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Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,第一篇 分子药理学基础,(,刘中成老师讲授）,第二篇 心血管药物分子药理,第三篇 抗病毒药物分子药理（李宝库老师讲授）,第四篇 抗肿瘤药物分子药理,第五篇 分子药理学研究方法（自学）,第二篇 心血管药物分子药理,第十二章 心血管功能的神经体液调节,第一节 概述,神经调控,心血管中枢,神经反射,神经调节,全身调节,局部调节,体液调节,心血管活动的调节,第二节 心血管功能的神经调节,1,颈,A,窦和主,A,弓压力感受性反射,（,1,）压力感受器,部位：颈,A,窦和主,A,弓血管外膜下的神经末梢。,适宜刺激：血管壁的牵张度血压的变化。,（,2,）传入神经,窦,N,（加入舌咽,N,）。,弓,N,（加入迷走,N,，家兔则游离较长称减压,N,）。,（,3,）中枢联系,其传入冲动先到达孤束核再与心血管中枢联系。,(4),反射效应,血压突然,窦、弓感受器受到牵拉兴奋性,窦、弓,N,孤 束 核,缩血管中枢,（,-,）,心交感中枢,（,-,）,心迷走中枢,（,+,）,交感缩血管,N,（,-,）,心交感,N,（,-,）,心迷走,N,（,+,）,阻力血管舒,容量血管舒,心 脏 活 动,外周阻力,V,回流量,心输出量,血压,(5),反射特点,:,具双向性作用,:BpBp,BpBp,缓冲,Bp,的突然变化,维持,Bp,相对稳定,又将压力感受器的传入神经称缓冲神经。,感受器感受刺激的敏感性是,:,:Bp,的阶梯突变敏感性缓慢持续的变化。,：正常,Bp,在,8,24Kpa,工作范围内变化，其敏感性高。,在高血压情况下，其工作范围可重调定血压维持在较高的水平（压力感受性反射功能曲线右移）。,(6),生理意义,Physiological Significance,：,在平时经常起作用，使动脉血压维持在比较恒定的水平,2.,容量感受性反射,在心房、心室和肺血管的神经末梢存在对血容量变化敏感的压力感受器,称为心肺感受器,也称为容量感受器。,肾小球滤过率,(Glomerular Filtration Rate),R-AA-S,肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮,系统,机械牵张：血压、血容量,心肺感受器兴奋,交感紧张 迷走紧张,肾血流量,垂体前叶释放,ADH,抗利尿激素,心率,心输出量,外周阻力,肾重吸收水,GFR,R-A-A-S,肾排钠和排水,血 压,3.,颈动脉体和主动脉体化学感受性反射,PO,2,H,+,PCO,2,等,颈动脉体和主动脉体外周化学感受器,（,+,）,窦、弓,N,孤 束 核,心血管中枢兴奋性改变,呼吸中枢,（,+,）,心率,、,冠脉舒,心输出量,皮肤、内脏,骨骼肌血管缩,心率、心输出量、外周阻力,外周阻力心输出量,血 压,呼吸加深加快,间接,化学感受性反射的特点：,感受器感受刺激的敏感性是：,外周感受器对,PO,2,H,+,PCO,2,（尤其,PO,2,）敏感；,中枢感受器对,H,+,PCO,2,（尤其,PCO,2,）敏感。,平时不起明显调节作用，当低氧、窒息、酸中毒、,Bp,过低（即窦弓反射反应降低时）时才起作用。,对呼吸的调节作用对,Bp,的调节作用,对心血管活动的调节是一种移缓济急的应急反应（即保证心脑的血液供应）。,对心输出量的影响：,直接作用是；间接作用是。,二、神经系统对心脏功能的调节,心交感神经及其作用,效应,:,末梢释放去甲肾上腺素（,norepinephrine),，作用于心肌细胞膜上,1,受体，引起,cAMP,增加，导致,:,1.,窦房结自律性加强，心率加快,2.,房室交界传导加快,3.,心房肌和心室肌收缩力加强,统称为心脏三正效应,心迷走神经（副交感神经）及其作用,效应,:,释放乙酰胆碱,Ach,作用于心肌细胞膜上,M,受体,引起,cAMP,浓度降低，导致,:,1.,心率减慢,2.,房室传导速度减慢,3.,心肌收缩力减弱,三、神经系统对血管功能的调节,血管收缩的神经调节,:,是从延髓或更高的血管运动中枢传出冲动,经交感神经节后纤维释放去甲肾上腺素作用于血管平滑肌,受体的结果。