抗精神病药物的选择.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,循证医学证据分级水平及依据,分级,证据水平,研究种类,A,1a,Meta-Analysis分析多个RCT的系统综述,1b,高质量的单一RCT,B,2a,队列研究的系统综述,2b,单一的队列研究（包括质量较差的RCT）,2c,结局研究,3a,病例对照研究的系统综述,3b,单一的病例对照研究,C,4,系列病例分析及质量较差的病例对照研究,D,5,专家意见,据研究性质分4个等级，据证据强度分5个水平,证据力度,最强,最弱,FGA与 SGA,主要阻滞D,2,受体,对阳性症状有效,对阴性症状无效,对认知障碍无效,明显EPS,高泌乳素血症,D,2,受体与5HT,2,受体,对阳性症状有效,对阴性症状有效,对认知障碍有效,EPS不明显,泌乳素血症不明显,先前,Meta,分析着眼于疗效,（,SGA vs.FGA,）,Study,Subjects,Main Outcomes,Leucht(1999),21 studies,7245 subjects,整体症状,奥氮平,利培酮,氟哌啶醇,.,喹硫平,舍吲哚,=,氟哌啶醇,阴性症状,奥氮平,利培酮,氟哌啶醇,.,舍吲哚,=,氟哌啶醇,.,喹硫平,FGA.,喹硫平,=FGA.,SGA,氟哌啶醇（,12mg/d,）；,=,氟哌啶醇（,FGA,阴性症状,氨磺必利 倾向于,FGA,Davis(2003),124 studies,18282 subjects,整体症状,氨磺必利,氯氮平,奥氮平,利培酮,FGA,；阿立哌唑,喹硫平,舍吲哚,齐拉西酮,佐替平,=FGA,；没有证据表明氟哌啶醇的剂量对结果有影响,Leucht et al.(1999)Schizophrenia Research;35:5168,Geddes(2000)BMJ;321:13716,Leucht(2002)Am J Psychiatry;159:180190.Davis(2003)Arch Gen Psychiatry;60:553-564,循证研究,（一）,第二代,Vs,第一代抗精神病药物治疗精神分裂症比较研究：荟萃分析,Second-generation versus first-generation antipsychotic drugs for schizophrenia:a meta-analysis,Lancet 2009 Volume 373,issue 9657,pages 31-41,Stefan Leucht,Caroline Corves,Dieter Arbter,Rolf R Engel,Chunbo Li,John M Davis,研究背景,第二代抗精神病药（SGAs）与第一代抗精神病药（FGAs）,熟优熟劣一直在争论,尽管公认,SGAs,主要优势是疗效更全面，尤其是其改善能,阴性症状、抑郁症状及生活质量，但此前的综述仅分析了,总体疗效,在过去的Meta分析（除,Cochrane 综述外）中，没有对,不良反应,进行全面评估,随着随机对照试验数量的持续增多，有必要进行新的Meta分析,研究结果概况,双盲和非双盲研究整体上均偏向于SGAs，故本次所有分析均基于双盲研究（排除开放和单盲研究）,共包含 150 项随机对照双盲研究，21 533 名研究对象,九种SGA药物（种类及剂量见上）,作为比较的FGA药物：Haloperidol（95 studies）,chlorpromazine（28）,perphenazine（5）,fluphenazine（4）等,东方人种 35 项研究,首发精神分裂症的研究 5 项,81的研究历时不超过12周，11达到6个月，8超过6个月,患者平均年龄为 36.2 岁，平均病程为 11.8 年,疗效总体症状改善,SGA,较差,SGA,较好,Hedges g(95%CI),四种SGA对分裂症总体症状的改善优于FGA（仅具有小到中等的治疗效应值）,：氯氮平(-0.52)、氨磺必利(-0.31)、奥氮平(-0.28)、利培酮(-0.13)；其它5个SGAs并不比FGAs药物疗效好,AMI,ARI,CLOZ,OLZ,QUET,RIS,SERT,ZIP,ZOT,n=1017,n=2049,n=1997,n=4966,n=2412,n=4173,n=1344,n=980,n=1125,ARI,CLOZ,OLZ,QUET,RIS,SERT,ZIP,ZOT,疗效阳性症状改善,Hedges g(95%CI),AMI,四种SGA药物：氯氮平、氨磺必利、奥氮平、利培酮改善阳性症状优于FGA药物；喹硫平的疗效不及FGA药物,n=703,n=1983,n=1080,n=4189,n=1742,n=3286,n=1145,n=728,n=192,SGA,较差,SGA,较好,ARI,CLOZ,OLZ,QUET,RIS,SERT,ZIP,ZOT,疗效阴性症状改善,Hedges g(95%CI),AMI,四种SGA药物：奥氮平、氯氮平、氨磺必利、利培酮改善阴性症状优于FGA药物；其它5个SGAs药物在改善阴性症状方面并不比FGAs药物疗效好。