成人still’s病-2.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,Stills病,幼年性类风湿关节炎（40C,持续24小时,通常体温高峰每日一次，每日二次者少见,长期发热，但全身情况良好,（2）,皮疹,是本病的另一主要表现，约见于,85%以上,患者。,典型皮疹为,橘红色斑疹或斑丘疹,，有时皮疹形态多变，可呈荨麻疹样皮疹,不伴瘙痒。,皮疹主要分布于,躯干、四肢，也可见于面部,。,手臂处的典型皮疹,橘红色斑疹或斑丘疹,肘部一过性红斑,皮疹特征,本病皮疹的特征是,常与发热伴行,，常在傍晚开始发热时出现，次日晨热退后皮疹亦消失。,另一皮肤异常是由于衣服、被褥皱折、搔抓等机械刺激或热水浴，使得相应部位皮肤呈弥漫红斑并可伴有轻度瘙痒，这一现象即,Koebner现象,，约见于1/3的患者。,皮肤活检,：血管周围单核细胞浸润，角朊细胞坏死，中性粒细胞浸润,（3）关节痛及关节炎,几乎,100%,患者有关节疼痛，关节炎在,90%,以上。,膝、腕关节,最常累及，其次为踝、肩、肘关节，近端指间关节、掌指关节及远端指间关节亦可受累。,发病早期受累关节少，以后可增多呈多关节炎。不少患者受累关节的软骨及骨组织可出现侵蚀破坏，故晚期有可能出现,关节僵直、畸形,。,肌痛,肌肉疼痛常见，约占,80%,以上。,多数患者发热时出现不同程度肌肉酸痛，,部分患者出现肌无力及肌酶轻度增高。,关 节 受 累-特征,可能被系统表现掩盖,与其他症状可不平行,病初易出现,可能仅短暂出现,表现：局部肿胀、发热、功能障碍,数目：15个，一般3个，少数5个,关节受累,受累关节,膝关节,腕关节,踝关节,肘关节,近端指间关节,肩关节,掌指关节,跖趾关节,远端指间关节,髋关节,颈部,颞颌关节,远端趾关节,发生频率,84,74,57,50,47,43,34,19,18,14,11,8,3,最常受累,腕骨僵直性关节炎,（4）咽 痛,多在发病初有咽痛，也可出现在整个病程中,发热时咽痛出现或加重，退热后缓解（,与发热伴发,）,咽部充血，咽后壁淋巴滤泡增生及扁桃体肿大,咽拭子培养,阴性,抗生素治疗无效,（5）其他临床表现,可出现周围,淋巴结肿大,（,最常见于颈部，其次腋下、腹股沟、锁骨上）,、,肝脾大,（,见于约50%患者,）、腹痛（少数似急腹症）、胸膜炎、心包积液、心肌炎、肺炎。,较少见的有肾、中枢神经异常、周围神经损害。,少数患者可出现急性呼吸衰竭、充血性心衰、心包填塞、缩窄性心包炎、弥漫性血管内凝血（DIC）、严重贫血及坏死性淋巴结病。,临床表现,临床表现,关节痛,发热,(39C),肌痛,关节炎,咽痛,皮疹,淋巴结肿大,脾脏肿大,发生频率,98-100%,83-100%,84-98%,88-94%,50-92%,87-90%,48 74%,45-55%,实验室检查,（1）,血常规,在疾病活动期，90%以上患者中性粒细胞增高，80%左右的患者血白细胞计数15109/L。约50%患者血小板计数升高，嗜酸粒细胞无改变。可合并正细胞正色素性贫血。几乎100%患者血沉增快。,（2）部分患者,肝酶,轻度增高。,（3）血液,细菌培养阴性,。,（4）,类风湿因子和抗核抗体,阴性，但少数患者类风湿因子和抗核抗体可呈低滴度阳性。血补体水平正常或偏高。,（5）,血清铁蛋白,（,serum ferritin,SF,）本病SF水平增高，且其水平与病情活动呈正相关。SF显著增高提示本病可能性。,（6）,滑液和浆膜腔积液,白细胞增高，呈炎性改变，其中以中性粒细胞增高为主。,实验室检查,铁蛋白（SF）,一种由24 个非共价键连接的亚单位组成的、分子量大约为450 000 的大球形蛋白,强大的铁结合和储备能力，显示铁储备的标志,SF 升高机制：尚不清楚:(1)肝脏损害时由肝细胞释放(2)由细胞因子诱导产生(3)铁蛋白受体下降,和CRP一样，可作为全身炎性反应中由肝脏产生的一种,阳性反应蛋白,铁蛋白,AOSD 患者SF 水平,显著高于,其他炎症性疾病,SF,大于1 500 g/L,时,有助于排除其他发热性炎性疾病,血清铁蛋白显著升高(1000 ng/ml)，同时,糖基化铁蛋白 20%,（正常值 50-80%）,更为特异,血清铁蛋白显著升高,(1000,g/ml),，同时,糖基化铁蛋白,20%,（正常值,50-80IL-18,IL-18,未来可能用于诊断和监测病情活动,组织病理学检查,非特异性反应，诊断价值不大。