慢性乙性肝炎.ppt

Slide Title,First level,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,疾病知识,贺普丁,贺维力,疾 病 知 识,肝脏的功能,生成和输送胆汁,代谢功能（糖类、脂肪、蛋白质、维生素、激素）,解毒功能,凝血作用,储血库作用,潘晨，新编病毒性肝炎，,1998,乙肝病毒,乙肝病毒（,HBV,）属嗜肝,DNA,病毒科，完整的,HBV,病毒颗粒为圆形，直径,42nm,，双层结构，包括以下两部分：,外层蛋白,核心成分：,核心蛋白（,HBcAg),病毒,DNA(HBV DNA),遗传物质,DNA,聚合酶（,DNAP),完整的病毒颗粒，也称为,Dane,颗粒,球形颗粒,管形颗粒,乙肝病毒（,HBV,）的形态类型,*球形和管形的颗粒分别为过剩的,HBV,外壳蛋白和不完整（空心）的颗粒,乙肝病毒结构,乙肝表面抗原,(,HBsAg,),，为存在于三种病毒颗粒表面的糖蛋白,作为病毒的附属蛋白,乙肝核心抗原,(,HBcAg,),，只存在于,Dane,颗粒中的已磷酸化的衣壳蛋白,乙肝,e,抗原,(,HBeAg,),，为被感染的宿主细胞产生和分泌的一种蛋白质,乙肝病毒基因组（,HBV DNA,）,乙型肝炎病毒（,HBV,）基因组长约,3.2kb,，为部分双链环状,DNA,负链包括,4,个基因区，分别称为,S,C,P,X,区，编码不同蛋白,S,基因，编码病毒外壳蛋白，如表面抗原,前,C/C,基因，编码核心蛋白，包括,e,抗原,P,基因，编码病毒多聚酶,(,逆转录酶,),X,基因，编码一种,X,蛋白,部分双链,的,DNA,胞浆膜,乙肝病毒的复制,细胞核,细胞浆,内质网,A(n),有感染性的,HBV,毒粒,(-)-,DNA,mRNA,cccDNA,有感染性的,HBV,毒粒,有包膜的,前基因组,肝细胞,转录,逆转录,HB,sAg,的囊膜,抗原成分,翻译,乙肝病毒复制的独特性表现在细胞核内存在稳定的,cccDNA,池，该池的存在成为乙肝慢性感染持久不愈的根源。,姚光弼，临床肝脏病学，,2004,乙肝病毒,(HBV),的基因分型,野生型的乙肝病毒包括多种有差异的毒株，表现为不同的基因型。,HBV,基因型可分为,8,型（,A,B,C,D,E,F,G,H,）,中国人主要为,B,型和,C,型,不同基因型对疾病发展、治疗的影响,自发性,HBe,血清转换,肝病活动性，肝硬化、肝癌的易患性,对干扰素的治疗应答,慢性乙肝治疗指南，,2005,乙肝病毒的突变,乙肝病毒的自发突变：乙肝病毒,(HBV),有非常高的复制率。,HBV,复制由前基因组,RNA,逆转录为负链,DNA,的过程利用病毒本身的,DNA,聚合酶，此酶缺乏校对活性，故复制过程中发生核苷酸错配后难以修正，造成自发性突变。,选择作用：随机变异的,HBV,病毒株在宿主免疫或药物的干预下一部分病毒株逃避免疫或药物清除作用取代原有野毒株而成为优势病毒株的作用称为选择作用。,1.,骆抗先，乙型肝炎基础和临床,.,第,2,版,.,北京：人民卫生出版社,是什么使得变异株成为优势株?,适者生存,:,抗病毒治疗过程中,在药物选择的压力下,总是那些对其生存复制有利的株群成为优势株,.,S,S,S,R,S,S,R,R,R,S,S,R,R,R,S,抗病毒治疗,变异可存在于乙肝病毒多个基因编码区,前,C,区变异：病毒仍继续复制，不能产生,e,抗原，但仍有抗,HBe,产生,S,区变异：病毒产生的,S,抗原很难用常规试剂检测到,P,基因区变异：由于药物的诱导，抑制了原来的病毒野生株，由原来被抑制的少数变异株被选择成优势株，如,YMDD,变异,姚光弼，临床肝脏病学，,2004,什么是耐药变异？,由于编码病毒逆转录酶的基因发生变异，导致结合位点改变从而降低了药物与核苷类似物的亲和力，使得药物对病毒复制的抑制作用下降。,高亲和力,核苷酸,负链单链,DNA,药物抑制,HBV,多聚酶,(,野生型,),M,D,Y,D,核苷酸,负链单链,DNA,药物抑制减弱,HBV,多聚酶,(,变异株,),亲和力,降低,V,D,Y,D,耐药变异的定义,基因型耐药,(,Genotypic Resistance),:,已发现在抗病毒治疗中产生的,HBV,基因组变异,病毒学反跳,(Virologic Rebound):,发生基因型耐药后，血清,HBV DNA,水平反弹,临床反跳,(Clinical Breakthrough):,病毒学反跳伴有,ALT,水平升高或肝组织学恶化,表型耐药,(Phenotypic