新型口服抗血小板药物.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,Haga clic para modificar el estilo de ttulo del patrn,Haga clic para modificar el estilo de texto del patrn,Segundo nivel,Tercer nivel,Cuarto nivel,Quinto nivel,*,*,*,Click to edit master title style,Click to edit master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,CV-1207-Br-0223,有效期至,2013,年,7,月,新型口服抗血小板药物的临床应用：现状与进展,黄岚 李佳蓓,第三军医大学新桥医院,成都,心血管病学术会议,(,CCC 2014,),动脉粥样硬化血栓性疾病为,全球首要死因,The World Health Report 2001.Geneva:WHO;2001.,Essentially a platelet-driven process,Vorchheimer DA,et al.,Mayo Clin Proc.2006;81:59,Davies MJ.Heart.200083:361,斑块破裂致血小板活化、黏附在暴露的血管内皮下组织,1,激活的血小板不断聚集，在受损部位聚合成块状物,3,活化血小板释放,2,Antiplatelet therapy,目前获准临床应用且指南推荐用于,ACS,或,PCI,患者的三类抗血小板药物,1),COX-1,拮抗剂,:,阿司匹林,2),ADP P2Y,12,受体拮抗剂,:,噻氯吡啶、氯吡格雷,普拉格雷、替格瑞洛,3),GPIIb/IIIa,抑制剂,:,阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班,口服,阿司匹林和氯吡格雷的潜在局限性,反应,个体差异,性大，部分血小板抑制水平极低,阿司匹林：,5.5%45%,氯吡格雷：,5%40%,低抑制水平,与不良事件风险相关,既往我们报道，,UAP,患者中阿司匹林抵抗发生率,36.5%,；,Meta,分析表明,CHD,中阿司匹林抵抗与,MACEs,风险相关。,Search for novel antiplatelet agents,口服,普拉格雷,(Prasugrel),第三代噻吩并吡啶类药物、口服,需肝脏代谢为活性产物,不可逆性结合血小板,P2Y,12,受体,CO,2,H,F,N,O,SH,Z,普拉格雷活性代谢物,R-138727,普拉格雷,Prasugrel,与氯吡格雷比较,普拉格雷能被小肠和血液酯酶,快速水解,借助仅,1,个,CYP,酶步骤,更有效氧化,为活性产物,活性代谢物对,P2Y,12,受体具有类似亲和力,普拉格雷转换更有效、生物利用度更高,效应更强,个体差异小,基因多态性影响小,药物相互作用小,起效快,60 mg负荷剂量,10 mg维持剂量,普拉格雷临床用法,临床证据,TRITON-TIMI 38,(,TRial,to assess Improvement in Therapeutic Outcomes by,optimising,platelet,inhibitioN,with,prasugrel,-TIMI 38)trial,TRILOGY-ACS,(,TaRgeted,platelet Inhibition to,cLarify,the Optimal,strateGy,to,medicallY,manage Acute Coronary Syndromes),Study Design,双盲,ACS(STEMI,或,UA/NSTEMI),并拟行PCI,阿司匹林,普拉格雷,60 mg负荷剂量/10 mg维持剂量,氯吡格雷,300 mg负荷剂量/75 mg维持剂量,一级终点：,心血管,(CV),死亡、心肌梗死,(MI),、卒中,二级终点：,CV,死亡、,MI,、卒中、因再发缺血而再次入院,CV,死亡、,MI,、急诊靶血管血运重建,(UTVR),支架内血栓形成,(ARC,明确的,/,极有可能的,),安全性终点：,TIMI,大出血、危及生命的出血,主要的亚组研究：,药代动力学、基因组学,平均,(,中位数,),治疗持续时间,12,m,N=13,608,Wiviott SD,et al.,AHJ 2006;152:627,TRITON-TIMI38,Wiviott SD,et al.,NEJM.2007;357:2001,CV,死亡,/MI/Stroke,，尤其,non-fatal