慢乙肝全程管理与个体化治疗.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,指南 guideline,指导医生，服务患者，严肃认真，社会责任,应具有充分权威性、科学性、严谨性、指导性和可操作性,建议应有充分循证依据,要,类别(Class，反映建议的有益性和风险度）,证据等级(Level，反映证据的强度和确切性),与时俱进,介绍先进的理念(可操作的指导思路）,、,先进评价方法,严谨的学术态度,，,公正和独立,，克服浮燥情绪和功利主义,证据等级,I 级：至少一个设计良好的随机对照临床试验中获得的证据,II 级：设计良好的队列研究或对照试验中获得的证据,III级：系列研究、案例分析或设计缺陷的临床试验,IV 级：临床经验、描述性研究或专家委员会报告的意见,推荐意见,：A 强烈推荐；B 弱推荐,2012APASL,2012 EASL,1.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志 2011;5:13-24,2.Yang JD,et al.Nat Rev Gastroenterol hepatol.2010;448:458.3.Shimazono Y.B World Health Organ.2007;955-962,HBV感染最终可能进展为严重的肝脏疾病,肝硬化,肝癌,肝衰,肝移植/死亡,我国1-59岁一般人群HBsAg携带率为,7.18%,，5岁以下儿童的HBsAg仅为,0.96%,。,慢性HBV感染,9300万人,，,慢性乙肝,2000万,例。,全球1/3人感染HBV,慢性感染3.5,4.0亿,每年74.8万例新发肝癌病例（其中75%与慢性HBV/HCV感染有关）,2,每年2.1万例肝移植手术,3,cccDNA持续存在,e抗原、s抗原,难以自然转阴,CHB需全程/长期管理,长,期,管,理,的,依,据,现有抗病毒药物对cccDNA的效果很小，,因此清除cccDNA储存最终还需依靠肝细胞自身的更新,达到组织学改善,需要进行长期治疗,达到最终治疗目标;防止疾病进展和并发，改善生活质量，延长生存期,需长期治疗,病毒学,疾病进展,治疗目标,HBV进入肝细胞核并整合到人体DNA中，以cccDNA为模板不断进行复制,1,(1,50cp/ml/cell),cccDNA半衰期长(35-70天),2,，很难从体内彻底清除，是HBV持续感染的关键因素,HBV感染是,终生感染,HBV infection is a,life-long infection,“终生感染”,的概念十分重要，因为它意味着即使在长期检测不到病毒血症和处于肝病非活动期的患者中，仍可发生乙肝病毒复制的再次激活（Reactivation)。,-Anna Lok.,Long-term Management of Patients with Chronic Hepatitis B Virus Infection,HBV持续感,染导致肝,纤维化发生,肝纤维化进展是个长期过程且最终可进展为严重肝脏疾病,抗病毒治疗可改善肝纤维化但同样是个长期过程,如果HBsAg血清转换发生年龄50,肝细胞癌和严重纤维化风险上升,298名HBsAg清除的中国患者，71%男性，中位随访时间为HBsAg清除后36个月,29例肝活检:(44%表面抗体+),100%检测到 HBV DNA,79%检测到 cccDNA,7 名患者有肝细胞癌,9 名患者有失代偿肝病,Yuen et al.GASTROENTEROLOGY 2008;135:11921199,肝细胞癌累积风险,(%),20,15,10,5,0,0,12,24,26,48,60,72,84,96,108,120,*,p,=0.004,年龄,50*的HBsAg血清清除,年龄,50岁的患者）,仍需要长期监测随访，预防疾病进展,3,第五年 2.5%,第十年 5.5%,在164例发生HBsAg转换时没有肝硬化证据的患者中无一例发生HCC,如果在发生肝硬化前取得,HBsAg,清除,HCC,发生率极低,如果HBsAg清除发生于患者,45岁以前、肝硬化发生之前或不存在丙肝病毒/丁肝病毒（HCV/HDV）共同感染时，则其临床结果如肝硬化、肝癌以及死亡的发生率几乎为0,，但如果HBsAg清除发生在45岁以后（感染时间长）、肝硬化或合并HCV/HDV感染时，仍有肝病并发症发生的可能。因此HBsAg清除应当越早越好。