Resistance):,体外实验室试验证实对抗病毒药物的敏感性下降，与基因型耐药相关,临床反跳,交叉耐药,(Cross Resistance):,一种药物选择出的变异株，对其他抗病毒药物同样也耐药（体外和体内）,肝炎分类及其危害性,病毒性肝炎,病毒性肝炎是指由几种不同的病毒感染所引起的肝脏炎症损伤的传染性疾病,迄今已分离出的病毒有甲、乙，丙、丁、戊，庚六种类型,病毒性肝炎的分类,种类,病原学,传播方式,起病方式,流行情况,疫苗,甲肝,甲肝病毒,(HAV),消化道,急性,流行性，可呈暴发流行,有,乙肝,乙肝病毒,(HBV),血液、体液及母婴,急性、慢性,散发性,有,丙肝,丙肝病毒,(HCV),血液、体液及母婴,急性、慢性,散发性,无,丁肝,丁肝病毒,(HDV),血液、体液,急性、慢性,散发性,无,戊肝,戊肝病毒,(HEV),消化道,急性,流行性，可呈暴发流行,无,庚肝,庚肝病毒,(HGV),血液，体液及母婴,急性，慢性,常与,HBV,或,HCV,合并感染,无,姚光弼，临床肝脏病学，,2004,马亦林，传染病病学，,2005,什么是乙型肝炎？,乙型肝炎是由乙肝病毒引起的一种肝脏疾病。常导致慢性感染，最终可形成肝硬化和肝癌，是严重危害人民健康的重要传染病。,姚光弼，临床肝脏病学，,2004,乙肝是一危害全球健康的问题,全世界有,3.5亿慢性携带者,最高可达25%的人将死于乙肝或其相关并发症,每年有一百万人死于,HBV,感染,是全球范围内第9位死因,世界其它地区,亚太地区75%,7,5%,的长期慢性携带者来自亚太地区,1,WHO 1998;,2,Mast 1993;,3,Lee 1997;,4,Boag 1991;,5,Gust 1996,传播途径,水平传播,经血液传播,血或血制品,未经严格消毒的针和外科器具，包括纹身和穿耳设备,静脉注射,污染的剃刀或牙刷,经体液传播,-,性接触,垂直传播,(,即母婴传播,),：,-,可能与分娩时或分娩后婴儿与母血接触有关,乙肝的发病机制及病程,乙肝病毒是如何致病的？,宿主免疫系统识别并攻击受感染的肝细胞表面表达的,HBV,抗原，导致受感染的肝细胞破裂。此时炎性细胞释放出化学介质,(,细胞因子,),引起了炎症反应。这个机制在清除病毒的同时，引起肝脏的损伤。所以，,HBV,感染所致的肝脏损害并非病毒本身的直接作用,大部分急性乙型肝炎患者的免疫系统最终可成功清除乙肝病毒，并且其肝脏损伤可痊愈。但对进展成慢性乙肝的患者，其免疫系统不足以清除乙肝病毒因而其肝脏损害持续存在。,变性 坏死 小叶支架塌陷 纤维化 假小叶 肝硬化,HBV,复制,免疫清除,功能性肝细胞,纤维瘢痕组织,乙肝病毒是如何致病的？,-,免疫清除的双刃性,反复发作,乙肝的分类,急性肝炎,病程较严重的肝炎，机体免疫系统于6个月内清除病毒。,慢性肝炎,长病程的肝炎，因机体免疫系统无法清除病毒，持续感染超过6个月（,HBsAg,阳性,6,个月）,非活动性,HBsAg,携带者,无任何临床症状和体征，肝功能正常，,HBsAg,持续阳性,6,个月以上,幼龄感染 成年感染,90%,慢性化,10%,清除病毒 急性肝炎,10,5,copy/ml),阴性（,-,），低复制状态,(HBV DNA10,5,copy/ml),定量,常用单位：,copy/ml,，,pg/ml,，,Eq/ml,，,IU/ml,注：,1pg/ml HBV DNA=2.8310,5,copy/ml;1pg/ml HBV DNA=2.8510,4,Eq/ml,；,1 IU/ml,5.6copy/ml,生化学检测,主要指标：,ALT,（谷丙转氨酶）,/AST,（谷草转氨酶）,正常值：,6,个月，,HBeAg,阳性，抗,HBe,阴性,ALT,持续或者反复升高或肝组织学检查有肝炎病变,HBeAg,阴性慢性乙型肝炎（主要由于前,C,区变异和,/,或核心启动子区变异所致）,HBV DNA,阳性,HBsAg,阳性,6,个月，,HBeAg,阴性，抗,HBe,阴性或者阳性,ALT,持续或者反复升高或肝组织学检查有肝炎病变,隐匿性慢性乙型肝炎,血清,HBsAg,阴性，但血清和,(,或,),肝组织中,HBV DNA,阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。患者可伴有血清抗,-HBs,、抗,-HBe,和,(,或,),抗,-HBc,阳性,另约,20%,隐匿性慢性乙型肝炎患者除,HBV DNA,阳性外，其余,HBV,血清学标志均为阴性。