,效应,:,释放去甲肾上腺素，与血管平滑肌上,、,2,受体结合。,与 结合血管收缩,与,2,结合血管舒张,去甲肾上腺素,与 的亲和力,血管舒张的神经调节,:,交感中枢抑制可引起血管舒张交感神经兴奋时,骨骼肌内以,受体分布为主的血管和胆碱能节后纤维支配的血管舒张。,副交感神经兴奋时,它所支配的颌下腺血管和生殖器官血管舒张。,支配汗腺的副交感神经元,除释放乙酰胆碱外,还释放由,28,个氨基酸组成的血管活性肠肽,(P),舒张血管。,交感舒血管纤维,:Ach,递质，使骨骼肌血管舒张。,无紧张性活动，在激动和防御反应时发放冲动。,副交感舒血管纤维,:,脑膜,唾液腺,胃肠外分泌腺。,调节器官组织的局部血流。,脊髓背根舒血管纤维,:,完成轴突反射（,axon reflex),降钙素基因相关肽,血管活性肠肽神经元,:,某些自主神经元内血管活性肠肽,(VIP),与,Ach,共存，具有功能协同作用，如颌下腺地分泌,第三节 心血管功能的体液调节,神经系统对心血管功能的调节作用特点是快速而短暂，使心血管活动保持相对稳定。,而体液调节则持续时间较长。可分为全身调节与局部调节两类,:,但全身和局部是相对的，如血管紧张素属于全身调节，兼有局部调节作用。,有些局部作用的物质如,P,物质、内啡肽在血流中也存在，可能兼有全身作用。,一、全身性体液调节,（,1,）肾上腺素和去甲肾上腺素，主要来源于肾上腺髓质（小部分来源神经末梢递质）,肾上腺素,:,与心脏,1,受体结合，产生三正效应。,与血管,受体结合,:,如皮肤、胃肠、肾血管收缩效应,与血管,2,受体结合,:,如骨骼肌，肝脏舒张血管效应,去甲肾上腺素,:,与肾上腺素大致相同，但与血管,2,受体结合血管效应作用较弱。,（,2,）肾素,-,血管紧张素系统：,血管紧张素原（肝脏合成、释放入血浆）,肾素,(,肾近球细胞分泌,),血管紧张素,（十肽）,血管紧张素转化酶,血管紧张素,(,八肽）,血管紧张素酶,A,血管紧张素,（七肽）,血管紧张素受体（,AT,受体）：,AT1,，,AT2,，,AT3,，,AT4,受体,血管紧张素,作用：,血管紧张素,作用于血管平滑肌，使全身微动脉收缩，血压升高。是已知的最强缩血管物质之一。,刺激肾上腺皮质球状带细胞合成和释放醛固酮，增加细胞外液。,血管紧张素,I,不具生物活性，血管紧张素,III,与,相似的生物效应，其缩血管效应仅为血管紧张素,II,的,10%,20%,。,肾素血管紧张素的升高血压约需,20 min,才能全部生效，相比较肾上腺素和去甲肾上腺素的作用机制，其启动慢但持续时间长很多。,(3,）加压素,(vasopressin),也称抗利尿激素,(ADH,）,来源,:,下丘脑视上核,室旁核,合成,储存于垂体后叶，,必要时释放进入血液循环,作用:1.抗利尿,2.收缩血管，血压升高。,血浆浓度高于正常时发生升压作用。,（,4,）阿片肽,体内的阿片肽有多种。,脑啡肽。包括甲啡肽和亮啡肽。,-,内啡肽,(-EP),。,强啡肽,新啡肽。其中,-,内啡肽可使血压降低。,针刺穴位也可引起脑内阿片肽的释放，这可能是针刺使高血压患者血压下降的机制之一。,5.,心房肽,心脏不仅是一个泵血器官，而且还能分泌一类有激素样作用的肽类物质，称为心房肽。又称心钠素,(ANF),。,使血管舒张，外周阻力降低；输出量变少，心率减慢；肾排水排钠增多；导致体内细胞外液量减少。,人心房内心房肽含量为,0.20.8pmol/mg,，其中以右心房中最多，左心房中次之，房间隔中最少，心室内未测出。