抗血小板治疗幻灯片-(2).ppt

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level,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,遵循指南和共识,规范,ACS,患者的抗血小板治疗,浙江大学医学院附属邵逸夫医院,心内科,傅国胜,遵循指南和共识,规范,ACS,患者的抗血小板治疗,为什么需要抗血小板治疗,抗血小板治疗获益,如何抗血小板治疗,需要关注的问题,ACS,临床分类,Anderson JL,et al.J Am Coll Cardiol.2007;50(7):e1-e157.,Hamm CW,et al.Eur Heart J.2011;32(23):2999-3054.,ST,段抬高,入院,胸痛,拟诊,ECG,心肌损伤,生物标志物,诊断,非,ST,段抬高,UA,NSTEMI,STEMI,ACS,ST-T,改变,不升高,升高,不完全,闭塞,完全,闭塞,正常或不确定,易损性斑块是导致,ACS,的病理基础,正常,.,破裂斑块,.,侵蚀斑块,.,钙化结节斑块,易损性斑块的,3,种主要组织学亚型：,伴有血栓性并发症可能性大和进展快的所有类型的动脉粥样硬化斑块均为易损性斑块,(Vulnerable Plaque),。,Naghavi M,Libby P,Falk E,et al.,Circulation.2003;108(14):1664-72.,致罪犯病变比例,70%,血小板激活在,ACS,急性期血栓形成中的作用,周玉杰,葛均波,韩雅玲,.,防栓抗栓现代治疗策略,.,人民卫生出版社,.2006.,Pollack CV Jr,Goldberg AD.,J Emerg Med.2008;34(4):417-28.,胶原,暴露,组织,因子,血栓,斑块破裂,内皮损伤,血管收缩,血小板,活化,血小板,粘附、聚集、释放,凝血酶,IIa,凝血酶原,II,凝血,瀑布,纤维蛋白原,纤维蛋白,PF3,血流减慢,血块收缩,坚固,急性期后斑块愈合缓慢，,ACS,病理基础长期存在,Naghavi M,Libby P,Falk E,et al.,Circulation.2003;108(14):1664-72.,Vizioli L,Muscari S,Muscari A.,Int J Clin Pract.2009;63(10):1509-15.,*罪犯病变：指引起某次症状发作的冠状动脉狭窄性病变,罪犯病变,/,斑块,非罪犯病变,/,罪犯病变外斑块,斑块愈合缓慢,血栓残留,内皮功能长期受损,支架术后,溶栓后,PTCA,后,血小板,激活、聚集,血栓形成,ACS,患者常伴有多个冠状动脉粥样硬化易损斑块，急性期后该病理基础仍持续存在，有较高的再发风险,罪犯病变与非罪犯病变,引起再发事件的概率相当,697,例,ACS,患者，给予成功的,PCI,和完善的后续治疗，平均随访,3.4,年，观察主要不良心血管事件,*,。结果显示，罪犯病变,(,原始治疗部位,),与非罪犯病变导致再发事件的概率相当,(12.9%vs 11.6%),其中，近,60%,再发事件均发生于随访第,1,年,所有再发事件,罪犯病变相关再发事件,非罪犯病变相关再发事件,不确定来源,13.2%,7.9%,6.4%,0.9%,(,年,),主要不良心血管事件比例,(%),*,指心源性死亡、心脏骤停、,MI,、或因不稳定心绞痛或心绞痛恶化住院,Stone GW,Maehara A,Lansky AJ,et al.N Engl J Med.2011;364(3):226-35.,罪犯病变外破裂斑块,13,个月愈合率仅,30%,罪犯病变外破裂斑块数为,1.67,处,/,人,(1-4,处,),平均随访,13,个月，罪犯病变外破裂斑块完全愈合,*,率仅,30%,，其中仍有,47%,为黄色斑块；提示，斑块愈合非常缓慢，且愈合斑块的重复破裂不能排除,血管镜所见,基线情况,(,罪犯病变外破裂斑块,n=50,）,平均随访,13,个月情况,愈合斑块,(n=15),非愈合斑块,(n=35)血栓,红色,(%),灰白,(%),96,56,40,0,-,-,100,17,83,斑块,黄色,(%),裂隙,(%),碎瓣,(%),溃烂,(%),92,44,18,12,47,0,0,0,97,46,11,6,罪犯病变外斑块未行任何介入治疗，,ASA+,噻氯匹定,/,西洛他唑治疗至少,6,个月。