,诊断需排除其他病毒及非病毒因素引起的肝损伤,乙型肝炎肝硬化,乙型肝炎肝硬化是慢性乙型肝炎发展的结果，肝组织学表现为弥漫性纤维化及假小叶形成，两者必须同时具备才能作出肝硬化病理诊断。,代偿期肝硬化,失代偿期肝硬化,乙型肝炎肝硬化,代偿期肝硬化,乏力,食欲不振,恶心,腹涨不适,上腹隐痛,腹泻,肝功多正常或轻度异常,乙型肝炎肝硬化,失代偿期肝硬化,全身症状,消化道症状,肝脏改变,肝功能减退与代谢失调,骨与关节变化,脾脏肿大,腹壁静脉曲张,腹水,脐疝及股疝,脐下垂,乙肝的预防,切断传播途径,传染途径,传染源,健康人群,接种疫苗是预防乙肝最有效的方法,乙肝疫苗通过刺激机体免疫系统产生特异性抗体来预防肝炎的发生,乙肝疫苗主要有两类：,源自血浆的疫苗：含有从乙肝病毒携带者血液中纯化的,HBsAg,颗粒,重组疫苗：含有通过基因技术并在实验室制备的,HBsAg,疫苗只含有表面抗原而无病毒其它成份，疫苗在刺激机体免疫反应的前提下，无导致感染的危险,疫苗的接种对象,新生儿,婴幼儿,高危人群,HBsAg,阳性,的家庭成员,静脉药瘾者,多个性伴侣者,移植受者,医务工作者,接触血液及血制品的辅助部门及公众机构雇员,乙肝的治疗,乙肝的难治性,病毒因素,CCC-DNA,的稳定性,病毒的变异,宿主因素,大部份患者为幼年期感染,免疫清除的复杂性,治疗的局限性,现有药物不能彻底杀灭病毒,持续抑制病毒复制是治疗的关键！,持续抑制,HBV,复制,治疗目标,持续抑制乙肝病毒复制，阻止肝病进展为肝硬化或肝癌,1,2,3,4,1.,APASL,Guideline 2005,2.,AASLD,Guideline 2004,3.,中国慢性乙肝防治指南,200,5,4.A Treatment Algorithm for the Management of CHB Virus Infection in the US,慢性乙肝的治疗方法,抗病毒治疗,核苷（酸）类似物,干扰素,免疫调节治疗,-,胸腺肽,抗炎保肝治疗,抗纤维化治疗,中药治疗,慢性乙肝治疗指南，,2005,抗病毒治疗是关键，只要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗,中国慢性乙肝防治指南,现有的核苷（酸）类似物,拉米夫定（,Lamivudine,）,阿德福韦酯（,Adefovir,）,恩替卡韦（,Entacvir,）,替比夫定（,L-dt,）,HBsAg,衣壳,部分双链,DNA,拉米夫定,阿德福韦,恩替卡韦,替比夫定,A(n),有感染性的乙肝病毒颗粒,)-DNA,有感染性的乙肝病毒颗粒,mRNA,cccDNA,DNA,多聚酶,RT,被包裹的,前基因组,mRNA,核苷,(,酸,),类似物,的作用机制,干扰素,干扰素,聚乙二醇化干扰素,HBsAg,衣壳,部分双链,DNA,A(n),有感染性的乙肝病毒颗粒,(-)-DNA,有感染性的乙肝病毒颗粒,mRNA,cccDNA,DNA,多聚酶,RT,被包裹的,前基因组,mRNA,干扰素,的作用机制,干扰素,免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的另一个方面，但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法,适用于不能耐受或者不愿接受干扰素和核苷（酸）类似物治疗的患者,现有的药物主要有胸腺肽,1,，可增强,非特异性免疫功能,主要产品：日达仙（美国赛生公司）,免疫调节治疗,抗炎保肝治疗和抗纤维化治疗,抗炎保肝治疗和抗纤维化 都只是综合治疗的一部分，并不能取代抗病毒治疗。,有研究表明，经,IFN,或核苷,(,酸,),类似物抗病毒治疗后，肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化有所减轻，因此，抗病毒治疗才是根本。,抗炎保肝治疗和抗纤维化的主要产品,护肝药物：,肌苷、益肝灵（水飞蓟草）、肝得健,VitB,、,C,、还原型谷胱苷肽,缓解炎症药物：,甘草甜素、强力新（强力宁）等,降酶药物：,联苯双脂、五味子、垂盆草、百赛诺等,中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，但多数药物缺乏严格随机对照研究，其疗效尚需进一步验证。,苦参素,氧化苦参碱,),系从中药苦豆子中提取，已制成静脉内和肌肉内注射剂及口服制剂。