,（,1,）舒血管物质,前列环素（,PG,）：内皮细胞内的,PG,合成酶可合成,PG内皮舒张因子（,EDRF,）,NO,：,刺激：低氧、缩血管物质（,NE,、,VP,等,），血管内的搏动性血流对内皮产生的切应力能激活内皮细胞膜受体的物质（,P,物质、,5-HT,、,ATP,等）,一氧化氮（,NO,）,释放,血管内皮细胞,来源：,6.,血管内皮生成的血管活性物质,作用：,舒张血管：,NO,激活血管平滑肌腺苷酸环化酶,cGMP,游离,Ca,2+,血管舒张,即刻调节血压：,BP,突然血流对内皮的切应力内皮细胞释放,NO,血管舒张 外周阻力,BP,调节心血管：,NO,延髓,N,元交感缩血管紧张,NO,抑制交感,N,末梢释放,NE NE,NO,介导某些舒血管效应：,ACh,内皮细胞释放,NO,血管舒张,缓激肽内皮细胞释放,NO,血管舒张,（,2,）缩血管物质,内皮缩血管因子（,EDCF,）,：,有多种,，,其中内皮素是最强烈的缩血管物质之一。,在生理情况下,:,可能与内皮素也可引起内皮舒张因子的释放有关,BP,先，后持续,BP,外周阻力,血管收缩,内皮细胞释放内皮素,血流对内皮的切应力,组织细胞在活动过程中,可释放某些心血管活性物质调节心血管功能。,这些物质都在局部失活,进人血流的浓度很低,不能起全身性调节作用,故又称为局部类激素。,重要的局部类激素有以下几种。,二、局部性体液调节,1.,激肽系统,缓激肽,(,Bradykinin,）,ArgProProGlyPheSerProPheArg.,赖氨酰缓激肽（,Kallidin),Lys,ArgProProGlyPheSerProPheArg.,作用：最强烈的舒张血管，调节局部血流量和参与血压调节；,增加毛细血管通透性，局部水肿；,远曲小管水钠重吸收；,刺激,N,末梢产生痛觉。,血浆激肽释放酶,高分子量激肽原,组织激肽释放酶,氨基肽酶,缓激肽,Bradykinin,赖氨酰缓激肽,低分子量激肽原,2.,组胺,来源：组胺存在许多组织中,特别是皮肤、肺、肠粘膜的肥大细胞中。,刺激：当组织受到损伤或发生炎症和过敏反应时,会刺激肥大细胞产生组胺。,作用：组胺使毛细血管通透性,吸引,WBC,出毛细血管，局部水肿。,3.,前列腺素,前列腺素,(PG),最先在前列腺中提取,现知它几乎存在于全身各种组织中,按其分子结构的差异,分为多种类型,其中,PGE,、,PGA,及前列环素具有很强烈的舒张血管作用。,4.5-,羟色胺,5-,羟色胺,(5-HT),广泛分布于肠黏膜嗜铬细胞,(,占,90%),，约,8%,在血小板内，,2%,在中枢神经系统，主要在松果体和下丘脑内。,5-HT,的心血管作用复杂，其对血压影响多变，但主要表现为降压，偶尔有短时升压。,5-HT,激动剂如,5-,甲氧,-,二甲色胺等降低血压；,其拮抗剂二甲基麦角新碱也降低血压，解释是：,5-HT,激动剂作用于中枢神经突触前膜,5-HT,受体，,5-HT,拮抗剂则作用于突触后膜的,5-HT,受体。,第四节 心血管受体,一、与中枢有关的心血管受体,1.,肾上腺素受体,受体,去甲肾上腺素、肾上腺素、,-,甲基多巴、可乐定,(,氯压定,),、苯肾上腺素等,椎动脉注射 微量注人下丘脑前部、延脑孤束核等,血压下降,心率减慢,心、肾等内脏神经冲动减少。,如果注射前使用,受体阻断剂，则可取消上述作用，证明中枢的,受体参与调节心血管活动。,受体,中枢神经系统存在着与外周相似的,1,和,2,受体。,中枢,受体对心血管活动的影响不稳定,在一般情况下，,受体激动剂如异丙肾上腺素、沙丁胺醇,(,舒喘宁,),作用于中枢，产生心率加快，肾交感神经冲动增加，尿中排钠减少,这些反应可被,受体阻断剂取消。,2.,乙酰胆碱受体（,AChR,）,毒蕈碱型受体（,M,受体,-G,蛋白偶联型受体），阿托品为毒蕈碱受体阻断剂。,M,受体分为,M1,、,M2,与,M3,三个亚型。,M1,受体,分布：交感神经节和中枢神经,激动剂：毛果芸香碱,阻断剂：派仑西平,效应系统：钾离子通道。,M2,受体,分布：后脑、小肠和心脏,激动剂：,3-,乙酰氧,-,甲基哌啶甲碘化物,阻断剂：三碘季铵酚、,GTP,（,为,M2,受体的选择性变构阻断剂，能与,M,受体上的另一位点结合,促进乙酰胆碱释放,并影响,M,受体与其激动剂或阻断剂结合,）。,效应系统是腺苷酸环化酶,(,抑制,),。,M3,受体,分布：平滑肌,激动剂：乙酰托品,阻断剂：是,4-,二苯乙酰氧,-,甲基哌啶甲碘化物,(4-DAMP),。,烟碱型受体（,N,受体,-,离子通道型受体），,N1,受体：可引起自主神经节的节后神经元兴奋,分布：神经节突触后膜,阻断剂：六烃季胺。