因此，对阴性症状的疗效还不能算是“非典型性药物”的核心成分,n=929,n=2049,n=1603,n=4187,n=1926,n=3455,n=1198,n=691,n=450,SGA,较差,SGA,较好,AMI,ARI,CLOZ,OLZ,QUET,RIS,SERT,ZIP,疗效抑郁症状改善,Hedges g(95%CI),ZOT,n=900,n=1278,n=426,n=2893,n=442,n=1611,n=574,n=691,n=134,SGA,较差,SGA,较好,氨磺必利、氯氮平、奥氮平、阿立哌唑、喹硫平改善抑郁症状显著优于FGA药物；利培酮并无此优势,疗效降低复发风险,SGA,较好,SGA,较差,Risk Ratio(95%CI),仅有14项长期研究报道了有关复发的情况，其中奥氮平、利培酮、舍吲哚优于FGA药物；氨磺必利、阿立哌唑、氯氮平与FGA无显著性差异；未检索到有关其他SGA药物的研究,OLZ n=1008,NNT 17,(8-100),SERT n=282,NNT 14,(8-50),RIS n=1174,NNT 11,(7-33),AMI,ARI,CLOZ,OLZ,QUET,RIS,SERT,ZIP,疗效生活质量改善,Hedges g(95%CI),ZOT,仅17项研究进行了有关生活质量的评估，其中，仅氨磺必利、氯氮平、舍吲哚优于FGA药物,n=194,R=1,n=206,R=1,n=311,R=1,n=1450,R=5,n=166,R=2,n=330,R=4,n=105,R=1,n=72,R=1,n=122,R=1,SGA,较差,SGA,较好,不良反应比较结果,EPS,所有SGA药物的EPS均显著少于氟哌啶醇,(,使用抗帕金森药物,),氯氮平、奥氮平、利培酮的EPS显著少于,低效价,FGA,（至少,1,项,EPS,症状）,体重增加,除阿立哌唑和齐拉西酮外，氯氮平、奥氮平、舍吲哚、佐替平、喹硫平、利培酮、氨磺必利较氟哌啶醇引起更多的体重增加,SGA和低效价FGA比较：无显著性差异,镇静作用,氯氮平、喹硫平、佐替平镇静作用明显强于氟哌啶醇；阿立哌唑明显弱于氟哌啶醇,与低效价FGA相比，只有氯氮平镇静作用显著强,AMI,ARI,CLOZ,OLZ,QUET,RIS,SERT,ZIP,ZOT,SGA,较好,SGA,较差,体重变化平均值,Kg(95%CI),n=373,n=1598,n=170,n=2952,n=945,n=1366,n=779,n=301,n=321,体重增加：,SGA vs.,氟哌啶醇,体重变化平均值,Kg(95%CI),SGA,较差,SGA,较好,体重增加：,SGA vs.,低效价,FGA,AMI,ARI,CLOZOLZ,QUET,RIS,SERT,ZIP,n=490,n=655,n=970,n=301,n=1602,n=2767,n=2194,n=1127,SGA,较好,SGA,较差,Relative Risk(95%CI),ZOT,n=221,镇静作用比较：,SGA vs.,氟哌啶醇,Relative Risk(95%CI),SGA,较好,SGA,较差,镇静作用比较：,SGA vs.,低效价,FGA,企业赞助的影响,24%的研究无企业赞助,只有针对氯氮平、奥氮平、喹硫平与利培酮的非企业赞助研究足够用于比较分析,有企业赞助的和非企业赞助的研究相比，仅发现在氯氮平改善阳性症状方面差异有显著性,排除由企业赞助的研究后，氯氮平改善全部症状的效应值从-0.52减少到-0.22（差异仍有显著性）,排除由企业赞助的研究后，利培酮在改善全部症状方面，与 FGAs 相比差异无显著性,有无企业赞助对奥氮平与喹硫平的结果没有影响,该研究结论与启示,仅氨磺必利、氯氮平、奥氮平和利培酮4 种 SGAs 的总体（总体症状及阳性、阴性症状改善）疗效优于FGAs，优越性就疗效效应值而言仅评价为小到中等程度；其他 5 