作用机制不明确，疗效尚需进一步验证,主要产品：天晴复欣（正大天晴）,中药治疗,产品知识,贺普丁产品知识,贺普丁历史回顾,治疗,HIV,感染,/,艾滋病：,1995.11,：,FDA,批准片剂和溶液治疗（益平维,）,1997.09,：,FDA,批准和齐多夫定的二联治疗（双汰芝,）,2000.11,：,FDA,批准和齐多夫定、阿巴卡韦的三联治疗（三协唯,）,治疗慢性乙型肝炎：,1998.12,：,FDA,批准片剂和溶液治疗慢性乙肝（,EPIVIR-HBV,）,1998.12,：我国,SDA,批准片剂治疗慢性乙肝（,Heptodin,，贺普丁,）,1999.09:,贺普丁在中国上市,2003.06:,中国本地正式生产（苏州）,贺 普 丁,通用名：拉米夫定片,核苷类似物,23-,二脱氧,3-,硫代胞嘧啶的左旋镜像体,与核苷相互作用的人体蛋白质只对右旋镜像体构型有高度选择性,左旋镜像体,N,NH,2,O,O,S,HO,N,作 用 机 理,阻止,HBV DNA,合成，通过：,竞争性抑制,HBV DNA,聚合酶,参与新的,HBV DNA,链合成过程中，终止新链合成,拉米夫定,拉米夫定三磷酸盐(拟,dCTP),拉米夫定的作用机制,拉米夫定的药代动力学,吸收：,-,生物利用度为,8085%,-,C,max,为,1.1-15ug/ml,，,Cmax,的,T,max,约,1,小时,排泄：,-,清除半衰期为,5-7,小时,-,体外实验中，拉米夫定三磷酸盐在肝细胞中的半衰期为,17-19,小时,拉米夫定主要以原形经肾脏排泄,拉米夫定的肝脏代谢程度低,(5-10%),临床上明显的药物相互作用少见,与食物同时服用，不会改变其生物利用度,肌酐清除率,12 岁，体重,33公斤,进入研究前病人分组：,HBsAg,阳性,HBeAg,阳性,HBVDNA,阳性,ALT,异常,HBsAg,阳性,HBeAg,阴性,HBVDNA,阳性,ALT,异常,HBsAg,阳性,HBeAg,阳性,HBVDNA,阳性,ALT,正常,中华传染病杂志，,2003,，,11(2):103-108,各组患者治疗后,HBV DNA,转阴率,病人数：951 1317 1115 226 294 260 119 144 129,Dot blot assay,LLOD 1.0pg.ml,中华传染病杂志，,2003,，,11(2):103-108,治疗12个月,HBeAg,阴转和,HBeAg,血清转换率,随治疗前,ALT,水平的变化,病人(%),中华传染病杂志，,2003,，,11(2):103-108,病人数,784 111 1003 129 996 114 1016 113,治疗后,ALT,正常化,中华传染病杂志，,2003,，,11(2):103-108,治疗后肝脏组织学的改善,改善,进展,中华传染病杂志，,2003,，,11(2):103-108,治疗后肝脏组织学的改善,改善,进展,中华传染病杂志，,2003,，,11(2):103-108,治疗后生活质量(,QOL),改善,贺普丁治疗6个月和12个月，生活质量多项评分与基线相比均有改善。12个月时的评分高于6个月时的评分,12个月时，总体健康感觉(,GH),和精神健康(MH)评分改变具有显著统计学意义，临床意义接近于显著,中华传染病杂志，,2003,，,11(2):103-108,不良事件,占所有不良事件的百分比,III,期临床,IV,期临床,183(,n=439)364(n=2200)呼吸,道感染,2424.2乏力疲倦,128,腹部不适或疼痛113.3发热92.2,腹泻85.4头晕83.8肝胆症状83.3,头痛72.7恶心呕吐56.3皮疹,23.6,中华传染病杂志，,2003,，,11(2):103-108,安全性,评估-不良事件,-与,III,期临床研究(,NUCB 3026),结果比较,研 究 结 论,贺普丁治疗有效地抑制,HBV,复制，治疗12个月末，,HBVDNA,转阴率达到80%,贺普丁治疗使大多数病人,ALT,正常化，治疗12个月末，,ALT,复常率为72,贺普丁治疗可促进,HBeAg,血清转换，治疗12个月末，18%治疗前,ALT,异常的病人实现,HBeAg血清转换,贺普丁治疗一年，54%进入肝脏组织学评估的病人获得肝脏组织学改善。治疗前,ALT,异常组较ALT正常组组织学改善显著。在治疗过程中实现HBeAg血清转换的病人，其肝脏组织学改善尤其显著,贺普丁治疗的安全性和耐受性好,中华传染病杂志，,2003,，,11(2):103-108,请思考：,请简述贺普丁的作用机理及药代动力学？,请简述,3026,临床观察的相关数据？