,、真皮出现轻、中度的血管周围多核白细胞或单核细胞浸润；皮肤胶原纤维水肿、血管周围有炎细胞浸润,、淋巴结活检：少见坏死性淋巴结炎，多数为反应性增生。,、肝脏活检：门脉区主要由淋巴细胞和浆细胞组成的炎性浸润。,4、滑膜：非特异性滑膜炎,5、肌肉：水肿,影像学检查,多数正常,受累关节可有软组织肿胀，随病情发展，关节软骨可破坏，关节间隙变窄,5%,33%患者可迅速出现髋关节和膝关节的破坏,，,腕、颈椎、髋、膝均可受累,5%33%的患者进展迅速,MRI有助于早期诊断,诊断,目前对于AOSD的分类诊断尚无统一的标准,国际上常用的一些诊断标准均是通过对不同人群的回顾性分析,总结出主要标准和次要标准,如美国风湿病协会(ARA)标准、Calabro标准、Cush标准、Yamaguchi标准、Goldman标准和Kahn标准、Fautrel,标准,等,其中,Yamaguchi标准,的敏感性最高(93.5%),其次为,Calabro标准,(80.6%),和,Cush标准,(80.6%),诊断标准（美国Cush标准）,必备条件,体温39,关节痛或关节炎,类风湿因子1:80,抗核抗体1:100,另具备下列任何两项,白细胞 1510,9,/L,皮疹,胸膜炎或心包炎,肝大或淋巴结肿大,诊断标准（日本1992年）,主要指标,1.发热39并持续一周以上,2.关节痛持续二周以上,3.典型皮疹,4.白细胞增高10109/包括中性粒细胞0.80,次要指标,1.咽痛,2.淋巴结和/或脾大,3.肝功能异常,4.RF(-)和ANA(-),此标准需排除：感染性疾病、恶性肿瘤、其他风湿病。符合,5,项或更多条件（至少含两项主要条件），可做出诊断。,诊断要点,如出现下列临床表现及阳性的实验室检查结果，应疑及本病。,（1）发热是本病最突出的症状，出现也最早，典型的热型呈弛张热，一般每日1次。,（2）皮疹于躯干及四肢多见，也可见于面部，呈橘红色斑疹或斑丘疹，通常与发热伴行，呈一过性。,（3）通常有关节痛和/或关节炎，早期呈少关节炎，也可发展为多关节炎。肌痛症状也很常见。,（4）外周血白细胞显著增高，主要为中性粒细胞增高，血培养阴性。,（5）血清学检查：多数患者类风湿因子和抗核抗体均阴性。,（6）多种抗菌素治疗无效，而糖皮质激素有效。,AOSD的临床量表,Crispin,等提出的一个对不明原因发热诊断为,AOSD,的临床量表,注意事项,须强调指出的是成人still,s,病是一种排除性疾病，至今仍无特异的统一诊断标准，诊断属临床性诊断。,即使在确诊后，仍要在治疗、随访过程中随时调整药物，以改善预后并经常注意排除感染、肿瘤和其他疾病，从而修订诊断，改变治疗方案。,鉴别诊断,在诊断成人,stills病,之前应注意排除下列疾病：,（1）,感染性疾病：,特别注意：,菌血症或败血症：亚急性细菌性心内膜炎，脑膜炎双球菌菌血症，淋球菌菌血症,组织器官脓肿,病毒感染：乙肝病毒、风疹病毒、微小病毒、柯萨奇病毒、EB病毒、巨细胞病毒、人类免疫缺陷病毒等,结核病、莱姆病（Lyme病）、布鲁氏杆菌病,梅毒和风湿热等。,（2）恶性肿瘤：,白血病、淋巴瘤、恶性组织细胞病等血液系统肿瘤,-,多次骨髓穿刺检查及淋巴结活检行以减少误,/,漏诊,支气管肺癌、纵隔肉瘤样癌、腹膜后网织细胞肉瘤等,-,常规体检基础,+,胸片、超声、,CT,、内窥镜、,PET,肿瘤标志物，骨穿、骨扫描等筛查,（,3）其他结缔组织病,类风湿关节炎（RA）,系统性红斑狼疮,原发性干燥综合征,皮肌炎,混合性结缔组织病等,血管炎：结节性多动脉炎，韦格纳肉芽肿，血栓性血小板减少性紫癜，大动脉炎等,治疗,NSAIDs,仅20%,可有效控制病情，80%以上需要加用激素。,急性发热炎症期,可单独使用，一般用,量,较大，病,情缓解后应继续使用1,-,3个月再逐渐减量,定期复查,肝肾功能及血常规,，注意不良反应,糖皮质激素,适应症：,对单用NSAIDs无效，症状控制不好者,剂量：泼尼松,0.5-1 mg/kg/day,有系统损害、病情较重,者应使用,中到大剂量,糖皮质激,素，,也可用甲泼尼龙冲击治疗,可迅速控制症状,，但临床缓解后缺乏一致的停药计划，,疗程没有标准因此,待症状控制、病情稳定,13,个月后逐渐减量，以最小有效量维持，,避免复发。,DMARDs,最早只用于NSAIDs联合激素治疗无效者和激素依赖者，现已主张,早期应用,以减少关节破坏。