MI,TIMI,大出血风险非,CABG,相关出血,普拉格雷：抗血小板疗效增强，出血风险明显升高,TRITON-TIMI38,52%,普拉格雷：,降低,ST,风险,TRITON-TIMI38,普拉格雷：减少,3d,内及,3d-450d,急诊靶血管血运重建,Antman EM,et al.J Am Coll Cardiol.2008;51:2028,TRITON-TIMI38,普拉格雷：显著增加出血风险,TRITON-TIMI38,既往有卒中,/TIA,病史的患者,(N=518),中发生颅内出血的例数,氯吡格雷组,0,（,0%,）普拉格雷组,6,（,2.3%,）,(,P,=0.02),Wiviott SD,et al.,NEJM.2007;357:2001,N=13,457,事件率,(%),HR 1.32,P,=0.03,HR 1.52,P,=0.01,P,=0.23,P,=0.74,P,=0.002,氯吡格雷,普拉格雷,1.8,0.9,0.9,0.1,0.3,2.4,1.4,1.1,0.4,0.3,0,2,4,TIMI,大出血,危及生命的出血,非致死性出血,致死性出血,颅内出血,RRI,32%,RRI,52%,普拉格雷：显著增加,TIMI,大出血、危及生,命的出血、致死性出血,TRITON-TIMI38,Wiviott SD.,et al.,Circulation.2008b;118:1626.,Montalescot G,et al.,Lancet.2009;373:723.,Murphy SA,et al.,Eur Heart J.2008;29:2473.,Wiviott SD,et al.,Am J Cardiol 2011a;108:905.普拉格雷：,Risk-benefit,分析,最受益患者群：,糖尿病,ST,抬高型,MI,再发事件,有害患者群：,既往,中风或TIA患者,中性效益患者群：,年龄,75,岁,体重,60Kg,X,O,TRITON-TIMI38,Study Design,双盲,药物治疗的,UA/NSTEMI,患者,阿司匹林,普拉格雷,60 mg,LD,5,或,10 mg,MD,氯吡格雷,300 mg,LD,75 mg,MD,一级终点：,心血管,(CV),死亡、心肌梗死,(MI),、卒中,随访：,6 30,个月,N=9,326,75ys,N=7,243,75ys,N=2,083,TRILOGY-ACS,既往服用氯吡格雷组,(96%),既往未服用氯吡格雷组,(4%),普拉格雷,5,或,10 mg,MD,氯吡格雷,75 mg,MD,普拉格雷：抗血小板疗效,无增强,注：总体人群结果一致,TRILOGY-ACS,75ys,P=0.21,普拉格雷：心血管死亡,无减少,TRILOGY-ACS,75ys,P=0.48,普拉格雷：心肌梗死,无减少,TRILOGY-ACS,75ys,P=0.21,普拉格雷：中风,无减少,TRILOGY-ACS,75ys,P=0.08,分析多种再发缺血事件显示：,普拉格雷组,(75y),风险降低,(HR,0.85;95%CI,0.72 to 1.00;P=0.04),包括：再发心肌梗死、再发中风等,TRILOGY-ACS,普拉格雷出血风险：,无明显增加,TRILOGY-ACS,关于普拉格雷正在进行的临床试验,ACCOAST,(A Comparison of Prasugrel at PCI or Time of Diagnosis of Non-ST Elevation Myocardial Infarction)(III,期临床,),评价非,ST,段抬高型,ACS,患者预先服用,30mg LD,普拉格雷的风险,-,效益比,BRAVE-4,(Efficacy Study of Combined Prasugrel and Bivalirudin vs.Clopidogrel and heparin in the setting of primary PCI),普拉格雷的临床推荐,推荐,普拉格雷,(60mg LD+10mg MD),联用阿司匹林用于,ACS,行,PCI,患者,不推荐,用于稳定型非,ACS,患者,不推荐,老年患者服用，除非,DM,或既往,MI,，但剂量需根据体重,(60kg),减少为,5mg,既往中风或,TIA,患者,禁忌,，出血风险高,Tips,：,氯吡格雷可直接换用普拉格雷,(LD+MD),术前停用至少,7,天,环戊基三唑嘧啶类制剂,(CPTP),替格瑞洛,(Ticagrelor),O,H,O,H,O,O,H,N,F,S,N,H,N,N,N,N,F,“另类”,ADP,受体拮抗剂,直接起效,：,无需代谢激活,选择性、,可逆性,作用血小板表面,P2Y,12,受体,非噻吩吡啶类,、,也非,ADP,类似物,ADP,P2Y,12,受体,ADP,与受体结合并激活受体,构象变化，信号传导,替格瑞洛结合在,ADP,囊袋旁,ADP,可逆性与受体结合，但没有构象改变或信号传导,分离后受体完好无损,替格瑞洛 与,P2Y,12,受体结合,直接作用,前体药物,西洛他唑 替格瑞洛 