,*斑块完全愈合的定义为新生内膜覆盖及血栓和复杂斑块,(,表面不规则，包括裂隙、碎瓣和溃烂,),消失,Takano M,Inami S,Ishibashi F,et al.,J Am Coll Cardiol.2005;45(5):652-8.,GRACE5,年随访显示：,ACS,患者长期面临高死亡风险,NSTE-ACS,和,STE-ACS,长期死亡率相当。,Fox KA,Carruthers KF,Dunbar DR,et al.Eur Heart J.2010;31(22):2755-64.,GRACE,研究，即全球急性冠脉事件登记研究，是世界上首个于多个国家进行的针对所有类型、未经筛选,ACS,患者的前瞻性观察研究。研究于,1999,年,4,月启动，迄今全球共有,30,个国家、,247,家医院参与，入选,ACS,患者,102341,例。,P=0.21,生存率,随访时间,(,天,),No.of SubjectsEvents Censored Median Survival(95%CL)STEMI1403 22%(313)78%(1090)NA (3569 NA),Non-STEMI+UA 202026%(521)74%(1499)NA (3611 NA),ACS,患者急性期和长期高心血管风险，需要规范化治疗，,抗血小板治疗贯穿始终,Anderson JL,Adams CD,Antman EM,et al.J Am Coll Cardiol.2007;50(7):e1-157.,急性期,长期二级预防,血运重建,溶栓治疗（,STEMI,）,PCI,、,CABG,非药物干预,戒烟、控制体重、适度运动等,抗缺血和其它治疗,硝酸酯类、,受体阻滞剂、,ACEI/ARB,、,CCB,、他汀等,药物治疗,抗血小板：阿司匹林、氯吡格雷等,ACEI/ARB,，,受体阻滞剂等,抗血小板治疗,阿司匹林、氯吡格雷等,控制心血管危险因素,降压、调脂、血糖管理,抗凝治疗,肝素、低分子肝素等,遵循指南和共识,规范,ACS,患者的抗血小板治疗,为什么需要抗血小板治疗,抗血小板治疗获益,如何抗血小板治疗,需要关注的问题,阿司匹林临床研究的荟萃分析：,抗血小板治疗显著降低心血管事件发生风险,ATT,协作组的,2009,年荟萃分析显示阿司匹林二级预防：,降低严重心血管事件发生风险,19%(p0.00001),降低主要冠脉血管事件发生风险,20%(p0.00001),降低缺血性卒中发生风险,22%(p0.04),Lancet,2009:1849-60,CURE,研究设计,-UA/NSTEMI,患者,The CURE trial investigators.N Eng J Med.2001,345:494-502.,波立维,75mg qd,+,ASA 75-325 mg/,日,安慰剂匹配,+,ASA 75-325 mg/,日,第,1,天,6,月,.,随访,9,月,.,随访,12,月,.,或最后一次随访,3,月,.,随访,出院随访,1,月,.,随访,UA/NSTEMI,患者,症状发作,24h,内入院（,N=12562,）,随机,3,月,双盲治疗,12,月，平均持续,9,个月,波立维,300mg,负荷剂量,+ASA 75-325mg/,日,(n=6259),安慰剂,+,ASA 