,激素仍不能控制发热或激素减量即复发者，或,关节炎表现明显者,，应尽早加用DMARDs,。,首选,MTX,必要时联合其他,DMARDs,常用的,DMARDs,如下：,1)MTX,：,口服、肌注或静注均有效,口服,60%,吸收,多采用每周一次给药,常用剂量为,7.515mg/,周,不良反应：常见恶心、口腔炎、腹泻、脱发、皮疹,少数出现骨髓抑制、听力损害和肺间质变,可引起流产、畸胎和影响生育力,服药期间，应定期查血常规和肝功能,2),来氟米特（,LEF,）：,剂量为：,1020mg/d,主要不良反应：有腹泻、瘙痒、高血压、皮疹,肝酶增高、脱发和一过性白细胞下降等,有致畸作用,服药期间应定期查血常规和肝功能,3),抗疟药,：有氯喹和羟氯喹两种,起效慢，服用后,34,个月疗效达高峰,用法：氯喹,250mg/d,，羟氯,200400mg/d,主要不良反应：引起视网膜变性而致失明等,服药半年左右应查眼底,羟氯喹安全性明显提高。,4,),硫唑嘌呤（,AZA,）,口服后,50%,吸收,常用剂量：,12 mg/(kgd),一般,100mg/d,，维持量为,50mg/d,不良反应：脱发、皮疹、骨髓抑制等,服药期间应定期查血常规和肝功能等,用药最初前,8,周每周应复查全血细胞计数,5),柳氮磺吡啶（,SSZ,）,一般服用,48,周后起效,方法：每日,250500mg,开始,每周增加,500mg,至每日,2.0g,3.0g,主要不良反应：恶心、呕吐、厌食、消化不良,腹痛、腹泻、皮疹、转氨酶增高,可逆性精子减少等,对磺胺过敏者禁用,服药期间应定期查血常规和肝功能,6,）环孢素,A,（,CsA,）：,口服,:,起始量为,35mg/(kgd),维持量为,23mg/(kgd),常见毒副作用：高血压、肝肾毒性、神经系统损害,继发感染、肿瘤及胃肠道反应、齿龈增生、多毛等,难治性,AOSD,Cyclosporin A treatment for Japanese patients with severe adult-onset Stills disease.,Mod Rheumatol.2008 Oct 7.,（例用,CyA,治疗，例无复发）,Steroid-refractory severe hepatic failure in adult onset Stills disease responding to cyclosporine.Clin Rheumatol.2008 Nov;27(11):1451-3,7),环磷酰胺（,CYC,）,重症患者,0.5 1.0g/m2,体表面积，,1,次,/34,周,常见毒副作用：恶心呕吐、骨髓抑制、致癌作用,出血性膀胱炎及膀胱癌、肝损害及黄疸,脱发、感染、致畸和不育,使用环磷酰胺时，密切观察毒副作用,生物制剂,目前仍有相当比例AOSD对传统治疗无效或不满意，人们尝试使用生物制剂，包括：,TNF-抑制剂,(etanercept、infliximab、adalimumab),IL-l受体抑制剂(anakinra),IL-6受体单克隆抗体（tocilizumab）,抗CD20单克隆抗体（,rituximab,）,其他,部分植物制剂，如雷公藤多甙、青藤碱、白芍总苷已在多种风湿性疾病治疗中应用,在本病慢性期，以关节炎为主要表现时亦可使用,转 归,自限型（monocyclic）：,患者多系统表现，在1年内缓解，一次发作缓解后不再发作，4050,反复发作型（polycyclic）：,有或无关节表现，患者缓解后再次出现病情反复，可以在缓解数年后发生，每次发作时病情要轻于首次发，间歇期完全缓解,慢性关节炎型（chronic）：,关节症状严重，可出现关节破坏，酷似类风湿关节炎,预后,治疗时间,：通常达到临床和实验室指标缓解的中位数时间为10个月、达到缓解停药的中位数时间为32个月,AOSD的,总体预后较好,，5年存活率可达,90-95%,发病初出现皮疹、多关节炎（尤肩或髋受累者）易出现慢性关节炎,预后相关因素,系统损害情况,：,噬血细胞综合征、心包填塞、DIC、肝受累、淀粉样变,药物不良反应有关,：,感染、胃肠道出血等,临床上应重视对患者出现严重肝损、MAS、神经和呼吸系统等情况,在治疗反应不好时，可以根据病情选用CYA和生物制剂,虽然文献报道的死亡原因：肝衰竭、MAS、ARDS、淀粉样变等,感染,是引起死亡的主要原因,参 考 文 献,1.Efthimiou