,Dienstag J,et al.,Gastroenterol.2003;124:105-17,贺普丁长期治疗对肝脏组织学改变的影响,-NUCB3017,研究设计,拉米夫定,1,(,给药研究期,),拉米夫定,无拉米夫治疗期,0-12,月,),012345,Bx=,肝活检,Y=YMDD,变异检测,BxBx,Y,01,Bx,YYY,Dienstag J,et al.,Gastroenterol.2003;124:105-17,改善,(%),35/63,7/63,1/10,恶化,(%),5/9,5/10,坏死炎症评分改变,(,2,分,),(,开放标签治疗,24,个月后与治疗前的比较,),YMDD 2,年,3/22,8/22,17/22,1/22,2/9,Dienstag J,et al.,Gastroenterol.2003;124:105-17,桥状纤维化改变,(,治疗前与治疗24个月之后,),12/19,3/331/2,5/9,5/6,1/2,3/11,Dienstag J,et al.,Gastroenterol.2003;124:105-17,桥状纤维化改善的患者比例(%),桥状纤维化进展的患者比例,(%),YMDD 2,年,桥样纤维化改善,（,HBV YMDD,变异患者）,治疗前,治疗,24,月,Dienstag J,et al.,Gastroenterol.2003;124:105-17,治疗24个月的肝硬化改善与肝硬化进展的患者比例,治疗期17%,(11/63),的患者有肝硬化证据,73%(8/11),的患者出现肝硬化的改善,所有4组的患者均获得肝硬化改善,:,无,YMDD,变异2/3,YMDD,变异 2 年2/2,只有1 例患者,(1/52;2%),出现肝硬化进展(,YMDD 6,个月,HBeAg,和,/,或,HBV DNA(+),Ishak,纤维化评分,4*,未曾接受过拉米夫定治疗,*,由独立的病理学家评估,(H,uang SN),Liaw et al.N Engl J Med.2004;351:1521-1531.,临床终点,Child-Pugh,评分上升,2,肝细胞肝癌,自发性细菌性腹膜炎,肾功能不全,静脉曲张出血,由临床终点委员会评估,/,确认,Liaw et al.N Engl J Med.2004;351:1521-1531.,终止研究,研究由,包括一名独立的统计学家,*,在内的,独立,DSMB,（,Data and Safety Monitoring Board),监控,提早终止研究的顺序设计,:DSMB,评估,18,个月,然后,6-12,个月,疗效显著,无效,疗效不显著,安全性因素,本试验在,第二次中期评估时终止,*,主要疗效终点用,Coxs,比例风险模型通过顺序非对称三角检验评估,(Whitehead 1997),Liaw et al.N Engl J Med.2004;351:1521-1531.,基线特征,*0.7 MEq/ml,特征,安慰剂,n=215,拉米夫定,n=436,年龄,(,岁,),均值,(SD),44.8,(9.7),44.1,10.7),男性,(n),182,(85%),370,(85%),亚裔,(n),210,(98%),426,(98%),ALTULN,171,(80%),338,(78%),HBeAg(+),124,(58%),252,(58%),HBV,-,DNA(+)*,174,(81%),345,(79%),两者均,(+),107,(50%),223,(51%),Liaw et al.N Engl J Med.2004;351:1521-1531.,血清转换,中止,治疗后随访,复发,临床,终点,终止,中止,治疗后,随访,6,个月,分析主要终点数据,;,研究对象平均,29,岁,(9.5,SD);,研究中位时间,32(0-42),个月,双盲治疗,拉米夫定,一年,开放试验,随访,6,个月,67(10%),71(11%),脱落,n:651,53(8%),460(71%),NUCB4006,研究,-,设计与结果,Liaw et al.N Engl J Med.2004;351:1521-1531.,疾病进展发生率,*,2 subjects fulfilled two criteria simultaneously at clinical endpoint confirmation,(18%),(7.8%),自发性腹膜炎,0 0,Liaw et al.N Engl J Med.2004;351:1521-1531.,Child-Pugh,评分,评估内容,评分,1,2,3,脑病*,无,1-2,级,3-4,级,腹水,无,轻中度,难治性,白蛋白,35g/L,28-35g/L,28g/L,凝血酶原时间,在参考值范围内,延长,2 