替考拉宁-他格适.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,甲氧西林耐药的含义,指对所有,b,内酰胺类抗生素耐药,对多数氨基糖苷类、大环内酯类、氟喹诺酮类及其它抗生素耐药,有效治疗药物是糖肽类抗生素 万古霉素和替考拉宁（他格适,）,国内院内革兰阳性菌感染发生率和MRSA的分离率,90%,80%,70%,60%,50%,40%,30%,20%,10%,0%,60%,72%,70.7%,26.3%,26.5%,37.7%,34.5%,64%,1992,1994,1998,2000,革兰阳性,MRSA,朱德妹、郭蓓宁等。中国抗生素杂志1994；19(2)：142-146,汪复、朱德妹等。中华传染病杂志 1996：14(3)：148-151,汪复、朱德妹等。中华内科杂志 1999；38(11)：729-732,汪复、朱德妹等。中华医学杂志 2001；81(1)：17-19,院内MRSA感染已成为严重的问题,上海瑞金医院,1992年,北京协和医院,1989-1994年,北京积水潭医院,1994-1995年,上海华山医院,1995年,西安西京医院,1994-1996年,华西医科大学附属第一医院1995-1997年,武汉同济医院1996-1998年,0%,10%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,72.65%,76%,81%,65.9%,60%,66%,67%,MRSA的分离率,高健、林之莓等人。上海医学 1994；17(8)：472-473乔庆大、彭道荣等人。中国抗生素杂志 1999；24(3)：227-228,杜斌、陈德昌等人。中华医学杂志1996；76(4)：262-266俞汝佳、吕晓菊等人。中国抗生素杂志 1998；23(5)：351-353,陈欣、张雅莲等人。中华整形烧伤外科杂志 1997；13(5)：377-379黄加权、李小丹等人。同济医科大学学报2000；29(3)：264,李胜利、张婴元等人。中国抗生素杂志 1997；22(6)：447-450,作用机制,抑制组成细胞壁的新链亚单位延长,阻碍新生链的最后交联过程,对葡萄球菌的体外活性比较,Spencer RC,Goering R.Int J Antimicrob Agents 1995;5:169-177.,MIC(mg/L),替考拉宁万古霉素,90%,90%,12500.52,10830.52,8852.04,4284.04,27916.04,菌种菌株数,金葡菌(甲氧西林敏感),金葡菌(甲氧西林耐药),凝固酶阴性葡萄球菌,(甲氧西林敏感),凝固酶阴性葡萄球菌,(甲氧西林耐药),溶血葡萄球菌,对链球菌的体外活性比较,替考拉宁万古霉素,90%90%,1270.1250.5,2560.1250.5,1100.1250.5,1960.121,860.251,菌种 菌株数,无乳链球菌,肺炎链球菌,(青霉素敏感),肺炎链球菌,(青霉素耐药),化脓性链球菌,草绿色链球菌,MIC(mg/L),Spencer RC,Goering R.Int J Antimicrob Agents 1995;5:169-177.,对其他革兰阳性菌的体外活性比较,替考拉宁万古霉素,90%90%,20000.54,2241.04,1961.01,760.250.5,菌种 菌株数,粪肠球菌,屎肠球菌,JK棒状杆菌,产单核细胞李斯特菌,MIC(mg/L),Spencer RC,Goering R.Int J Antimicrob Agents 1995;5:169-177.,4 mg/L浓度对MRSA的杀菌活性,3,20,6,22,24,26,40,4,3,5,2,7,8,9,6,Log,10,Cfu/ml,时间,(,h),对照,替考拉宁,万古霉素,Maple et al,1989,JAC;23,517-525,药代运动学的特点保证其每天用药一次,168,替考拉宁血清浓度(,m,g/ml),35,12,24,48,72,96,120,144,30,25,20,15,10,5,0,时间(小时),n=10,2,6 mg/kg,6 mg/kg,100,90,60,40,20,10,8,6,4,2,1.6,1,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,4,8,12,24,时间(小时),MIC90,金黄色葡萄球菌,MIC90,表皮葡萄球菌,粪肠球菌,替考拉宁血清浓度(,m,g/ml),3 mg/kg IV,6 mg/kg IV,3 mg/kg IM,N=6,健康者,Verbist L,Tjandramaga B,et al.Antimicrob Agents Chemother 1984;26(6):881-886.,Tjandramaga B et al.Data on file,Hoechst Marion