,N2,受体：可引起运动终板电位，导致骨骼肌兴奋。,分布：骨骼肌终板膜，,阻断剂：筒箭毒碱。,M,与,N,受体对正常血压调节不起重要作用,但在高血压动物体内被阻断时,血压下降,提示胆碱能通路或受体功能亢进,可能与维持高血压有关。,3.,阿片受体,分布：中枢神经,如延脑孤束核、脑干的蓝斑核等,分类：阿片受体体内至少存在,8,种亚型。在中枢神经系统至少存在,、,、,、,4种亚型。,功能：,、,受体与心血管抑制活动有关,介导心率减慢,血压降低,;,受体则介导心血管中枢兴奋,使血压升高,心率加快。,激动剂：吗啡，主要激动,受体,产生镇痛作用和心血管抑制效应。,阻断剂：纳洛酮为,、,受体阻断剂,能阻断阿片类的降血压作用,不阻断脑啡肽激动,受体的心血管兴奋作用。,4.-,氨基丁酸受体,-,氨基丁酸受体是抑制性神经递质,-,氨基丁酸的受体，主要分为三类：,A,、,B,、,C,。其中,A,和,C,受体是离子型受体，偶联氯离,子通道，被激活后可以使得氯离子内流，从而导致细胞超极化；而,B,受体是代谢型受体，偶联,G,蛋白偶联受体，抑制腺苷酸环化酶，导致钾离子外流，也使得细胞超极化。,分布：下丘脑、脑干、延脑的孤束核等处。,分类：,GABA,受体在中枢有两种,即,GABA,A,和,GABA,B,:,在外周只有,GABA,B,激动剂：蝇蕈醇、咪唑,-4-,乙酸、槟榔次碱等,阻断剂：荷包牡丹碱，,GABA,转移酶抑制剂：氨氧乙酸、,-,乙炔,-GABA,、,-,乙烯,-GABA,和硫酸乙醇胺。,GABA,增强剂：丙戊酸，二氮覃类如地西泮,二、突触前膜的心血管受体,受体不仅存在于突触后膜,也存在于突触前膜。,突触前膜与突触后膜受体不仅是部位上的差异,它们对药物的亲和力、敏感性和生理功能也不同。,突触前膜受体的功能是通过正反馈促进或通过负反馈抑制递质的释放,从而调节突触间隙递质的浓度,影响效应器官的反应。,1.,突触前膜受体调节递质释放的方式,(1),自身反馈调节,:,接受自身神经末梢释放的递质，自我反馈调节递质释放，正,/,负反馈,(2),跨膜调节 主要由突触后膜效应器细胞产生的物质,如前列腺素,(P),、腺苷等,跨过突触间隙作用于突触前膜相应的受体。,(3),突触间调节肾上腺素能神经末梢附近的胆碱能神经释放乙酰胆碱,可作用于突触前膜,M,受体、,N,受体。反馈性调节肾上腺素神经递质的释放。,(4),神经,-,体液调节 由血液循环转运而来的活性物质,如肾上腺素、血管紧张素,等可作用于突触前膜的有关受体,调节递质释放。,2.,主要突触前膜受体的特点,(1),突触前膜,受体,调节递质释放。,突触前膜,2,受体与突触后膜,1,受体不仅在解剖部位上有区别,而且对激动剂和阻断剂的亲和力也有差异,(2),突触前膜,受体,参与引起去甲肾上腺素,(NE),释放的正反馈调节。,突触前膜,受体兴奋引起正反馈可能是高血压发病机制之一。精神紧张等应急状态引起肾上腺释放肾上腺素,并可被交感神经末梢摄取并积蓄于末梢的囊泡内,当神经冲动时,又被释放出来,并作用于突触前膜,2,受体,通过正反馈机制引起,NE,释放,血压增高。临床上部分高血压病人血浆中肾上腺素浓度高于正常人。,受体阻断剂能使高血压病人的血浆儿茶酚胺浓度降低,血压下降,而对一般人则无明显影响。,(3),突触前膜多巴胺受体,抑制去甲肾上腺素（,NE,）释放，在整体动物表现为血压下降,心率减慢。,突触前膜多巴胺受体的临床意义是,服用,L-,多巴胺的患者血中多巴胺的浓度增高,能兴奋突触前膜,DA2,受体,导致,NE,释放减少,可能是临床服用,L-,多巴胺的患者易引起直立性低血压的原因。,选择性兴奋突触前膜,DA2,受体的药物可抑制交感递质释放,亦可能成为一类新型降压药物。,(4),突触前膜乙酰胆碱受体,M,胆碱受体产生负反馈，激动剂能使心脏的肾上腺素能神经递质释放减少。,N,受体产生正反馈，激动剂能使心脏的肾上腺素能神经递质释放增加。,支配人及动物血管、豚鼠回肠、心脏等器官的肾上腺素能神经末梢,不仅有,M,受体,亦有,N,受体,当靠近肾上腺素能神经末梢的胆碱能神经释放乙酰胆碱时,兴奋突触前膜,M,受体产生负反馈,兴奋突触前膜,N,受体则引起正反馈,但,M,受体比,N,受体对,ACh,更敏感,所以突触前膜,N,受体正反馈只有在阿托品阻断了,M,受体后才显露出来。