-,Bonino,意大利比萨大学,各类HBV感染人群均需长期管理,2010指南,慢性,HBV,携带者,慢性乙型肝炎,肝硬化,携带者,非活动性,HBsAg,携带者,HBeAg（+）CHB,HBeAg（,）CHB,代偿期,失代偿期,隐匿性,慢性,乙型肝炎,每,3-6,个月,生化学、病毒学、,AFP,和影像学检查,符合抗病毒治疗适应症者及时治疗,每,6,个月,生化学、病毒学、,AFP,和影像学检查,再活动者及时治疗,停药标准：,HBV DNA低于检测标准,ALT复常,HBeAg血清学转换,上述标准达到后巩固至少1年,（经过2次间隔6个月的复查）,停药标准：,HBV DNA低于检测标准,ALT复常,上述标准达到后巩固至少1年半,（经过3次间隔6个月的复查,）,需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷,(酸)类似物治疗，,其停药标准尚不明确,需要长期治疗，应选用耐药发生率低的核苷,(酸)类似物治疗，,不能随意停药,仍可能发生肝纤维化进展和HCC的危险1,免疫抑制可能导致隐匿性HBV感染激活,发病率：在98例意大利HBsAg阴性且无肝病者中，对隐匿性HBV感染的相关因素进行了研究，抗HBc阳性者为62.5%(10/16)，而HBV标记物阴性者中为7.3%(6/82)(P .0001),1.SquadritoG,et al.Cancer.2006;106:1326-30.,2.RaimondoG et al.J Hepatol.2008;48:743-746.,确诊HBV慢性感染需终生管理,需要长期随访，必要时抗病毒治疗,2008年3.7-3.8，EASL在意大利举行了隐匿性HBV感染国际研讨会,定义：现有的方法检测HBsAg阴性，但肝组织中HBV DNA阳性（血清HBV DNA可检测得到或检测不到）的患者,若血清HBV DNA检测得到，那么多为较低水平（2分）,ETV-022/ETV-027,ETV-901,n=57,长期治疗，活检时间中位数:,6,年,1,2,3,4,5,6,Marcellin P,et al.62nd AASLD;San Francisco,CA;November 4-8,2011;Abst.1375.,Improvement,No Change,Worsening,Graphic with permission from Marcellin P,et al.Paper presented at:62nd AASLD;November 4-8,2011;San Francisco,CA.,Hepatology,.2011;54:Abstract 1375.,Treatment-naive HBeAg(+)or HBeAg(-)patients treated with tenofovir 300 mg/day,(N=641),348,had paired baseline and 5-year biopsies evaluated by Ishak fibrosis score,98%,had undetectable HBV DNA at year 5,98%,had improved or no worsening of fibrosis,74%,of cirrhotic patients no longer had cirrhosis at year 5,Conclusion:,Long-term tenofovir,treatment stabilizes or improves fibrosis in most patients,替诺夫韦长期治疗肝脏,组织学数据（5年）,TDF长期治疗极大多数,肝纤维化改善或稳定。,Total,348,1.Sung JJ,et al,.Aliment Pharmacol Ther 2008;28:1067-1077.,2.5%,11.7%,HCC发生率,(%),0,3,6,9,12,15,NA治疗组,对照组,41/56,55/57,NAs长期治疗可以降低HCC的发生危险,一项包含5项临床大型随机对照试验，共纳入2289例患者的meta分析显示，NA治疗组较安慰剂对照组HCC发生率降低78%。,HCC发生率降低78%，其比值比,RR=0.22,95%CI:0.100.50。,生化学复燃的累积发生率,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,1,2,3,4,5,年,停用者,继续治疗者,22,12,6,2,1,1,79,76,59,43,34,26,停用LAM,n=22,继续 LAM,n=79,P,0.001,16%,44%,0,20,40,60,80,100,继续LAM,最后一次随访HBV DNA仍可测*,HBV DNA仍可测的患者比例(%),22%,P,0.001,1.Fung J,et al.Am J Gastroenterol 2009;104:19401946.,100%,停用LAM,14,长期治疗可减少复发危险,长期治疗实现治疗目标,最大限度地长期抑制,HBV复制,减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化,防止疾病进展到肝硬化、肝癌等阶段,改善生活质量，延长生存时间,全程管理 