75-325mg/,日,(n=6303),|,|,|,|,|,|,|,|,|,|,|,|,国际多中心、前瞻性、随,机双盲平行对照临床研究,主要终点：心血管死,亡，非致死性心梗、卒中,阿司匹林,+,氯吡格雷双抗治疗获益显著,CURE,研究：,其中,7985,例,(64%)UA/NSTEMI,患者接受药物治疗，余,4577,例接受血运重建,(PCI,和,/,或,CABG),治疗,波立维,300mgLD/75mgMD+ASA,组比安慰剂,+ASA,组相对缺血风险显著降低,:,Fox KA,Mehta SR,Peters R,et al.Circulation.2004;110(10):1202-8.,RRR=,20%,(P0.05),12,个月心血管死亡,/,非致死性心梗,/,卒中,药物治疗,UA/NSTEMI,患者,RRR=,18%,(P0.05),血运重建,UA/NSTEMI,患者,CHARISMA,研究,Bhatt DL,Flather MD,Hacke W,et al.J Am Coll Cardiol 2007;49:1982-8.,有既往,MI,、缺血性卒中和症状性,PAD,的患者*,（,N=9478,）,*亚组,随机,双盲治疗，中位随访时间,27.6,个月,波立维,75mg/,天,+,阿司匹林,75-162mg/,天,(n=4735),安慰剂匹配,+,阿司匹林,75-162mg/,天,(n=4743),主要终点：心血管死亡、,MI,、卒中,|,|,|,|,|,|,每,6,个月随访一次,最后一次随访,3,月随访,1,月随访,PAD=,外周动脉疾病,阿司匹林,+,氯吡格雷双抗治疗获益显著,CHARISMA,研究：,既往,MI,患者,3846,例，发病至随机化的中位时间,23.6,个月,对于既往,MI,患者，波立维,75mgMD+ASA,组相比安慰剂,+ASA,组相对缺血风险显著降低：,安全性：波立维组与安慰剂组严重出血率无显著差异,Bhatt DL,Flather MD,Hacke W,et al.J Am Coll Cardiol 2007;49:1982-8.,Mayo Clin Proc.2008:995-1001,三联抗血小板治疗显著降低,PCI,手术患者,心血管事件发生风险对于高危患者可以考虑采用,Lumina,等在一项包含,9877,名接受,PCI,治疗患者的研究中发现，三联抗血小板治疗组经校正的死亡率下降,44%,）,Kaplan-Meier,分析（平均随访,48,个月）提示经倾向性校正后，联合使用氯吡格雷和,GPb/a,受体拮抗剂组长期生存率较单用氯吡格雷组有显著改善,0,40,20,双抗组较,ASA,组风险下降,(%),n=5196,氯吡格雷,+,GPIIb/IIIa,拮抗剂,30,天经校正的,死亡率,n=4681,氯吡格雷组,加,GPIIb/IIIa,拮抗剂,RRR=44%,P,=,0.01,中国,ACS,患者长期应用波立维安全性良好,Chen ZM,Jiang LX,Chen YP,et al.2005;366(9497):1607-21.,COMMIT/CCS2,COMMIT/CCS2,研究共纳入,45852,例中国,ACS,患者,波立维,75mg/,日不增加随访至,30,天时致命或非致命性出血风险,大多数接受氯吡格雷治疗患者有合并使用增加出血风险的其他药物：,ASA,（所有患者），溶栓药物（,54.3%,），抗凝药物（,74.1%,26%,患者（,n=11934,）年龄,70,岁，高龄患者大出血风险无显著增加,遵循指南和共识,规范,ACS,患者的抗血小板治疗,为什么需要抗血小板治疗,抗血小板治疗获益,如何抗血小板治疗,需要关注的问题,21,ACS,抗血小板治疗建议,首先，,基于临床,综合评估，正确诊断,ACS,其次，早期及动态缺血,(GRACE,评分,),危险分层，帮助正确选择早期治疗策略,(,介入或药物,),和调整进一步治疗,根据不同治疗策略，急性期尽早及长期维持抗血小板治疗,中国经皮冠状动脉介入治疗指南,2012(,简本）,急性冠状动脉综合征非血运重建患者抗血小板治疗中国专家共识组,.,中华内科杂志,.200948(9):793-8.,中华医学会,心血管病学分会,PCI,指南,2012,ACS,非血运重建者,抗血小板治疗的,中国专家共识,2009,ACS,危险分层有效指导临床决策,Fox