种SGAs与FGA只是作用相当，,尤其在阴性症状改善方面，因此对阴性症状的疗效还不能算是“非典型性”的核心成分,与氟哌啶醇（甚至,7.5mg/d）相比，SGA药物很少发生EPS副反应；与低效价FGA药物相比，仅有某些SGA药物被证实很少导致EPS副反应（氯氮平、奥氮平、利培酮）；除阿立哌唑和齐拉西酮外，SGA药物较氟哌啶醇更多引起体重增加，但并不比低效价FGA药物多；SGA药物各自的镇静作用亦不同（氯氮平、喹硫平、佐替平强于氟哌啶醇；阿立哌唑则弱于）,该研究结论与启示,SGAs,在很多方面：疗效、副作用、药理作用,(,如氨磺必利不是,5-,羟色胺受体阻断剂,),、费用等存在差别，其实并不构成一个同质性类别；,FGAs,亦然；因此，这种“第一代”、“第二代”的不恰当分类令人困惑，应该被舍弃,该Meta分析的数据可供临床医生根据抗精神病药物疗效、副作用和费用对精神分裂症患者进行个体化治疗时参考,循证研究,（二）,Effectiveness of antipsychotics in first-episode schizophrenia and schizophreniform disorder on response and remission:An open randomized clinical trial(EUFEST),抗精神病药物对首发精神分裂症或分裂样障碍的有效率和缓解率：开放随机临床试验,European First-Episode Schizophrenia Trial(EUFEST),欧洲首发精神分裂症试验,Schizophrenia Research 115(2009)97103,Han Boter,Joseph Peuskens,Jan Libiger,et al,研究方法,该开放随机临床试验在欧洲13个国家和以色列的50多中心进行，498个首发精神分裂症和相关障碍患者被随机分配以下几组：,氟哌啶醇(14mg/d;n=103),氨磺必利(200800 mg/d;n=104),奥氮平(520 mg/d;n=105),喹硫平(200750 mg/d;n=104),齐拉西酮(40160 mg/d;n=82),目的：,比较低剂量,氟哌啶醇 和常规剂量SGAs的有效性（50%response and remission）,采用意向治疗分析方法（intentionto-treat）,研究方法,主要观察指标,12个月内50%,的,有效率和缓解率,12个月时50%,的,有效率和缓解率,有效率（response rates）计算公式,(PANSS baseline 30)(PANSS follow-up30)100/(PANSS baseline30)(Leucht et al,2007),缓解（Remission）定义如下,a score of mild or less(3)on eight predefined PANSS items（P1 P2 P3 N1 N4 N6 G5,G9,）-each maintained for at least 6 months,研究结果,12个月内50%的有效率患者比例为,氟哌啶醇 37%，氨磺必利 67%，奥氮平 67%，喹硫平 46%，齐拉西酮 56%,与氟哌啶醇相比，氨磺必利、奥氮平、齐拉西酮有较高的有效率,12个月内符合缓解定义标准患者的比例为,氟哌啶醇 17%，氨磺必利 40%，奥氮平 41%，喹硫平 24%，齐拉西酮 28%,与氟哌啶醇相比，氨磺必利、奥氮平、喹硫平、齐拉西酮有较高的缓解率,研究结果,12个月时50%,的,有效率,很好疗效患者（,75100%response,）比例，氨磺必利（34%）和奥氮平（35%）显著高于氟哌啶醇（,13%,）,无效患者（0%response）的比例，氟哌啶醇治疗（,36%,）显著高于氨磺必利（15%）和奥氮平（15%）,12个月时符合缓解定义标准患者的比例,氟哌啶醇 17%，氨磺必利 37%，奥氮平 38%，喹硫平 23%，齐拉西酮 26%,氨磺必利（37%）、奥氮平（38%）符合缓解定义标准患者的比例显著高于氟哌啶醇（17%）-(Wald=12.18(4);p=0.016),研究结论,EUFEST研究组研究结果表明,首发精神分裂症患者显示出有临床意义的有效和缓解比例，在不同的治疗药物是有差别的,阿米舒必利、奥氮平、齐拉西酮和喹硫平等二代抗精神病药物治疗首发精神分裂症的有效率和缓解率高于一代抗精神病药物氟哌啶醇,循证研究,（三）,第二代抗精神病药物直接对比研究的荟萃分析,A Meta-Analysis of Head-to-Head Comparisons of Second-Generation Antipsychotics in the Treatment of Schizophrenia,Am J Psychiatry 2009;166:152163,Stefan Leucht,Katja Komossa,Christine