P,Georgy S.Pathogenesis and management of adult-onset Stills disease.Seminars in Arthritis and Rheumatism.2006;36(3):144152.,（发病机制）,2.Pouchot J,Sampalis JS,Beaudet F,et al.Adult Stills disease:manifestations,disease course,and outcome in 62 patients.Medicine.1991;70(2):118136.,3.Perez C,Artola V.Adult Stills disease associated with Mycoplasma pneumoniae infection.Clinical Infectious Diseases.2001;32(6):E105 E106.,4.Escudero FJ,Len,Falc V,De Sevilla TF,Sellas A.Rubella infection in adult onset Stills disease.Annals of the Rheumatic Diseases.2000;59(6):p.493.,5.Efthimiou P,Georgy S.Pathogenesis and management of Adult-Onset Stills Disease.Seminars in Arthritis and Rheumatism.2006;36(3):144152.,6.Komiya A,Matsui T,Nogi S,et al.Neutrophil CD64 is upregulated in patients with active adult-onset Stills disease.Scandinavian Journal of Rheumatology.2012;41(2):156158.,7.Zou YQ,Lu LJ,Li SJ,et al.The levels of macrophage migration inhibitory factor as an indicator of disease activity and severity in adult-onset Stills disease.Clinical Biochemistry.2008;41(7-8):519524.,8.Jung SY,Park YB,Ha YJ,Lee KH,Lee SK.Serum calprotectin as a marker for disease activity and severity in adult-onset stills disease.Journal of Rheumatology.2010;37(5):10291034,（治疗）,9.Fautrel B.Adult-onset Still disease.Best Practice and Research.2008;22(5):773792.,10.Sabnis GR,Gokhale YA,Kulkarni UP.Tocilizumab in refractory Adult-Onset Stills Disease with aseptic meningitis-efficacy of interleukin-6 blockade and review of the literature.Seminars in Arthritis and Rheumatism.2011;40(4):365368,11.Bagnari V,Colina M,Ciancio G,Govoni M,Trotta F.Adult-onset Stills disease.Rheumatology International.2010;30(7):855862.,12.Wouters JMGW,Reekers P,Van de Putte LBA.Adult-onset Stills disease:Disease course and HLA associations.Arthritis and Rheumatism.1986;29(3):415418.,（非甾）,13.Efthimiou