KA,et al.BMJ.,2006;333:1091.,AT Yan,et al.AM Heart J.,2004;148:10201007.,“,To provide more accurate prognostic information,and to target treatment more appropriately,more precise yet user friendly risk stratification is required.”,临床需要更为合适、准确，且简单实用的危险分层工具,1,ACS,患者存在不同的临床、,ECG,、酶或标志物特征，发生严重心血管不良预后的风险差异很大；,二分法危险分层（如正常或升高的肌钙蛋白，,ECG,正常或异常）的准确性不够；,危险分层有助于正确选择早期治疗策略,(,介入或药物,),2011ESC,指南推荐,ACS,早期应行危险分层,怀疑,NSTE-ACS,患者，诊断和早期缺血,/,出血危险分层应基于病史，症状,查体，心电图（重复或者持续,ST,段监测），以及生物标记物。,C.W.Hamm,et.al,European Heart Journal,doi:10.1093/eurheartj/ehr236,BM J.2006;online,38985.646481.55,危险,级别,GRACE,评分,院内死亡风险,(%),低危,108,140,3,危险,级别,GRACE,评分,出院后,6,个月死亡风险,(%),低危,88,118,8,ACS,患者的危险评估标准,“,GRACE ACS,风险模型”,网页版计算器,www.outcomes-umassmed.org/grace/,可以从,iphone,的,app store,和安卓系统的电子市场下载免费的,GRACE risk,计算器,GRACE,评分入院（院内）,年龄,(,岁）,得分,心率,次,/min),得分,收缩压,(mmHg),得分,肌酐,(mg/dL),得分,Killip,分级,得分,危险因素,得分,30,0,50,0,80,58,0-0.39,1,0,入院时心脏骤停,39,30-39,8,50-69,3,80-99,53,0.4-0.79,4,20,心电图,ST,段改变,28,40-49,25,70-89,9,100-119,43,0.8-1.19,7,39,心肌坏死标志物升高,14,50-59,41,90-109,15,120-139,34,1.2-1.59,10,59,60-69,58,110-149,24,140-159,24,1.6-1.99,13,70-79,75,150-199,38,160-199,0,2.0-3.99,21,80-89,91,200,46,200,0,4,28,90,100,危险级别,GRACE,评分,院内死亡风险,(%),低危,108,140,3,Eur Heart J.2007;28(13):1598-660.,手工计算得分,最终确定死亡风险,GRACE,评分入院（出院后,6,个月）,手工计算得分,最终确定死亡风险,年龄,(,岁）,得分,心率,(,次,/min),得分,年龄,(,岁）,得分,肌酐,(mg/dL),得分,危险因素,得分,30,0,50,0,80,24,0-0.39,1,充血性心力衰竭病史,24,30-390,50-69,3,80-99,22,0.4-0.79,3,住院期间未行,PCI,14,40-49,18,70-89,9,100-119,18,0.8-1.19,5,心肌梗死既往史,12,50-59,36,90-109,14,120-139,14,1.2-1.59,7,ST,段压低,11,60-69,55,110-149,23,140-159,10,1.6-1.99,9,心肌坏死标志物升高,15,70-79,73,150-199,35,160-199,4,2.0-3.99,15,80-89,91,200,43,200,0,4,20,90,100,危险级别,GRACE,评分,出院后,6,个月死亡风险,(%),低危,88,118,8,Eur