在整体情况下,ACh,的作用以兴奋,M,受体为主,表现为血管扩张,血压下降。,(5),突触前膜,PG,受体,通过负反馈作用抑制,NE,释放，引起血管收缩。,在交感神经兴奋时仅部分前列腺素从神经末梢释放,大部分是从效应器官生成释放,并跨过突触间隙作用于突触前膜,PG,受体,通过负反馈抑制,NE,释放。另一扩血管因素是血管壁上,PGI2,及其代谢产物,6-OXO-PGF1,含量比,PGE2,多,直接扩张血管作用强,但抑制交感神经递质释放的作用比,PGE2,弱。此外,FGF2,（,Fibroblast Growth Factor2,）作用于突触前膜相应的受体,激发正反馈,增加,NE,释放。,(6),突触前膜阿片受体,激动剂作用可抑制,NE,释放,吗啡能抑制电刺激引起的小鼠输精管收缩,抑制家兔耳中央动脉的收缩。用放免法证实兔耳动脉内脑啡肽可抑制,NE,释放。脑啡肽能抑制电刺激引起大鼠枕叶、额叶切片,8H-NE,的释放,皮层活动降低。蛋氨酸脑啡肽、亮氨酸脑啡肽亦可抑制,NE,释放,其强度比吗啡强,100,倍,吗啡受体阻断剂纳洛酮可对抗上述作用,在,6-,羟基多巴胺,(6-OHDA),损毁交感神经末梢后,脑啡肽抑制,NE,释放作用消失,说明吗啡抑制交感神经递质释放的作用是通过突触前膜吗啡受体实现的。,(7),突触前膜嘌呤受体,:,嘌呤受体,(P,受体,),又称腺苷受体,(A,受体,),，分为,P1,与,P2,两个亚型,P1,亚型的功能是抑制性的，抑制腺苷酸环化酶，舒张血管平滑肌，抑制心肌收缩力及心率。其激动剂是腺苷与,2-,氯腺苷，阻断剂是咖啡因、茶碱与,8-,苯茶碱。,P2,亚型的功能是兴奋性的，兴奋腺苷酸环化酶，其激动剂是,ATP,。,(8),突触前膜血管紧张素,受体,血管紧张素,激动突触前膜,Ang,受体，增加,NE,释放巯甲丙脯酸通过抑制血管紧张素转化酶减少,Ang,生成,从而减少了,NE,释放,这可能是这类药物抗高血压的机制之一。,(9),突触前膜组胺受体：组胺能通过作用于突触前膜的组胺受体抑制,NE,释放,使心脏抑制,血管扩张。,H2,受体阻断剂甲硫咪胺等能拮抗组胺的上述作用,而对,H1,受体阻断剂无影响,说明突触前膜为,H2,受体。,(10),突触前膜,5-,羟色胺受体：,5-,羟色胺受体,(5-HT),对交感神经递质释放有双重作用。,推测,肾上腺素能神经突触前膜可能存在两种,5-HT,受体,即抑制,NE,释放和促进,NE,释放的,5-HT,受体。,在狗隐动脉实验中,小剂量,5-HT,抑制,NE,释放大剂量时又有促进,NE,释放的作用。,三、突触后膜的心血管受体,1.,心脏中,受体,心脏中,受体有,1,与,2,两种类型。心脏,受体与腺苷酸环化酶偶联并受其调节。,年龄,受体的数目,甲亢、心肌缺血和,受体阻断剂能增加心脏,受体数目,且腺苷酸环化酶活性也有增加,;,在甲状腺功能不足、高血压、慢性心衰、糖尿病等病理情况下以及胍乙啶、乙醇、异丙肾上腺素等药物能减少,受体,并常伴有腺苷酸环化酶活性下降。,2.,心脏中,受体,心脏,受体介导正性肌力作用,其收缩心肌速度比,受体要慢而持久些。,因为,受体与钙通道偶联，间接激活腺苷酸环化酶，而,受体与后者偶联，直接激活。,l,受体激动剂甲氧胺引起大鼠心率加快，用,1,受体阻断剂哌唑嗪可完全阻断，说明心脏,受体属,1,亚型。,3.,血管中,与,受体,受体激动时产生血管舒张作用,受体激动时使血管收缩，对血管张力、血管阻力与血压起着决定性作用。,4.,心血管中组胺受体,心血管中组胺受体分为,H1,与,H2,两个亚型,在心血管功能方面发挥重要作用。,(1),心率 窦房结,H2,受体激动时心率加快。,(2),心肌收缩力：,H1,受体介导负性肌力作用，而,H2,受体则相反，产生正性肌力作用。组胺激动,H1,与,H2,两种受体，表现为心肌收缩力先加强后抑制。,(3),房室传导：组胺与,H1,受体激动剂引起房室传导减慢，心电图表现为,P-R,间期延长。