长期治疗,治疗前,与患者沟通,确定方案,选择药物,治疗中评估,疗效/监测,耐药/安全性/,遵从性,调整治疗,密切随访,复发管理,治疗前评估,识别高危因素,明确治疗指征,评估疗效,确定终点,谨慎停药,慢乙肝的全程管理/长期治疗,目前不治疗者应随访,全程管理,长期治疗,Nonresponse,Suboptimal Response,and Virologic Breakthrough,Lok AS,et al.Hepatology.2007;45:507-539,.,1 log,Change in HBV DNA,(log,10,IU/mL),0,-1.0,-2.0,-3.0,-4.0,1.0,Nadir,Virologic breakthrough,Antiviral Drug,Months,6,0,12,18,Primary nonresponse,Suboptimal response,挽救治疗,抢先挽救,初始预防,优选、优化、个体化,有效者转换,更换治疗,治疗对象和,药物优选,评估确定,治疗对象,选择,方案/药物,治疗应答,不佳的优化,时间点,加药/换药,发生耐药的优化,早发现，早处理,注意交叉耐药,加药/换药,原发性治疗失败的优化,应当,改变治疗方案,如加用效力更强的药物。,优选,转换优化,治疗有效，,高耐药,换为,低耐药NAs,停药,复发,再治疗,优化,个体化治疗,一个有经验的医生就像一个,技术超群的时装剪裁师,，不仅要有丰富的医药科技知识，还要有,“量体裁衣”的艺术技巧,，能恰如其分地按照每个病人的个体差异，制定出完善而合适的用药方案。,在同样遗传背景下，,HBV DNA,水平是疾病进展与晚期并发症的,独立预测因素,1,2,HBV,基因型影响疾病进展：亚洲,HBV,主要基因型为,C,型和,B,型，,C,型,HBV,和肝脏高纤维化相关，且是,HCC,发生的危险因素,3,肝硬化有无，血清,HBeAg,状态影响患者治疗反应及预后,4,患者特征如年龄、性别、生活方式、家族史影响疾病进展,5,1.Zoulim F et al.J Hepatol 2008;489:S2S19.,2.Gish RG.Hepatitis B Treatment Road Map:One Practitioners Opinion.2009.,3虞小芳等.中国卫生检验杂志.2010;6:1462-1464.,4.Koakowska-Rzadzka A et al.Przegl Epidemiol.2010;64(1):69-71.,5.Yu M-W,et al.JNCI 2000;92:115964.,患者基线特征与疾病进展/治疗效果相关,2012APASL 推荐意见1：,虑用药前必须全面评估并接受患者的咨询（,A）,咨询：传染性/传播、预防、生活方式、监测的重要性、治疗带来的益处/危险和优点/缺点,1 AASLD Chronic Hepatitis B:Update 2009.Hepatology 2009;50:1-36,2.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-24,优选患者,治疗开始前管理,（优选）,患者优选,优选,药物优选,Who,When,What,确定治疗或暂不治疗，选择治疗方案和药物,一般适应,症,包括HBVDNA,HBeAg,阳性者，,HBV DNA 10,5,拷贝,/m l,（相当于,20000 IU/,mL,）；,HBeAg,阴性者，,HBV DNA 10,4,拷贝,/m l,（相当于,2000 IU/,mL,）；,ALT,2ULN,；,如用干扰素治疗，,ALT,应,10ULN,，血清总胆红素应,2ULN,；,ALT 2000,ULN,2000,ULN,APASL 2012,20,000,2 x ULN,2000,2 x ULN,AASLD 2009,3,20,000,2 x U,LN or,positive biopsy,20,000,2 x UL,N,orpositive biopsy,NIH Consensus Conference 2009,4,20,000,2 x U,LN or,positive biopsy,20,000,2 x UL,N,orpositive biopsy,US Algorithm 2008,5,20,000,U,LN or,positive biopsy,2000,U,LN or,positive biopsy,When deciding whether to start or to defer treatment,Balance the activity and stage of liver disease at the time of assessment and the predicted risk