Heart J.2007;28(13):1598-660.,GRACE,危险评分可准确预测,ACS,患者院内临床结局,按,GRACE,评分对,GRACE,研究人群进行分层发现：,高危患者临床结局更差：院内死亡为,13%,，显著高于低危（,1.2%,）和中危患者,(3.3%),，,c,统计值为,0.85,；死亡或再梗发生率也显著高于低危或中危患者（,21%vs10%,、,12%,）,高危患者不良事件发生率显著更高，卒中发生率为,1.3%,，卒中或大出血发生率为,5.1%,Heart,2007,93:177-182,2010,年,GRACE,英国,-比利时亚组,长期随访验证：,GRACE,评分高危者,10,年死亡风险是低危者的,6.36,倍,Fox KA,Carruthers KF,Dunbar DR,et al.Eur Heart J.2010;31(22):2755-64.,低危,中危,高危,存活概率,时间,(,天,),与低危比较：,高危：,HR 6.36(95%CI:4.95-8.16),P,0.0001,中危：,HR 2.14(95%CI:1.63-2.81),P,75,岁的患者。,GPb,a,受体拮抗剂在抗凝治疗基础上应用，可选择普通肝素或低分子肝素,出血危险较高患者慎用或禁忌,用,GPIIb/IIIa,受体拮抗剂，监测血红蛋白和血小板计数,2009,年,急性冠状动脉综合征非血运重建患者的抗血小板治疗中国专家共识,特殊人群抗血小板治疗,-,长期抗血小板与抗凝治疗联合应用,推荐,ACS,合并心房颤动的高危人群或人工瓣膜置换术后、静脉血栓栓塞症等患者,如必须三重抗栓治疗,(,华法林,+,阿司匹,林,+,氯吡格雷,),：,严密监测，,INR,调整在,2.O-2.5,，阿司匹林剂量,75 mg,，氯吡格雷剂量,75mg,2009,年中国,经皮冠状动脉介入治疗指南,2009,年,急性冠状动脉综合征非血运重建患者的抗血小板治疗中国专家共识,43,遵循指南和共识,规范,ACS,患者的抗血小板治疗,为什么需要抗血小板治疗,抗血小板治疗获益,如何抗血小板治疗,需要关注的问题,特殊人群的抗血小板治疗建议,尽管年龄是出血的独立危险因素，但老年人同样从,ASA+,氯吡格雷的治疗方案中获益,急性期抗血小板药物负荷剂量应酌情降低或不用，长期治疗剂量无需改变,老年人,是,ACS,预后不良的独立危险因素,目前无证据显示，对于肾功能不全患者需要调整阿司匹林及氯吡格雷的剂量,应正确评估肾功能，据此调节,GPb/a,拮抗剂剂量，严重肾功能不全者,(CCr25%,或,HB80 g/L,时，暂不输血,2009,年,急性冠状动脉综合征非血运重建患者的抗血小板治疗中国专家共识,抗血小板药物消化道损伤的处理,处理方案,联合用多种抗血小板和抗凝药物时，如发生严重出血，应减少药物种类和剂量,心脑血管事件高危,酌情停阿司匹林，继续氯吡格雷治疗、或继续双重抗血小板治疗,ACS,、植入裸金属支架,6,个月内、药物涂层支架,1,个月内,酌情继续双重抗血小板治疗、或氯吡格雷治疗,阿司匹林所致溃疡出血复发危险较高,停用阿司匹林，给予,PPI,治疗,选择,PPI,、,H,2,RA,和黏膜保护剂个体化治疗是必需的，其中,PPI,是预防和治疗阿司匹林相关消化道损伤的首选药物。,2009,年,抗血小板药物消化道损伤的预防和治疗中国专家共识,47,结 语,血小板对,ACS,进展起到关键作用，其参与,ACS,病理各个环节,我国,ACS,抗血小板治疗现状不理想,遵循指南规范抗血小板治疗是进一步改善,ACS,预后的一个重要途径,积极危险分层，,帮助正确选择早期治疗策略和调整进一步治疗,氯吡格雷是,ACS,一线抗血小板药物，所有,ACS,患者推荐双联抗血小板治疗至少,12,个月,谢谢！,49,