坎格雷洛,普拉格雷 氯吡格雷,肠道吸收,肠道吸收,血小板激活,启动血小板聚集,稳定血小板聚集,血小板激活,血小板激活,活性代谢产物,血小板激活,经肝脏,CYP,代谢,经肝脏,CYP,代谢,经肝脏,CYP,代谢,无活性代谢产物,酯酶,颗粒分泌,Ca2+,活化,Ca2+,流出,形状改变,比较氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛的作用机制,氯吡格雷、普拉格雷、替格瑞洛的不同特点,与氯吡格雷、普拉格雷比较,与氯吡格雷比较,，替格瑞洛,更强效,、作用,更持久,、基因,多态性影响小,与氯吡格雷和普拉格雷两者比较,，替格瑞洛因半衰期短,(8-12h),需,bid,抑制血小板聚集起效、失效均快,onset,offset,Gurbel PA,et al.,Circulation.2009;120:2577.,PLATO,研究,PLATO,研究,:,43,个国家,862,家中心,18,624,例患者,PLATO,研究,验证以下假想,与氯吡格雷相比，替格瑞洛可在广泛的,ACS,患者中进一步降低血栓事件复发的风险，而该获益伴随的出血率和总体安全性在临床可接受范围,Wallentin L,et al.,N Engl J Med.2009;361:1045.,43,个国家,862,个中心,18,624,例患者,PLATO,180 mg LD,替格瑞洛,(n=9,333),*,计划行直接,PCI,的,STEMI,患者随机分组，但他们可能并未接受,PCI,用于之前未接受氯吡格雷治疗的患者，部分,600 mg LD,主要安全性终点是首次发生的任何主要出血事件,90 mg bid+ASA,MD,300 mg LD,75 mg qd+,ASA,MD,氯吡格雷,(n=9,291),主要终点,:,心血管死亡、心梗和卒中的复合终点,主要安全终点,:,PLATO,定义的主要出血,24,小时,第,1,个月,第,3,个月,第,6,个月,第,9,个月,第,12,个月,随访,2,随访,3,随访,4,随访,5,随访,6,Wallentin L,et al.,N Engl J Med.2009;361:1045.,James S,et al.,Am Heart J.,2009;157:599.,随机,研究设计,N=18,624,ACS,患者,(UA,NSTEMI,或,STEMI*),PLATO,主要有效终点,(T=12m),PLATO,主要终点,:,心血管死亡、心梗和卒中的复合终点,替格瑞洛抗血小板有效性,显著降低,心血管死亡、,MI,或中风的联合终点,HR:0.84,95%CI:0.77-0.92,P=0.0001,显著降低,确诊或疑似,ST,风险,HR:0.73,95%CI:0.57-0.94,P=0.014,PLATO,主要安全终点,PLATO,主要安全终点,:PLATO,定义的出血,替格瑞洛出血风险,不增加,总体主要出血,显著增加,非颅内致死性出血风险,显著增加,非,-CABG,相关性主要出血风险,PLATO,其他安全性评价,呼吸困难,发生率更高，大多可自行缓解,增加,血肌酐、尿酸,水平,心动过缓,慎用,PLATO,关于替格瑞洛正在进行的临床试验,PEGASUS,(Prevention of Cardiovascular Events in Patients With Prior Heart Attack Using Ticagrelor Compared to Placebo on a Background of Aspirin)-TIMI 54,评价双联抗血小板替格瑞洛,+,阿司匹林对,21,000,例,MI,病史,1-3,年的患者中的效益和风险,ATLANTIC,(A 30-Day Study to Evaluate Efficacy and Safety of Pre-hospital vs.In-hospital Initiation of Ticagrelor Therapy in STEMI Patients Planned for Percutaneous Coronary Intervention),GLOBAL LEADERS,替格瑞洛的临床应用,持续获益患者群：,无创治疗,合并多种缺血事件,STEMI,DM,CKD,吸烟,高龄,PLATO,亚组分析,欧洲,替格瑞洛临床应用,-,指南,类推荐,2010 ESC/EACTS,心肌血运重建,指南,1,2011 ESC,非,ST,段抬高,ACS,指南,2,2012 ESC,心血管疾病预防指南,3,2012 ESC STEMI,指南,4,美国,2011 AHA/ACCF,二级预防指南,7,2011 ACCF/AHA SCAI PCI,指南,8,2012 ACCP,抗栓指南,9,2012 ACCF/AHA,NSTEACS,指南,10,2013 ACCF/AHA