肾小球疾病的免疫学发病机理.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肾小球疾病的免疫学发病机理,1,一、概述,1933,年 兔抗鼠肾毒血清肾炎模型成功,50,年代 循环免疫复合物发病机理提出,60,年代 免疫学发病机理公认,80,年代 原位免疫复合物发病机理提出,2,肾小球肾炎,-,免疫介导疾病,体液免疫、细胞免疫：始发因素,补体激活,炎症细胞、炎症介质：,肾小球损伤并出现临床表现,3,二、,体液免疫反应发病,循环免疫复合物,(IC),形成,原位免疫复合物形成,4,5,6,7,8,抗原,外源性抗原,药物、食物,细菌 真菌,病毒 支原体，寄生虫,其它,内源性抗原,细胞成份：核、浆、膜,蛋白成份：,Ig,C1q,组织成份：肿瘤、肾,GBM,、肾小管,其它,9,三、,IC,介导的发病机理,10,（一）循环免疫复合物（,CIC,）发病机理,概念,CIC,在人体内运转、清除及致病过程,CIC,沉着的决定因素：,11,概念,一些外源性抗原和内源性抗原在体内可刺激机体产生相应的抗体，抗体与抗原形成复合物（,IC,），由于肾小球的特殊结构和功能，循环免疫复合物在某些情况下可在肾小球内沉积或被肾小球捕获，免疫复合物在局部可造成损伤，并激活炎症介导系统，发生肾小球疾病。,12,CIC,在人体内运转、清除及致病过程,在正常生理情况下，因为体内存在完整的转输、清除循环免疫复合物的途径因此可避免循环免疫复合物沉积而导致肾疾病。,13,图,.,循环免疫复合物在体内运转、清除过程及致病途径,14,CIC,沉着的决定因素：,1.CIC,的本身特性：,IC,大小及网络样结构,:,超过,2,个抗原、抗体分子（,Ag2Ab2,）易沉积在肾小球内。,Ig,的类及亚类,2.RBC,结合、转运,CIC,的能力,3.,补体,4.,单核巨噬细胞与系膜细胞,5.,肾小球的结构和功能状态,15,CIC,的本身特性：,IC,大小及网络样结构,:,超过,2,个抗原、抗体分子（,Ag2Ab2,）易沉积在肾小球内。,16,图,.,抗原、抗体比例及抗原的价数与,IC,网络状结构的形成,17,Ig,的结构、类及亚类,18,图,.,免疫球蛋白,G(IgG),分子结构简图,19,20,表,.,各种免疫球蛋白的主要理化及免疫特性,IgG IgM IgA IgE IgD,重链亚型,G1,2,3,4 M1,2 A1,2,沉降系数,6-7 19 7-11 8 6-7,分子量,(,千道尔顿,)150-160 900 160-400 190 180,血清浓度,(mg/ml)12 1 2.5 0.003 0.03,血清半衰期,(,天,)23 5 6 2.5 3,合成率,(mg/Kg.d)33 7 25 0.02 0.5,补体结合能力有 最大 无 无 无,抗细菌作用有 最强 有？,抗病毒作用有 有 最强？,能否通过胎盘能 不能 不能 不能 不能,21,22,23,RBC,结合、转运,CIC,的能力,红细胞膜表面的,CR1,是决定红细胞可否有效与循环免疫复合物结合、转运的关键。在某些情况下红细胞转运,CIC,的能力下降，造成,CIC,容易沉积在肾小球,单独的,C1q,分子对,C1q-R,的亲和力很低，因此,C1q-R,常优先与免疫复合物（,IC,）结合的,C1q,相结合,24,补体,补体活化后，,C3b,可以与免疫复合物结合，并抑制免疫复合物沉积，也可使之易被巨噬细胞和多型白细胞吞噬、清除。补体缺乏或低补体血症容易发生免疫复合物介导的肾小球疾病。