Rummel-Kluge,et.al,研究背景及目的,研究背景,SGA是目前最常处方的药物，对其药疗效差异是争论热点,SGAs 与 FGAs 比较的荟萃分析得出的间接结果无法确证 SGAs 间的疗效差异,分裂症是终身性疾病，即使微小疗效提高也可能增加患者恢复更正常生活的机会,研究目的,系统综述和对第二代抗精神病药物直接对比的盲法试验进行荟萃分析，确证 SGAs 间的疗效差异,研究方法,数据来源于CSG，MEDLINE数据库中随机、,双盲,、2 种或以上 SGAs,头对头,（直接对照,）,研究试验,入选文献有至少 3 位专家独立选择,纳入78项研究、167个治疗方案、13558例受试者,包括 9 种SGAs：氨磺必利、,阿立哌唑、氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮、舍吲哚、齐拉西酮、佐替平,主要观察指标：PANSS量表总分,次要观察指标：PANSS阳性和阴性症状因子分，因治疗无效导致的脱落率,SGAs总体,疗效比较结果概要,SGAs总体,疗效比较结果概要,多种第二代抗精神病药物在疗效方面有差别,氨磺必利：等效于,奥氮平、利培酮、齐拉西酮,阿立哌唑：劣效于奥氮平（2个）；等效于利培酮（2个）,氯氮平：优效于佐替平；等效于奥氮平、喹硫平、利培酮、齐拉西酮,奥氮平：优效于阿立哌唑，喹硫平，利培酮，齐拉西酮；等效于氯氮平，氨磺必利,喹硫平：劣效于奥氮平、利培酮；等效于氯氮平、齐拉西酮,利培酮：优效于喹硫平、齐拉西酮；劣效于奥氮平；等效于氨磺必利、阿立哌唑、氯氮平、舍吲哚,舍吲哚：等效于利培酮,齐拉西酮：劣效于奥氮平、利培酮；等效于氨磺必利、氯氮平、喹硫平,佐替平：劣效于氯氮平,SGAs荟萃分析PANSS总分比较结果,SGAs荟萃分析PANSS总分比较结果,SGAs荟萃分析PANSS阳性症状分比较结果,SGAs荟萃分析PANSS阳性症状分比较结果,SGAs荟萃分析PANSS阳性症状分比较结果,第二代药物间的疗效差别主要体现在对阳性症状的改善方面；总体疗效差别与阳性症状改善相平行一致（除了,奥氮平等效于利培酮）,奥氮平优效于喹硫平、齐拉西酮,利培酮优效于喹硫平、齐拉西酮,奥氮平等效于利培酮,SGAs荟萃分析PANSS阴性症状分比较结果,SGAs荟萃分析PANSS阴性症状分比较结果,SGAs荟萃分析PANSS阴性症状分比较结果,各种第二代药物改善阴性症状的疗效差别不大；除了中国人进行的、两个小样本的、针对首发精神分裂症研究，提示,喹硫平优效于氯氮平外,因治疗无效导致的脱落率比较,因治疗无效导致的脱落率比较,因治疗无效导致的脱落率比较,以治疗无效导致的脱落率衡量疗效时，结果与总体疗效（PANSS总分）比较结果基本一致,奥氮平仍然显著优于喹硫平、齐拉西酮,除了,氯氮平优效于利培酮,氨磺必利,优,效于,齐拉西酮,SGAs副反应出现频率比较,该研究结论与启示,多种SGAs在疗效方面有差别，其中奥氮平优效于阿立哌唑、喹硫平、利培酮和齐拉西酮；利培酮优效于喹硫平、齐拉西酮；氯氮平优效于齐拉西酮和利培酮（氯氮平大于400mg/d）,SGAs间疗效差别主要体现在对阳性症状的改善方面，其中奥氮平对阳性症状优效于喹硫平和齐拉西酮,各种SGAs改善阴性症状的疗效差别不大,以治疗无效导致的脱落率衡量疗效时，奥氮平仍然显著优于喹硫平、利培酮和齐拉西酮,对于某个患者的个体化治疗，除考虑较小的疗效差以外，还必要权衡副作用和费用方面的因素,循证总结,部分SGAs疗效优于FGAs，并非所有SGAs疗效均优于FGAs,SGAs之间疗效也有一定差别，这种差别主要体现在对阳性症状的控制方面；各种SGAs改善阴性症状的疗效差别不大,SGAs之间副作用也有一定差别，特别是体重增加等代谢综合征,循证主要是针对群体研究得出的结论，而针对个体要做到个体化治疗，更多需要临床经验等参与,循证与经验,循证 VS/&经验 群体VS/&个体 共性VS/&个性,循证基础+临床经验=高一层次的循证证据,中国精神疾病防治指南-精神分裂症、双相障碍、抑郁症、焦虑障碍、PTSD 治疗规范化程序,以上主要是从群体化治疗模式考虑：导致治疗个体差异和临床用药非理性,个体化治疗模式,药物选择个体化，剂量个体化，疗程个体化,临床经验,最终解决的理论基础遗传药理学（药物基因组学）,临床经验,充分把握循证证据的前提下,药物效能,副作用,用药方便与否,考量患者个体疾病因素,疾病主要临床相,考量患者个体素质因素,年龄、性别、体质、合并疾病情况,影响药物选择的其他因素,治疗费用,医疗政策与保险给付,继续教育与同辈影响,患者要求,广告宣传,最终实现个体化治疗模式逐渐取代群体治疗模式,由因症施药到因人施药的转变,谢谢！,