sec,胆红素,2mg/dL,(3mg/dL,(50,m,mol/L),延长,2 sec,出现疾病进展的时间,双盲治疗以及中止治疗后随访,出现疾病进展,的比例,疾病进展的时间,(,月,),安慰剂,(n=215)ITT,人群,拉米夫定,(n=436)p=0.001,拉米夫定,安慰剂,P=0.001,18%,8%,Liaw et al.N Engl J Med.2004;3511521-1531.,Child-Pugh,评分升高的时间,双盲治疗以及中止治疗后随访,拉米夫定,P=0.023,出现疾病进展,的比例,疾病进展的时间,(,月,),安慰剂,安慰剂,(n=215)ITT,人群,拉米夫定,(n=436)p=0.001,8.8%,3.4%,Liaw et al.N Engl J Med.2004;351:1521-1531.,诊断,HCC,的时间,双盲治疗以及中止治疗后随访,安慰剂,(n=215),拉米夫定,(n=436),诊断,HCC,的比例,诊断时间（月）,拉米夫定,安慰剂,P=0.047,不包括第一年的,5,个病例,:HR=0.47;P=0.052,7.4%3.9%,Liaw et al.N Engl J Med.2004;351:1521-1531.,达到临床终点病人的基线,Child-Pugh,评分,Liaw et al.N Engl J Med.2004;351:1521-1531.,贺普丁长期治疗肝硬化患者的不良事件发生率与安慰剂类似,-UCB4006,*,仅列出发生,5,项或以上事件的系统,系 统*,安慰剂,n=215,拉米夫定,n=435,所有事件,38,(18%),54,(12%),消化道,11,(5%),14,(3%),肝胆、胰腺,9,(4%),11,(3%),非特定部位,5,(2%),7,(2%),创伤,5,(2%),6,(1),心血管,2,(1%),6,(1%),泌尿系统,2,(1%),5,(1%),血液、淋巴系统,3,(1%),2,(2 x ULN,肝功能失代偿：,出现以下情况中的一项或多项：腹水、自发性细菌性腹膜炎、肝肾综合症、静脉曲张出血或是肝性脑病,.,出现肝细胞肝癌,(HCC),：,根据研究者的报告,.,LDR-SAEs,：,当发生肝炎发作、显著生化改变和肝脏失代偿则定义为,LDR,GASTROENTEROLOGY 2003;125:17141722,贺普丁治疗慢性乙肝患者,1,至,5,年的,不良事件发生率与安慰剂第,1,年相似,贺普丁长期用药安全性良好,贺普丁最长达,6,年的安全性良好，观察的各项指标中贺普丁,1,至,5,年的不良事件发生率与安慰剂第,1,年相似,在设定的观察目标中最为常见的不良事件是肝炎发作,显著的生化学改变或肝病失代发生率不高于,5%,绝大多数肝炎发作为一过性，且与,HBeAg,血清转换和发生拉米夫定耐药突变相关,尚无证据表明随疗程延长会出现肝病相关的严重不良事件发生率升高,无一例发生,HCC,。,GASTROENTEROLOGY 2003;125:17141722,YMDD,变异,拉米夫定与,YMDD,变异,YMDD,变异株是自然出现的对贺普丁敏感性降低的乙型肝炎病毒,1,在乙肝的慢性感染过程中，,HBV,会出现一些天然产生变异的亚种群，,YMDD,变异株就是在这些天然亚种中发现的,2,当贺普丁抑制野生型,HBV,时，原已存在于病人体内的,YMDD,变异株就可能变得更为普遍。,1,YMDD,变异株的复制能力弱于野生株,贺普丁不会直接引起病毒突变,3,1.Allen MI,Deslauries M,Andrews CW,et al.,Hepatology 1998;1670-1677,2.Hannoun C,Horal P,Lindh M.,J.Gen.Virol.,2000;81:75-83,3.Ling R,Harrison TJ.,J.Gen.Virol.,1999;80:601-606,拉米夫定和野生型,HBV,高亲和力,核苷酸,拉米夫定,负链单链DNA,抑制,HBV,多聚酶,(,野生型,),M,D,Y,D,Y=,酪氨酸,M=,蛋氨酸,D=,天冬氨酸,拉米夫定和,YMDD,变异株,HBV,核苷酸,拉米夫定,负链单链,DNA,抑制减弱,HBV,多聚酶,(,变异株,),亲和力,降低,V,D,Y,D,Y=,酪氨酸,M=,蛋氨酸,D=,天冬氨酸,发生,YMDD,变异后病毒载量仍远低于基线值,0,2000,4000,6000,8000,10000,0,24,48,76,104,128,156,180,208,时间(周),HBV