of cirrhosis and HCC in the foreseeable future against the risks of treatment(adverse events,drug resistance,and costs),Anna S.F.Lok,MD：,Deciding Who and When to Treat,疾病活动性，时期,发生肝硬化和肝癌的危险,治疗的副作用,耐药和费用,Balance,HCC家族史,family history of liver cancer,患者意愿,patient motivation,合并感染,coinfection,年龄,age,合并其他疾病,comorbidities,基因型,genotype,C区变异,presence of core or precore mutations,and,可用药物,availability of antiviral agents.,-,Gish,MD,抗病毒,治疗适应症,Indications for treatment,优选患者,推荐建议2：,对病毒复制但血清ALT水平持续正常或轻微升高的患者，不应进行抗病毒治疗，除非患者存在严重肝纤维化或肝硬化。这些患者需要接受密切的随访，并且每36个月进行HCC监测(IA)。,推荐建议3：,对存在病毒血症同时ALT在正常高值水平或轻微升高且年龄大于40岁的患者，推荐进行肝纤维化评估，除外已经有临床诊断肝硬化证据的患者。,推荐建议4：,慢性HBV感染者若ALT2 ULN同时HBeAg阳性者HBV DNA20 000 IU/ml（10,5,拷贝/ml），HBeAg阴性者HBV DNA2 000 IU/ml（10,4,拷贝/ml），应考虑抗病毒治疗。出现严重肝纤维化或者肝硬化，无论ALT水平多高，均应考虑抗病毒治疗（A）。若即将发生或已出现明显的肝功能失代偿，应尽早开始抗病毒治疗。除外上述情况外，建议观察36个月以确保治疗的必要性（A）。重新治疗的适应症同上。-2012APASL,对ALT大于正常上限且年龄40岁者，也应考虑抗病毒治疗(,III,)。,对ALT持续正常但年龄较大者（40岁），应密切随访，最好进行肝活检；如果肝组织学显示Knodell HAI 4，或炎症坏死G2，或纤维化S2，应积极给予抗病毒治疗59（II）。,动态观察发现有疾病进展的证据（如脾脏增大）者，建议行肝组织学检查，必要时给予抗病毒治疗（III）。,-2010中国指南指南,HBV DNA,ALT ULN,年龄 40 40,疾病进展证据 有,抗病毒 肝活检 肝活检,代偿期肝硬化,HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA 104拷贝/mL，,HBeAg阴性者为HBV DNA 103拷贝/mL，ALT正常或升高。,治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生,失代偿期肝硬化,只要能检出HBV DNA，,不论ALT或AST是否升高，,建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求,-2010中国指南,应立即治疗 可考虑治疗 暂时不治疗,2012EASL,安全,经济,疗效,耐药,初始药物选择应考虑的因素,优选药物,药物选择,病毒学,生化学,血清学,组织学,高低,早晚,交叉,血象,肾功,CK,脱钙,成本,效益,8000,6000,4000,2000,10000,1,5,3,7,12000,9,cost：+8000元,QALYs：延长4年,QALYs延长6年,cost：+6000元,生命质量调整年,Quality Adjusted Life Year,生存年数健康效用值(健康效用值取值0-1，完全健康:1；死亡:0),将不同生活质量的生命年数换算为生活质量相当于完全健康者的生存年数,增量成本效益比,The incremental cost-effectiveness ratio,为每延长1个QALY所增加的成本,ICER（斜率）越低，每获得1个QALY所用费用越低，图中B优于A,Selecting the Best Nucleos(t)ide for Initial Therapy,Keeffe EB,et al.Clin Gastroenterol Hepatol.2008;6:1315-1341.,EASL HBV Guidelines.J Hepatol.2009;50:227-242.,Lok AS,et al.,Hepatology.,2007;45:507-539.,Factors Driving Selection of Initial Nucleos(t)ide,Efficacy,(potency),Safety,resistance(durability),TDF/ETV,LdT,LAV,ADV,ETV/TDFADV,LdT,LAV,选择合适的初始治疗药物,那种口服抗病毒药物最理想?,LAM ADV ETV TBV TDF,抗病毒活性,+,安全性,+,耐药风险,+,Anna Lok，Locarnini.2010 慢乙肝耐药高峰论坛 2010年8月29日,谨慎选择核苷（酸）类药物：如条件允许，开始治疗时宜选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。