,(4)自律性：组胺能提高人和多种动物心肌自律性和室性异位节律性。,H2,受体阻断剂能对抗之，故认为与,H2,受体有关。,H2,受体阻断剂有抗心律失常作用。,(5),血管及通透性：组胺及,H2,受体激动剂对哺乳动物血管有扩张作用，并能增加血管通透性,故能降低血压。,H1,受体则介导血管收缩。,第十三章 心血管的信号转导系统,第一节 细胞膜受体的分类,根据信号转导机制的不同,把质膜受体分为,3,类。,(1),具有离子通道功能的受体,(2),具有蛋白激酶功能的受体,(3)G,蛋白偶联受体,1.,离子通道型受体（,ion-channel receptor,）,这类受体本身是离子通道，与配体结合后，通过其构象的改变，使离子通道开或关，影响离子的通透性，激发细胞内信号转导。某些神经递质的受体属于这类。,2.,具有蛋白激酶功能的受体（,protein kinase-linked receptor,）,这类受体具有受体与蛋白激酶双重功能。一旦受体被兴奋引起构型改变，位于胞浆膜面的蛋白激酶激活，使质膜和胞浆中一些蛋白质磷酸化，产生一系列生物效应。,酪氨酸激酶就是典型例子，它的激活使蛋白质上酪氨酸磷酸化，因此，活化酪氨酸激酶受体的信号，其转导的结果常与细胞生长、增殖有关。,3.,G,蛋白偶联型受体（,G protein-coupled receptor,，,GPCR,）,这类受体与配体结合后，使,G,蛋白活化并触发合成特定的生物分子即第二信使。,某些神经递质、激素、肽类和胺类的受体多属于这一类。,第二节,G,蛋白一效应蛋白的信号转导,效应蛋白与,G,-GTP(,激活型）偶联而被激活，产生第二信使，引起心血管效应，这是,G,蛋白经胞浆第二信使间接通路继续信号转导的结果。,一、腺苷酸环化酶,(adenylate cyclase,AC),腺苷酸环化酶是膜整合蛋白，它的氨基端和羧基端都朝向细胞质。,AC,在膜的细胞质面有两个催化结构域,还有两个膜整合区,每个膜整合区分别有,6,个跨膜的,螺旋。,腺苷酸环化酶,(AC),以,ATP,为底物形成,cAMP,。,肾上腺素受体,(-AR)-G,蛋白,-AC,系统是心脏主要的信号转导通路，影响心肌的收缩性。,这一系统有二个,G,蛋白，即兴奋性,(Gs),和抑制性,(Gi)G,蛋白，分别兴奋和抑制,AC,，导致细胞内,cAMP,水平的提高和降低。,二、鸟甘酸环化酶,鸟苷酸环化酶,(GC)/cGMP,与,AC/cAMP,系统相似，活化的,G,蛋白激活质膜效应器,GCs,，使,GTP,转为,cGMP,，然后，激活,cGMP-PK,，磷酸化特异的蛋白质，导致一系列生物效应。,三、磷脂酶,C,对磷脂酶,C,作用的,G,蛋白,(Gq),激活效应器磷脂酶,C(PLC),，使磷酸肌醇信号系统被激活，形成两个第二信使,IP3,和,DAG,，广泛影响机体各种生理功能。,PLC,有,3,种异构酶：,PLC,、,PLC,和,PLC,。,激活蛋白激酶,C,、磷酸化蛋白激酶、受体、离子通道和离子泵等，导致一系列生物效应。,PLC,不受,G,蛋白调节，受酪氨酸,-,偶联受体激活，也释放,IP3,和,DAG,，引起细胞的生长和增殖反应。目前，对,PLC,的了解甚少，已发现在自发性高血压大鼠的主动脉中，,PLC1,的活力明显增高。,PLC,Gq,，,G,PIP2,IP3,进入胞浆,DAG,留在细胞膜上,钙离子储库,Ca,Ca,Ca,Ca,Ca,第三节 第二信使的转导机制,一、环磷酸腺苷,(cAMP),环磷酸腺苷,(cAMP),是由,ATP,在,AC,催 化下转 化而来,cAMP,发挥作用后很快被特异性磷酸二酯酶破坏。