DNA(MEq/mL),A,中位=第50百分位,B,第25到75百分位(50%的患者),C,第5到 95百分位(90%的患者),B,A,C,YMDD,变异,无-,YMDD,变异,232,260,11th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease,2003,YMDD,变异后,ALT,值与基线值的比较,时间(周),ALT(xULN),A,中位=第50百分位,B,第25到75百分位(50%的患者),C,第5到 95百分位(90%的患者),0,1,2,3,4,5,6,7,0,24,48,76,104,128,156,180,208,B,A,C,YMDD,变异,无-,YMDD,变异,232,260,11th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease,2003,耐药突变后的治疗,建议加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷,(,酸,),类似物，并重叠,13,个月或根据,HBV DNA,检测阴性后撤换拉米夫定,1,拉米夫定治疗中出现耐药，建议加用或改用阿德福韦酯,2,1,慢性乙型肝炎防治指南,中华肝脏病杂志,2005;13:881-891,2 Liaw YF,Leung N,Guan R,et al,APASL,Guideline 2005,Peters MG,et al,Gastroenterology,2004;126:91-101,拉米夫定,耐药患者加用贺维力,HBV DNA,中位改变,*,p0.001,与拉米夫定比,贺维力,+,拉米夫定*,(n=20),贺维力,(n=19)*,拉米夫定,(n=19),治疗时间（周）,0,8,16,24,32,40,48,HBV DNA,改变,(,log,10,copies/mL),换用贺维力,单独治疗的患者中,37%,出现,3,级,ALT,升高,0.0,-3.6,-4.0,拉米夫定耐药代偿患者加用贺维力,9.0,8.5,4.0,9.3,3.0,8.3,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,Lam+,贺维力,Lam+,安慰剂,中位,HBV DNA(log copies/mL),基线,52,周,104周,Perrillo et al J Hepatol(abst);2004,2,年结果,其他临床研究数据,2,周内使,HBV DNA,水平下降,97%,血清,HBV DNA,中位数变化,(,%,),20,0,-20,-40,-60,-80,-100,安慰剂,(n=107),贺普丁,100mg,(n=322),治疗周数,0 4 8,12,贺普丁快速抑制,HBV DNA,水平,27,37,54,56,63,38,42,65,69,77,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,1,2,3,4,5,疗程（年）,HBeAg,血清转换,患者(%),ALT,1,ULN(n=41),ALT2,ULN(n=26),贺普丁,治疗,HBeAg,阳性慢性乙肝,5,年的,HBeAg,血清转换结果,NUCB-3018,Guan,et al.2002,贺普丁,的疗效持久,停药后,2,1,个月(中位数),随访,III,期临床综合数据,疗效持久的,患者,(%),81,71,0,20,40,60,80,100,正常,血清,ALT,HB,eAg,血清转换,22/31,34/42,0,2,4,6,8,10,12,0,4,8,12,20,28,36,44,52,治疗时间（周）,血清,HBV DNA,(pg/mL),0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,血清,ALT,(xULN),ALT,HBV DNA,n=30,n=19,Perrillo et al 1999,肝硬化失代偿患者应用贺普丁治疗,胆红素,(xULN),1.0,1.2,1.4,1.6,1.8,2.0,0,4,8,12,20,28,36,44,52,治疗时间（周）,-10,-5,0,5,10,白蛋白,(%,变化,),n=30,n=19,Perrillo et al 