,-,2010版指南,优选药物,推荐建议5：,初治患者可采用常规干扰素510 MU，每周3次IB，或PegIFN-2a 180 g或1-1.5g/Kg，每周1次（A）；或恩替卡韦0.5 mg，每日1次（A）；或替诺福韦300 mg，每日1次（A）；或阿德福韦10 mg，每日1次（B）；或替比夫定600 mg，每日1次（B）；或拉米夫定100 mg，每日1次（B胸腺素 1.6 mg，每周2次，也可选用（B）。,恩替卡韦和替诺福韦在这种情况下也是优先推荐的选择。-,2012APASL,原发性治疗失败,.,.,.,应当,改变治疗,方案,如加用效力,更强的药物。,时间点,加药/换药,交叉耐药,加药/换药,优化,有效者,调整方案,何时停,监测,再治疗,应答不佳,治疗有效转换,耐药后的优化,停药/复发,治疗开始后管理（优化）,郁金香 荷兰 阿姆斯特丹 库肯霍夫公园 2012年4月16日摄,治疗中的监测为优化治疗的基础,监测内容,病毒学 生化学,血清学 组织学,影像学,病毒学突破,耐药基因突变,肾毒性 骨软化,肌病,时间 规律,间断 停药,疗效,耐药,安全性依从性,推荐建议6,：,治疗过程中，ALT，HBeAg和/或HBV DNA应至少每三个月监测一次(IA)。,如果应用TDF或ADV应该监测肾功能(IA)。,LdT应用过程中应监测肌无力的发生(IIIA)。,在干扰素为基础治疗中，必须强制性监测全血细胞计数和其他的药物不良反应(IA)。,-2012APASL,个体化处理：,什么药?什么病人?,1.EASL Clinical Practice Guidelines:Management of chronic hepatitis B.J Hepatol.2009;50:227-42,2.中华医学会肝病学分会、感染病学分会.慢性乙肝防治指南（2010年版）.中华肝脏病杂志2011;5:13-24,原发性无应答的优化,定义：3个月HBVDNA下降1log -EASL,6个月HBVDNA下降2log -中国2010,处理：,及时调整治疗方案,：,推荐即刻换用ETV或TDF（B1）,或检测可能的耐药基因，换用对该耐药位点突变敏感且抗病毒作用强的药物（B1）,-,中国2010,原发性无应答的原因？,？,药物遗传学,？,从病毒的角度而言，一些特定的病毒株对抗病毒药物的敏感性较差，例如HBV DNA聚合酶的,rtI233V,和,rtQ215H,突变可导致对阿德福韦酯的原发无应答,。,？,治疗前耐药突变的存在和药物筛选,推荐建议9:,对于依从性好的初治患者在开始治疗3个月时出现原发治疗失败或者在第6个月时病毒控制不理想的，如果已用拉米夫定，替比夫定或者阿德福韦治疗，可以改用更强的或加用没有交叉耐药的药物治疗(IIIA)。,2012APASL,4周HBVDNA：增强患者依从性,高度应答,10,3,copies/ml,中度应答,10,3,10,4,copies/ml,低度应答,10,4,copies/ml,开始替比夫定治疗,建议加用ADV或其他有效药物,继续替比夫定治疗，每3个月监测一次,继续替比夫定治疗，每3个月监测一次,直接加用ADV，每3个月监测一次,52周时，如果HBV DNA10,3,copies/ml，继续替比夫定单药治疗,52周时如果HBV DNA,10,3,copies/ml,建议加用ADV,12周HBVDNA：评估治疗应答,HBVDNA,：更合理的疗效预测点,52周时，如果HBV DNA10,3,copies/ml，继续替比夫定单药治疗,52周时,如果HBV DNA,10,3,copies/ml,建议加用ADV，并进行耐药检测,我国专家建议Roadmap,优化治疗的起源Roadmap,Keeffe EB,Dieterich DT,Han SH,et al.Clin Gastroenterol Hepatol,2008,6(12):1315-1341,应答不佳的优化,complete,300,copies/ml,完全病毒学应答,partial,300,10,4,copies/ml,部分病毒学应答,inadequate,10,4,copies/ml,病毒学应答不好,路线图存在的局限性,观察调整治疗的时点,强效低耐药的NAs,不适用路线图,观察时点HBVDNA10,3,cp/ml，,此后耐药发生率仍高,治疗24周时血清 HBV DNA 水平,HBeAg(+),HBeAg(-),2年发生耐药的患者比例,（%）,4,25,29,30,2,12,20,60,9,24,41,45,5,6,50,56,0,10,20,30,40,50,60,70,4,4,替比夫定,拉米夫定,Lai CL,et al.57th Annual Meeting of AASLD 2006;Abstract 91.,即使在治疗48周HBV DNA水平可测，ETV仍可继续作为患者理想、安全的长期药物，因为最终ETV仍可令绝大部分患者达到病毒学反应。