P,Paik PK,Bielory L.Diagnosis and management of adult onset Stills disease.Annals of the Rheumatic Diseases.2006;65(5):564572.,（激素）14.Franchini S,Dagna L,Salvo F,Aiello P,Baldissera E,Sabbadini MG.Efficacy of traditional and biologic agents in different clinical phenotypes of adult-onset Stills disease.Arthritis and Rheumatism.2010;62(8):25302535.,（甲氨蝶呤）15.Maeshima K,Ishii K,Iwakura M,et al.Adult-onset Stills disease with macrophage activation syndrome successfully treated with a combination of methotrexate and etanercept.Modern Rheumatology.2012;22(1):137141.,16.Fautrel B,Borget C,Rozenberg S,et al.Corticosteroid sparing effect of low dose methotrexate treatment in adult Stills disease.Journal of Rheumatology.1999;26(2):373378.,（TNF-）,17.Dechant C,Schauenberg P,Antoni CE,Kraetsch HC,Kalden JR,Manger B.Longterm outcome of TNF blockade in adult-onset Stills disease.Deutsche Medizinische Wochenschrift.2004;129(23):13081312.,18.Kokkinos A,Iliopoulos A,Greka P,Efthymiou A,Katsilambros N,Sfikakis PP.Successful treatment of refractory adult-onset stills disease with infliximab.A prospective,non-comparative series of four patients.Clinical Rheumatology.2004;23(1):4549.,19.Fautrel B,Sibilia J,Mariette X,Combe B.Tumour necrosis factor blocking agents in refractory adult Stills disease:an observational study of 20 cases.Annals of the Rheumatic Diseases.2005;64(2):262266.,20.Ktter I,Wacker A,Koch S,et al.Anakinra in patients with treatment-resistant adult-onset stills disease:four case reports with serial cytokine measurements and a review of the literature.Seminars in Arthritis and Rheumatism.2007;37(3):189197.,21.Kishida D,Okuda Y,Onishi M,et al.Successful tocilizumab treatment in a patient with adult-onset Stills disease complicated by chronic active hepatitis B and amyloid A amyloidosis.Modern Rheumatology.2011;21(2):215218.,谢谢,