1999,肝硬化失代偿患者应用贺普丁治疗,HBsAg,阳性患者应用化疗和免疫抑制剂治疗的转归,暴露后的时间（周）,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,100,化疗,慢性肝炎,肝硬化,ALT,恢复,急性肝炎,HBV DNA,免疫抑制,免疫反弹急性肝衰竭,死亡,化疗过程中,HBV,活跃复制-,肝炎复发前病毒复制增强,W Yeo,et al,.J Med Virol 2001;65:473,1,开始用贺普丁,化疗疗程数,2,3,4,0,100,200,300,400,500,600,700,0,20,40,60,80,100,120,140,ALT,0,4,8,12,16,20,24,HBV DNA,ALT(IU/ml),HBV DNA(log,e,),基因组当量,/ml,贺普丁减少化疗后乙型肝炎的复发和病人死亡,0/16,0/16,(9/29),(6/29),P=0.017,P=0.05,Li Lin Lim,et al,.Hepatology 2000;,Vol,32,No 4 Pt 2:abstract 1183,31%,21%,0%,5%,10%,15%,20%,25%,30%,35%,病例,%,出现复发的病例,复发后的死亡,贺普丁预防用药,未治疗,(9/29),(6/29),总 结,贺普丁示范了良好的疗效，是唯一被证实可以延缓疾病进展的抗乙肝病毒药物,贺普丁长期治疗具有良好的安全性和耐受性,YMDD,变异导致的耐药问题可以被有效管理,贺普丁适用人群广泛，用药经验丰富,请思考：,请简述,30925,及,3017,的临床观察数据？,贺维力产品知识,贺 维 力,单磷酸腺苷的核苷酸类似物,终止,HBV DNA,链的延长持久抑制,HBV DNA，,且不易出现耐药,对于,HBV,野生株和拉米夫定耐药的变异株均有活性,适应症：用于治疗有乙型肝炎病毒活动复制证据，并伴有血清氨基酸转移酶（,ALT,或,AST,）持续升高或肝脏组织学活动性病变的肝功能代偿的成年慢性乙型肝炎患者,口服每日一次，每次一片,10 mg*,*内生肌酐清除率,50 mL/min,时需调整剂量,HBsAg,包膜,贺维力,A(n),HBV,病毒颗粒,(-)-DNA,mRNA,cccDNA,DNA pol,RT,贺维力阻断,HBV,复制的多个环节,包裹的前基因,mRNA,RT,RT,RT,部分双链,DNA,RT,HBV,病毒颗粒,贺维力药代动力学,空腹或餐后口服均具生物利用性,10 mg,剂量的生物利用度为,59%,可餐前或餐后服用,肝细胞内半衰期 40 小时，因此可以每日服药一次,肾脏排泄,非肝细胞色素,P450,的抑制剂,无临床相关的药物相互作用,剂量及用药间隔调整,内生肌酐清除率,50 mL/min,时需要调整,肝脏受损时无需调整,Hepsera US Prescribing Information,Data on File,Sciences,Inc.,检测基线肌酐清除率以选择适当的起始剂量间隔,在整个疗程中进行监测，需要时调整剂量间隔,已有肾脏损害或有肾损危险患者的推荐剂量,计算出的肌酐清除率,(mL/min),50,20-4910-19,血液透析患者,每24小时,10 mg,每48小时,10,mg,每72小时,10,mg,血透后每7天,10,mg,Hepsera US Prescribing Information,肾毒性的背景与临床定义,在阿德福韦酯治疗,HIV,感染（剂量为,60mg/,天和,120mg/,天）的前期临床研究中，一部分病人肾功能指标异常。,经过研究证实，血清肌酐和血磷出现变化是阿德福韦酯相关肾毒性最敏感和特异性的实验室检测指标。,在阿德福韦酯治疗慢性乙肝（剂量为,10mg/,天和,30mg/,天）的临床研究中，上述两个指标被密切随访，并将肾毒性事件定义为连续两次检测,确认血清肌酐较基线升高,05mg/dL,和,/,或血清磷水平,1.5mg/dL,。,研究,研究期限,研究设计,全球注册临床研究（核心研究）,437,HBeAg+,肝功能代偿,(n=511)*,III,期临床,:48,周,延长期研究：,4,年,随机,双盲,多中心,安慰剂对照,438,HBeAg-,肝功能代偿,(n=184),III,期临床,:48,周,延长期研究：,4,年,中国,II/III,期注册研究临床,ADF 30001,HBeAg+,肝功能代偿,(n=480),III,期临床,:52,周,延长期研究,:4,年,随机,双盲,多中心,安慰剂对照,*,包括贺维力,30mg,组,贺维力临床研究总览,(1),全球和中国,