,1.cAMP,的作用,cAMP,通过激活细胞内蛋白激酶,A(PKA),而发挥作用,PKA,由催化亚基和调节亚基组成,cAMP,与,PKA,调节亚基结合改变构象,并与催化亚基分离,催化亚基催化细胞内许多蛋白质和酶的磷酸化,cAMP-,蛋白激酶,A,途径,G,蛋白的调节,cAMP,的生成与降解,cAMP,的激活,PKA,PKA,的作用,2.cAMP,与心肌收缩系统,表,1,肌原纤维的主要蛋白构成,定位,蛋白质,分子量,功能,粗丝,(Thick filament),肌球蛋白,(myosin),480,水解,ATP,酶，引起横桥摆动,C,蛋白,(C-protein),140,将,myosin“,捆”在,titin,丝上,H,蛋白,(H-protein),86,细丝,(Thin filament),肌动蛋白,(actin),41,激活,myosin ATP,酶,肌钙蛋白复合体（,troponin),T,亚基,41,与原肌球蛋白结合,I,亚基,28,抑制性调节,C,亚基,18,与胞浆游离,Ca,2+,结合,原肌球蛋白,(tropomyosin),68,增强细丝刚性,原肌球调节蛋白,Tropomodulin,43,增长,actin,游离端的帽状蛋白,心肌收缩系统,即肌动蛋白与肌球蛋白的滑行。,首先，肌钙蛋白,C,与胞浆钙离子结合，形成复合物，而后，肌动蛋白与肌球蛋白相接触，激活其中的,ATP,酶，分解,ATP,提供滑行所需的能量，导致肌肉收缩。,肌钙蛋白,I,由,cAMP-PK,而磷酸化。一旦磷酸化，钙离子肌钙蛋白复合物解离；同时,cAMP-PK,磷酸化肌浆网受磷蛋白，加速钙泵,ATP,酶对钙离子的摄取。两者作用的结果，使细胞浆钙离子迅速下降，导致心肌舒张。,心肌收缩的另一条通路，即肌球蛋白轻链,(MLC),磷酸化，这 一作用是受肌球蛋白轻链激酶,(MLCK),激活，而,MLCK,被钙离子,-,钙调蛋白激活。在血管平滑肌中,cAMP,磷酸化,MLCK,，使后者失去对,MLC,的磷酸化作用，导致血管平滑肌松弛。在心脏,cAMP,使细胞内钙离子水平提高，激活钙调蛋白，使,MLC,磷酸化，导致心肌收缩。,钙调蛋白,MLCK,MLC-P,心肌收缩,MLCK-P,cAMP,MLC,增加钙离子,血管平滑肌松弛,3.,腺苷蛋白激酶的作用,cAMP,通过,PKA,对心肌和血管平滑肌细胞内蛋白质的磷酸化，产生以下作用：,cAMP,PKA,心肌细胞膜钠离子通道磷酸化,使钠离子通道处于失活状态。,其他细胞内蛋白质如肌原纤维,C,蛋白,磷酸酶抑制物,-1,磷酸化等。,磷酸化酶激酶的磷酸化,激活蛋白磷酸化酶,促进糖原分解。,血管平滑肌的,MLCK,磷 酸化,导致平滑肌松弛。,质膜通道蛋白磷酸化,钙离子通道开放,钙离子内流增加,导致心肌收缩反应。,心肌肌钙蛋白,I,的磷酸化,抑制钙离子与肌钙蛋白,C,结合。钙离子,-,肌钙蛋白 复合物解离,加 速心肌舒张。,受磷蛋白磷酸化,提高肌浆内钙离子,-ATPase,活性,加速胞浆中钙离子摄回钙离子库,心肌细胞舒张加快。,O,激活胞浆可溶性,心钠素,ANF,激活膜结合性,GTP cGMP,激活,PKC,磷酸化靶蛋白,引起血管舒张等生物学效应,二、环磷酸鸟苷,血管内皮细胞释放的内皮细胞舒血管因子,(EDRF),或,NO,和心房肌释放的心钠素,(ANF),是鸟苷酸环化酶强大刺激剂。,ANF,ANFR1,ANF,ANFR1,GC,激活,GTP,cGMP,PLC,PIP2,IP3,和,DAG,PKC,钠离子,钾离子,-,氯离子的交换,促进钙离子摄回钙离子库,激活,血管平滑肌松弛,以,ANF,为例,讨论,G,蛋 白的信号转导机制。,1.,1.,血管平滑肌,ANF,ANFR2,ANF,ANFR1,AC,ATP,cAMP,PLC,PIP2,IP3,和,DAG,PKC,激活钠离子,-,氢离子反向交换,血管内皮细胞和平滑肌细胞的增殖和分裂,Gi,Gi,L,型钙通道钙离子内流被阻滞,导致心脏负性肌力作用。钙电导受影响,心 脏传导减慢,2.,心脏,ANF,ANFR1,ANF,ANFR1,GC,GTP,cGMP,GC,心脏负性肌力作用,?,ANF,ANFR2,ANF,ANFR1,AC,ATP,cAMP,Gi,Gi,三、三磷酸肌醇,G,蛋白,Gq,激活,PLC,，产生三磷酸肌醇,(IP3),；,IP3,与肌浆网中,IP3,受体,(IP3R),结合，引起贮库中钙离子释放；,同时，间接促发细胞外钙离子内流,(,可能是,IP4),，导致细胞内钙离子浓度增高。,IP3,受体,(IP3R),和肉桂碱受体,(Ryanodine receptor,RYR),代表两种基本的细胞内钙离子通道,IP3R,与,IP3,结合，通道开放。