,36,/175例（21%）,PVR,治疗48w,29/36例VR,7,/36例 PVR,治疗96w,6,/7例,（86%）,HBV DNA持续下降,治疗144w,Roeland Zoutendijk,et al.HEPATOLOGY 2011;54:443-451.,国内HBVDNA检测的敏感性低,LAM-like ADV-like,高耐药,LAM ADV,LdT,低耐药,ETV TDF,Add on,Switch to,Switch to,NAs应答不佳的处理,Leung N,et al.,J.Hepatol,2009;50(suppl 1),S334,降低耐药发生率,？,/,！,LAM,转换优化,高耐药发生率的NAs治疗有效转换为强效低耐药的NAs,LDT,ADV,ETV,TDF,预防/降低耐药发生,增强抗病毒疗效,抗病毒药物发生耐药的决定因素,：,病毒变异的频率；,病毒复制的规模和速度；,抗病毒药物靶点固有的突变能力；,药物选择性压力（效价）；,复制空间的大小；,耐药突变的适合度；,药物“遗传屏障”，即出现耐药需要的特定突变的数量；,病毒基因组的“分子解剖”，例如HIV和HCV为线性顺序基因组，其耐药出现很快，而HBV为环形基因组，有重叠的读码框，由于一个点突变可影响多种功能，因而耐药出现慢。,国际著名病毒学家Stephen.A.Locarnini,通过了解病毒耐药的关键因素，可采取以下措施防止耐药发生：,最大限度地提高抗病毒活性；,最大限度地提高耐药的遗传屏障；,增加药理性屏障。这可使耐药病毒的出现最小化。（TSA-07）,慢性病毒性肝炎治疗中的基因型耐药,两个概念,对于理解抗病毒药物耐药的发生非常重要，,病毒感染的特点是复制水平高、更新快；,感染者体内的病毒群具有高度的异质性。,耐药的优化治疗,2012EASL,耐药的处理,Zoulim 137:1593,Zoulim&Locarnini.2011.J heptol(in press,),病毒学和生化学监测,治疗过程中定期行HBV DNA和ALT检测，当HBV DNA出现病毒学突破时，首先须排除非HBV因素（如依从性差、药代动力学改变等），再考虑因耐药导致治疗失败。,耐药出现的信号为HBV DNA不降或下降后出现病毒学突破，即HBV DNA反弹。,耐药位点检测,常用方法为PCR法、限制性片段长度多态性分析法(RFLP)、线性探针反向杂交法(INNO-LiPA)、基因序列测定法等。,通过耐药位点检测可有效指导挽救治疗。,耐药对后续治疗的影响,1.EASL Clinical Practice Guidelines Panel.J Hepatol 2009;50:227242.,2.,van Bmmel F,et al.43rd EASL,April 2327,2008,Milan,Italy.J Hepatol 2008;48(Suppl 2):S32.,3.Zoulim F.Antiviral Res 2004;64:115.4.Heathcote J,et al.59th AASLD,Oral 158.Hepatology.2008;48(suppl 1):376A.,5.Patterson,S.et al.GUT 2011;60:247-54.,早发现,及时调整,选无交叉耐药NAs,加药/换药？,LVD-like ADV-like,高耐药,LVD ADV,LdT,低耐药,ETV TDF,Add on,Switch to,Switch to,耐药后的方案调整,LAMr,LdTr,ETVr,ADVr,EASL,AASLD,CHINA,APASL,加TDF或ADV,加ADV或改用TDF,加ADV,加TDF或ADV,加TDF或ADV,加TDF或ADV,加ADV,？