,25,补体系统的激活,补体系统各成分通常多以非活性状态存在于血浆之中，当其被激活物质活化之后，才表现出各种生物学活性。,补体系统的激活可以从,C1,开始,-,称为经典途径（,classical pathway,）,也可以越过,C1,、,C2,、,C4,，从,C3,开始,-,旁路激活途径,26,一、经典激活途径,参与补体经典激活途径的成分包括,C1,C9,。按其在激活过程中的作用，人为地分成三组，即识别单位（,C1q,、,C1r,、,C1s,）、活化单位（,C4,、,C2,、,C3,）和膜攻击单位（,C5,C9,），分别在激活的不同阶段即识别阶段、活化阶段和膜功击阶段中发挥作用。,27,（一）识别阶段,C1,与抗原抗体复合物中免疫球蛋的补体结合点,相结合至,C1,酯酶形成的阶段。,C1,是由三个单位,Clq,、,Clr,和,Cls,依赖,Ca+,结合成的牢固的非活性大分子。,（二）,活化阶段,C1,作用于后续的补体成分，至形成,C3,转化酶（,C42,）和,C5,转化酶（,C423,）的阶段,（三）,膜攻击阶段,C5,转化酶裂解,C5,后，继而作用于后续的其他补体成分，最终导致细胞受损、细胞裂解的阶段,28,二、旁路激活途径,旁路激活途径与经典激活途径不同之处,:,1.,激活是越过了,C1,、,C4,、,C2,三种成分，直接激活,C3,继 而完成,C5,至,C9,各成分的连锁反应,;,2.,激活物质并非抗原抗体复合物而是细菌的细胞壁成分,脂多糖，以及多糖、肽聚糖、磷壁酸和凝聚的,IgA,和,IgG4,等物质。,旁路激活途径在细菌性感染早期，尚未产生特异性抗体时，即可发挥重要的抗感染作用。,旁路途径的激活在于激活物质,(,例如细菌脂多糖、肽聚糖；病素感染细胞、肿瘤细胞，痢疾阿米巴原虫等,),的出现。,29,单核巨噬细胞与系膜细胞,professional:,专职,肝脏内的巨噬细胞：,在肝病变时清除免疫复合物的能力下降，易导致免疫复合物沉积。,Non-professional:,非专职,肾脏系膜细胞：,吞噬,ferritin globin IC,30,（二）原位,IC(in situ),发病 机理,概念：,血循环中的游离抗体（或抗原）与肾小球内固有抗原或种植在肾小球的外源性抗原（抗体）相结合并在肾小球局部形成免疫复合物。,31,32,33,以肾小球固有成分作为抗原,:,1,、,以肾小球基底膜为抗原，并最后导致肾小球基,底膜损伤,急进性肾炎,I,型,Goodpasture,综合征,2,、以上皮细胞成分为抗原,实验性肾炎大鼠：,Heymann,肾炎：,gp330,近曲小管细胞刷状缘,肾小球上皮细胞,(,足突细胞,),3,、,系膜细胞及系膜基质成分为抗原,实验性肾炎大鼠：抗,Thy-1,肾炎,34,GBM,结构成分,一、胶原成分：,IV,型胶原,二、非胶原成分：,1.,糖蛋白：层粘连蛋白,(laminin),纤维连结蛋白,(fibronectin),其它,2.,蛋白多糖：硫酸类肝素,硫酸软骨素,透明质酸,35,36,37,种植抗原,:,肾小球含有硫酸肝素类蛋白聚糖，因而带负电荷；当带正电荷的蛋白可通过,电荷吸附,种植于肾小球基底膜上，导致原位免疫复合物形成。,HBV,相关肾炎：抗,HBe,抗体常带正电荷，吸附在肾小球基底膜上皮细胞侧,血液中,HBe,抗原,某些与肾小球滤过膜有,特殊亲和性,的物质也可以作为种植抗原，导致在肾小球局部免疫复合物形成。如,DNA-,抗,DNA,免疫复合物。