STEMI,指南,11,中国,2012,中国,PCI,指南,5,2012,中国 非,ST,段抬高,ACS,指南,6,加拿大,2011 CCS,门诊患者,抗血小板治疗应用,指南,12,1.Wijns W,et al.European Heart Journal(2010)31,25012555;,2.Hamm CW,et al.Eur Heart J2011 Dec;32(23):2999-3054,；,3.European Heart Journal doi:10.1093/eurheartj/ehs092,Epub ahead of print,;,4.Steg PG,et al.European Heart Journaldoi:10.1093/eurheartj/ehs215;,5.,中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组,.,中华心血管病杂志,.2012;40(4):271-277,；,6.,中华医学会心血管病分会 中华心血管病杂志,May2012.40(5):353-367,；,7.Smith SC Jr,et al.Circulation.2011 Nov 29;124(22):2458-2473,；,8.Levine GL,et al.J Am Coll Cardiol.2011;58:2550-2583,；,9.Guyatt GH,et al.CHEST.2012;141:7S-47S,；,10.Jneid H,et al.Circulation.2012;126:00-00.DOI:10.1161/CIR.0b013e318256f1e0;,11.OGara,PT,et al.Circulation.published online December 17,2012,；,12.Bell AD,et al.Can J Cardiol.2011 May-Jun;27 Suppl A:S1-S59,；,替格瑞洛,给药方案,替格瑞洛的临床推荐,推荐,替格瑞洛,(180mg LD+90mg bid MD),联用低剂量阿司匹林,(,100mg,),用于,ACS,患者,(,不管是否行,PCI),出血高危、既往出血性中风或严重肝功能损害患者,禁忌,避免,同时服用,CYP3A,强效抑制剂或诱导剂,注意患者依从性,Tips,：,术前停用至少,5,天,其他正在开发或试验的口服抗血小板药物,TXA,2,抑制剂：,Terutroban,Picotamide,NCX4016,P2Y,12,受体拮抗剂：,ElinogrelPAR-1,拮抗剂：,Vorapaxar,Atopaxar,其他,TXA,2,抑制剂,Terutroban(S18886),：,前列腺素内过氧化物酶,(TP),受体拮抗剂,证实剂量依赖性抑制,PAD,患者血小板聚集性，但,III,期双盲临床试验未证实,30mg/d T,显著降低缺血性中风或,TIA,患者主要有效终点事件,(,vs.,100mg/d,阿司匹林）,TXA,2,抑制剂,Picotamide,：,TXA,2,和,TP,双重拮抗剂,2304,例,PAD,患者中，,300mg bid P,较安慰剂无明显增益，但,post hoc,分析,438,例,DM,患者主要和次要终点减少,45%,。双盲,),1209,例,DM,和,PAD,患者中，,600mg bid P,均显著减少死亡率,(vs.320mg qd ASA)(,随机,),P2Y,12,受体拮抗剂,Elinogrel,：,可逆、直接竞争性结合,P2Y,12,受体，可口服、静脉使用,比氯吡格雷,起效快、失效快,，不受,CYP,代谢及药物相互作用影响。,II,期临床试验,INNOVATE-PCI,证实，予以选择性,PCI,患者联合静脉和口服,Elinogrel,，,抑制血小板效应更强、更快，,且不增加主要或次要出血,(vs.,氯吡格雷,),。,III,期正在进行中,副作用：,肝酶升高,超过氯吡格雷,PAR-1,受体拮抗剂Vorapaxar,：,蛋白酶激活受体,-1,拮抗剂、口服,I,、,II,期临床试验证实，双联抗血小板治疗,(,阿司匹林,+,氯吡格雷,),再加用,Vorapaxar,不增加出血风险，且降低缺血并发症。,III,期临床试验,TRACER,：,出血！,且并不显著降低主要复合终点,III,期临床试验,TRA 2P-TIMI 50,：显著降低主要有效终点，但,增加出血,(,包括颅内出血,),未来展望,联用阿司匹林,+,氯吡格雷仍将是,ACS,或行,PCI,术患者二级预防的治疗支柱,普拉格雷和替格瑞洛可作为选择之一,继续开发兼顾效益和风险的,新型抗血小板药物,缺血和出血均可致命，长期死亡率是二者的“复合”结果,减少出血事件成为进一步提高治疗结果的主要目标,理想的抗血小板药物：充分平衡抗栓疗效和出血风险,出血危险,缺血危险,抗栓治疗,获益与出血风险的平衡是关键！,58,