,加TDF,加TDF,加ADV,加TDF或ADV,N236T,改为TDF并加用ETV/LAM/LdT,或改用TDF+FTC,A181T/V,TDF+ETV或TDF+FTC,加或换用,ETV,加LAM/LdT/ETV或,换用ETV,加用LAM/LdT/ETV或换用TDF,Add on,ETV,初治,ADV 经治，基线有 ADV 耐药突变,2,8,0,10,12,4,6,0,100,20,60,80,40,P,=NS,治疗月数,应答累积比率(1000拷贝/ml；,3.Hadziyannis S,et al.,Hepatology.,2006;44(suppl 1):231A.,ETV（未巩固治疗）停药24周HBeAg血清学逆转率 23%，ALT1 ULN比例21%，HBV DNA300拷贝/ml比例63%；,4.Gish R,et al,.Gastroenterology,2007;133:1437-44,LdT（未予巩固治疗），停药中位35周HBeAg再出现率16%，HBeAg血清学逆转率17%,5.T Roynard et al.J Hepatol,2006,46:S27.,NAs停药后复发高风险 必须严格随访,治疗结束后，不论有无治疗应答，停药后半年内至少每,2个月检测1次ALT、AST、血清胆红素(必要时)，HBV血清学标志物和HBV DNA，以后每36个月检测1次，至少随访12个月。,随访中如有病情变化，应缩短随访间隔。-,中国2010年,持续ALT正常且HBV DNA 阴性者，,建议每6个月进行,HBV DNA、,ALT、,AFP和,B超检查,ALT正常,HBVDNA+,建议每3个月检测1次,HBV DNA,和ALT，,每6个月进行AFP和B超检查；如有可能，应肝活检；,CHB/CIR，,尤为HCC高危者,建议每36个月检测AFP和腹部B超（必要时作CT或MRI）以早期发现HCC；,CIR，每12年进行胃镜检查或上消化道X线造影，以观察有无,食管胃底静脉曲张,及其进展情况。,推荐建议7,：在抗病毒治疗结束后，头3个月内应当每月监测ALT和HBV DNA以发现早期复发，以后每三个月监测一次。若无症状出现，以后每3个月（对于肝硬化患者）到6个月（对于已产生应答的患者）监测1次（A）。对于无应答的患者，应进一步监测HBV标志物，以便识别延迟应答和有指征时重新治疗（A）。,-2012APASL,停药复发的处理,延长治疗可降低复发风险,；延长治疗可获得更多组织学益处,；,即使按标准停药仍有高复发风险，,需进行长期随访监测,即使经过巩固治疗，停药后仍有复发风险；,即使经过长期治疗后获得持续的HBV DNA抑制，仍有复发风险；,即使经过长期治疗后获得HBeAg血清学转换，仍有复发风险；,CHB复发的高危因素为男性、乙肝基因型C型、治疗停止时HBV DNA水平高和HBeAg转换发生时40岁,复发再治疗的临床数据仍较为匮乏,，目前仍在摸索中。目前相关的临床数据总结如下：,ETV复发再治疗仍可获得较好疗效,ADV应答不佳或复发经ETV治疗可获得满意疗效,LAM单药治疗复发患者效果不及LAM+ADV联合治疗,LAM按APC建议停药后复发原方案再治疗有效，但二次复发率高,1.Shouval,D et al.Hepatology 2008;48(suppl 1):722A.,%,达到血清,HBV DNA300cps/ml,的患者比例,t,pts,99,57,74,pts,97,66,76,ALT 1x ULN,ETV治疗后复发患者经ETV再治疗仍可获得较好疗效,ETV-901研究,2006(N=99)，ETV再治疗的HBeAg阴性患者,ETV再治疗48周后，93%(82/88例)的患者HBVDNA达到不可检测，,83%(79/95例)ALT复常，并且持续至第3年,40.5%49/121）,患者复发,33再治疗,LAM,再治疗累积血清学转换率,(%),0,25,50,75,100,60%,64%,67%,5个月,9个月,12个月,1.Shin JW,et al.J Viral Hepatitis,2005,12:393-397.,519例初治的HBeAg阳性慢乙肝患者接受LVD治疗：,192例（37%）获得HBeAg血清转换,121例停药（血清转换后平均治疗7.8个月，符合APC建议）,49例（40.5%）复发,33例接受拉米夫定再治疗,LAM停药复发LAM再治疗,52,复发患者,达到停药标准停药后复发者,未达到停药标准停药后复发者,无耐药相关变异者,耐药相关变异者,耐药率高,耐药率低,停药后复发再治疗最佳方案的探讨,低耐药NAs,高耐药NAs,？,小结,何时停药,停药时机尚有争议，指南建议延长治疗。,延长治疗可降低复发风险；,延长治疗可,获得更多组织学益处；,严密随访,复发风险高,高危因素：男性、乙肝基因型C型、停药时HBV DNA水平高,和HBeAg转换时40岁,复发确定标准,再治疗,再治疗最佳方案？,总结,全程,管理,长期,治疗,治疗前,与患者沟通,确定方案,选择药物,治疗中评估,疗效/监测,耐药/安全性,调整治疗,治疗前管理,治疗中管理,停药后管理,病毒学,疾病进展,治疗目标,治疗前评估,识别高危因素,明确治疗指征,评估疗效,确定终点,谨慎停药,密切随访,复发管理,全程管理,长期治疗,个体化处理,圣家教堂 巴塞罗那 西班牙 2012年4月 18日摄,谢谢,