,RYR,在肉桂碱,(,Ryanodine,),浓度小于,1nmol/L,时，通道开放，大于,1um,。,l/L,则关闭。,四、二酰甘油和蛋白激酶,C,二酰甘油,(DAG),激活蛋白激酶,CPKC),是磷酸肌醇信号系统另一分支。,PKC,至少有两组异构型,:A,组,PKC,及,B,组,PKC,。,A,组是钙离子依赖的,B,组,PKC,是非钙离子依赖的。,DAG-,蛋白激酶,C,途径,DAG+Ca,2+,PKC,活化,细胞膜,Na,+,/H,+,交换蛋白磷酸化,磷酸化转录因子,（,AP-1,、,NF-,B,）,H,+,外流增加、,Na,+,内流增加,促进靶基,因转录,兴奋血管平滑肌钙离子通道,产生慢而持久的收缩反应,五、钙离子,钙离子在细胞外液中浓度大于,1mml/L,，而胞浆中浓度小于,0.1,mol/L,，细胞内外如此悬殊的钙离子跨膜梯度是细胞信号传递的基础。,有两种方式可以提高细胞内钙离子水平：贮库中钙离子释放和细胞外钙离子内流。,钙离子的释放由受体,-,偶联,Gq,，激活,PLC,，产生,IP3,所致；同时，,IP3,抑制质膜钙泵，阻止钙离子外流。此外，激活的,RYR,引起钙触发钙释放,(CICR),。,细胞外钙离子内流包括,:,具有离子通道功能的受体激活，引起钙离子通道开放,;,G,蛋白偶联受体经直接和间接通路引起细胞膜钙离子通道开放,;,贮库钙离子释放引起的钙离子内流。内流的钙离子直接从细胞外迅速进人贮库,称钙离子再充盈,此时不引起胞浆钙离子浓度增加,不产生收缩反应。,细胞内钙离子回复到静息水平由以下因素影响,:,肌浆网膜钙离子,-ATPase,激 活，大量钙离子逆浓度差摄入贮库，这是降低细胞内钙离子的主要途径。,;,质膜的钙离子,-ATPase,激活，将胞浆中钙离子泵出。,经钠离子,-,钙离子交换系统。,六、细胞内钙离子和氢离子,最近发现激动剂激活,PLC,，使 细胞内,pH,增 高，涉及,PKC,信号通路。,最近又提出钙离子,-,钙调蛋白,-,依 赖激酶,的磷酸化可能是心脏钠离子,-,氢离子交换系统的主要调节机制,第四节,G,蛋白对心血管系统的生理性调节,心血管系统的功能受交感神经和副交感神经以及体液因素调控。,交感神经和副交感神经兴奋时,分别释放去甲肾上腺素与乙酰胆碱,分别与,肾上腺素受体,(-AR),和,M,胆碱受体,(M-R),结合,通 过,G,蛋白转导,引起心血管效应。,一、肾上腺素受体,肾上腺素受体,(-AR),广 泛分布于哺乳类动物心脏。在生理应激情况下，血液循环中儿茶酚胺浓度增加，激活,-AR-Gs-AC,复合物，水解,ATP,为,cAMP,，通过,cAMP-PK,激活途径，磷酸化细胞内蛋白质，引起心血管效应。,磷酸化反应包括,:,受磷蛋白磷酸化，加快胞浆钙离子摄回贮库；肌钙蛋白,磷酸化，使钙离子,-,肌钙蛋白复合物解离，导 致心肌舒张加速。,质膜钙离子通道磷酸化，钙离子内流增加，心肌收缩增强。,MLCK,磷 酸化，引起血管平滑舒张等。,二、毒蕈碱型胆碱受体,M,胆碱受体,(M-R),与两个以上,G,蛋白偶联,:,M-R,与百日咳毒素,(PTX),敏感的,Gi,偶联，抑制腺苷酸环化酶，使细胞内,cAMP,水平降低，导致负性肌力作用。,活化的,Gi,直接兴奋窦房结、心房的钾离子通道使钾离子外流增加，质膜超极化。,M-R,与,Gq,偶 联，激活磷酸肌醇系统，产生,IP3,和,DAG,，显示其正性肌力作用，这与,M-R,激活,Gi,的负性肌力作用相反。,在血管平滑肌中，,M-R,的激动，促使内皮细胞释放,NO,，后者强烈兴奋,GC,，提高细胞内,cGMP,水平，导致血管平滑肌的松弛反应。,第五节,G,蛋白对心血管疾病的影 响,、心力 衰 竭,G,蛋白与,-AR,和,AC,结 合,可调节交感神经对心脏的活性,影 响心肌收缩性,也是心脏重要信号转导系统。这个系统的异常与心力衰竭有关。,二、心肌 肥 厚,Gs,含量和,-AR,密度异常，,PKC,的过激活与心肌肥厚密切相关。,钙调蛋白依赖性蛋白激酶,(CaM),诱发的心 肌 肥 厚,钙调蛋白功能亢进导致心肌肥厚,Thank you very much!,