,38,（三）免疫球蛋白直接活化肾小球 固有细胞（配受体学说）,血,IgA,通过,IgAFc,直接与系膜细胞,IgAFc,受体相结合，导致,IgA,肾病发生,IgA.,39,四、细胞免疫,T,细胞在机体免疫应答反应中的研究,T,细胞既能发挥效应细胞作用，如,Tc,、,Td,，又具有免疫应答调节作用，如,Th,、,Ts,细胞；分类见下表：,40,表,.T,淋巴细胞亚群的分类,表面标志,MHC,识别限制主要功能,杀伤性,T,细胞,CD,3,+,CD,4,+CD,8,+,I,类,MHC,抗原杀伤靶细胞,(CTL,TC),分泌,IFNr,抑制性,T,细胞,CD,3,+,CD,4,+CD,8,+,抑制靶细胞功能,(TS),分泌,TSF,诱导辅助性,T,细胞,CD,3,+,CD,4,+CD,8,-,II,类,MHC,抗原分泌淋巴因子,(Tind/Th),辅助,T,B,巨噬细胞应答,迟发型超敏反应性,T,细胞,CD,3,+,CD,4,+CD,8,-,II,类,MHC,抗原分泌,IFNr,和白细胞,(Td),移动抑制因子,(MIF),抗抑制性,T,细胞,CD,3,+,CD,4,+CD,8,-,？分泌,Tcs,因子，对抗抑,(Tcs,）制性,T,细胞功能,41,进入机体内抗原被抗原呈递细胞,(APC),识别并加工处理，与,II,类组织相容性抗原,(MHC),结合，这种复合物被,T,细胞识别并结合到,T,细胞受体，使,T,细胞活化，,T,细胞增殖、分泌细胞因子直接造成组织损伤，或活化,B,细胞。,42,细胞免疫在肾炎发病机理中的作用,最近有许多研究报道细胞免疫直接介导肾小球肾炎的发生，如用,GBM,抗原免疫过的,CD4+T,细胞注入大鼠体内，,35,天后出现肾炎征状,;,抗,CD8,单抗可以有效地治疗实验性自身免疫肾小球肾炎。但在人类尚缺乏直接证据。,43,五、炎症反应导致肾小球疾病,抗原,/,抗体复合物 炎症反应,(,肾小球,)(,炎症细胞炎症介质,),肾脏损伤,44,（一）炎症细胞,肾脏固有细胞：,肾小球系膜细胞,肾小球脏层上皮细胞,(,足突细胞,),肾小球毛细血管内皮细胞,45,肾内浸润细胞：,单核,/,巨噬细胞,中性粒细胞,血小板,46,（二）、炎症介质,膜攻击复合物,（,MAC,，,C,5b-9,）,活性氧,（,O,-,2,，,OH,.,H,2,O,2,1,O,2,）,细胞因子：,IL-1,，,ET,，,NO/EDRF,多肽生长因子：,EGF,，,IGF,，,FGF,，,PDGF,细胞粘附分子：,ICAMs,VCAMs,，,selectins,，,Integrins,47,细胞粘附分子（,CAM,）及其配体,免疫球蛋白基因超家族,(immunoglobulin gene superfamily,Ig-like):,ICAM-1,ICAM-2,VCAM-1,PECAM-1(,血小板,-,内皮细胞,CAM-1),选择素家族,(selectins):,L-selectin,P-selectin,E-selectin,48,选择素配体,(,包括粘蛋白,-mucins):,唾液酸化的糖类,(sialyl lewis-x),GlyCAM-1,MAdCAM-1(mucosal vascular addressin),P-,选择素糖蛋白配体,-1(PGSL-1),CD,34,整合素,(Integrins):,VLA-4(very late activation antigen-4),CD,11,/CD,18,LFA-1(lymphocyte function associated antigens-1),49,图,.,选择素、粘蛋白、整合素和免疫球蛋白样白细胞粘附分子,的结构特点,50,51,图,.,中性粒细胞粘附、穿越血管内皮细胞过程的模式图,52,发病机理各论,原发性肾小球疾病临床表现分类,急性肾小球肾炎,急进性肾小球肾炎,慢性肾小球肾炎,隐匿性肾小球肾炎,肾病综合征,53,发病机理各论,一、急性链球菌感染后肾炎,(,一,),病因和发病机理,致病抗原：,-,溶血性链球菌,A,族、链球菌分泌,的阳性蛋白,:M,蛋白、内链素,发病机理,：循环免疫复合物,:,原位免疫复合物：,抗原植入,直接激活补体旁路途径,病变,54,免疫复合物,:,上皮下、系膜区,炎性细胞浸润、炎症介质,免疫炎症、组织损伤,低补体血症：,C3,55,发病机理各论,二、急进性肾小球肾炎,原发和继发,原发病因分类：,I,型 原位IC,胶原,IV,非胶原区,(NC1),：抗,GBM,II,型 免疫复合物,III,型 不清、血管炎,ANCA(,),继发病因分类：,系膜毛细血管性肾炎和膜性肾病,感染性疾病,SLE,肾炎,细胞免疫介导：,T,细胞,56,发病机理各论,原发性,RPGN,发病机理,病理特点,肾小球新月体形成,细胞,:,肾小球上皮细胞,-,增殖、移行,淋巴细胞,-,浸润,纤维蛋白,/,细胞外基质,-,堆积,57,1.,肾小球内抗,GBM,抗体,(IgG),沉积：,肾小球沿,GBM,线样 免疫炎症,2.,肾小球免疫复合物沉积,:,毛细血管袢、系膜区,IgG,、补体,沉积 免疫炎症,3.,肾小球寡免疫复合物沉积,:细胞免疫,:T,细胞 淋巴因子 组织损伤,发病机理,58,发病机理各论,三、微小病变肾病,病因,:,抗原、药物、感染、肿瘤，等,发病机制：,足突融合 不清,足突裂隙膜蛋白,(Nephrin,Podocin,等,),肾小球基底膜阴性电荷,细胞免疫,体液免疫,59,发病机理各论,四、膜性肾病,上皮细胞下免疫复合物沉着,循环,IC,沉积：？,原位,IC,为主：循环抗体与,GMB,抗原蛋白,或上皮细胞蛋白成份,足突表面、近曲小管刷状缘,gp330(megalin),大鼠,Heymann,肾炎,或植入抗原,补体系统参与发病：膜攻击复合物（,C3b9,）,:,补体依赖性,60,发病机理各论,五、系膜增殖性肾炎,(,非,IgA,):,系膜细胞增生，基质增多，,IgG,，,IgM,，,C3,沉积,发病机制：循环免疫复合物,:,沉积在系膜区,原位免疫复合物：,Thy-1,肾炎大鼠,系膜组织、吞噬细胞清除能力 局部免疫炎症,61,发病机理各论,六、膜增殖性肾炎,(,原发性,):,GBM,弥漫性增厚伴沉积物,I,型：内皮下，,CIC,为主，,C3,肾炎因子,II,型：,GBM,，,C3,沉着为主,(,致密物沉着病,DDD,）,I,II,型,:,内皮下、上皮下及系膜区,发病机制：,I,型,循环,IC,使内皮细胞损伤，炎症反应,II,型,-GBM,变性,62,发病机理各论,七、,IgA,肾病,单纯,IgA,或以,IgA,为主的免疫球蛋白在肾小球系膜区弥漫沉积,。,发病机制,IgA,来源：黏膜免疫系统和免疫器官系统,循环免疫复合物为主：抗原不清,免疫调节功能异常：,辅助,T,细胞增加，抑制,T,细胞减少,分子遗传：,IgA,与系膜细胞,IgA,受体相结合，引起增殖和临床症状,63,发病机理各论,八、,FSGS,硬化部位,:,内皮细胞下和系膜沉积,IgM,、,C3,、,C1q,发病机制：,遗传、血流动力学,(,高灌注、高滤过相关,),足突细胞损伤是,FSGS,的始动因素。,64,65,发病机理各论,隐匿性肾小球肾炎,无症状性蛋白尿和,/,或血尿,不同发病机制,66,谢谢大家,67,