Roussel.,组织和体液浓度高,(5.0),2.8,(2.0),1.1,(6.0),4.0,(1.0),27.9,(2.7),14.8,金黄色,葡萄球菌,MIC=0.8,m,g/ml,体液浓度,m,g/ml,胸腔,23,支气管,分泌物,23,滑液,24,腹膜,液,25,水泡,液,25,软骨,22,(0.5),7.9,(3.0),4.8,(3.0),6.7,(3.0),4.8,(3.0),5.6,(3.0),6.4,(3.0),4.1,金黄色,葡萄球菌,MIC=0.8,m,g/ml,组织浓度,m,g/g,肺,20,松质,骨,21,密质,骨,21,髋关,节囊,21,肌肉,21,骨髓,22,静脉给予替考拉宁400mg后的组织和体液浓度(取样距用药时间：小时),Harding I.Data on file,Hoechst Marion Roussel,Rosina R et al.In:Prog Abst no.185,Lenders HE,WalliserD et al.Munich,26-29 1987.Abstract No.124,Jacobs F,Rocmans P,New Orleans,1986;p232,Morgan Jr et al.Data on file,Hoecst Marion Roussel,Wise R,Donovan IA et al.J Hosp Infect 1986;7(Suppl.A):47-55,替考拉宁(他格适)的消除,替考拉宁(他格适)主要经肾脏以原形排出,放射学研究，超过80%所给予的量在16天内以原型从尿液中排出,替考拉宁的欧洲多中心试验,开放、非对照研究，入选病人1431例,治疗的适应证包括：,皮肤软组织感染,败血症（n=263）,骨关节感染,下呼吸道感染,尿路感染,心内膜炎（n=83）,有细菌培养结果的感染：,金葡菌（n=816）,凝固酶阴性葡萄球菌（n=220）,肺炎链球菌（n=362）,给药方案,替考拉宁400mg或200mg，每日1次，28%的病人联合用药,总体结果,有效率86%,败血症,有效率81%,除心内膜炎外，疗效与用药剂量无明显关系,J,Antimicrob Chemother 1988 Jan;21 Suppl A:61-7,他格适可靠的临床成功率,欧洲治疗革兰阳性菌感染多中心试验,(14%),206,(1%),21,(6%),89,(7%),98,治愈,进步,复发,失败,不能评价,1017,(72%),不良反应轻微且短暂,，,很少需要停止治疗,2.6,1.7,0.8,1.7,0.6,(n=3377),发生率%,过敏反应,注射部位不能耐受,发热,肝功能改变,肾功能改变,Davey PG,Williams AH.Journal of Antimicrobial Chemotherapy 1991;27(Suppl.B):69-73,对肾功能影响的比较：替考拉宁VS万古霉素,Kureishi A,Jewesson PJ,Rubinger M.Et al.Antimicrob Agents Chemother 1991;35(11):2246-2252.,*,*,*,*,*,*,160,140,120,100,80,60,40,0,0,2,4,6,8,10,12,14,16,时间(天,),*,P0001,*,P0.01,*,P0.05,替考拉宁,万古霉素,肌肝清除率(ml/min/70kg),治疗天数,替考拉宁与万古霉素的对照试验,大多数对比试验只有为数甚少的病人参与，因而不能得出统计学上有价值的结果,共11项独立的临床试验，总病例数为1276，Wood对这些研究进行了荟萃分析,对这些结果的汇总分析更能得出有意义的结论,治疗的适应证包括：中性粒细胞减少发热/免疫缺陷/血液肿瘤科病人感染,ICU的严重革兰阳性菌感染,导管相关性菌血症,观察指标为临床疗效和细菌学疗效,安全性比较包括对血清肌酐的测定,替考拉宁和万古霉素的临床有效率比较,粒细胞减少性发热,-Hickmnn导管相关性,0,研究者,Smith,1989,Kureishi,1991,Neville,1995,Charbonneau,1994,Van der Auwera,1991,Van Laethem,1998,Gerard,1987,Cony-Makhoul,1990,Hedstrom,1994,Kulmala,1990,Overall,Menichetti,1994粒细胞减少性发热,重症监护室患者,严重革兰阳性菌感染,免疫功能低下患者,严重MRSA患者,血液(肿瘤科)葡萄球菌感染,粒细胞减少性发热,严重革兰阳性菌感染,导管相关性败血症,粒细胞减少性发热,总体疗效,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,替考拉宁,万古霉素,Ref:Wood MJ.J Antimicrob Chemother 1996;37:209-222.,(651),(625),n=1276,替考拉宁和万古霉素的不良事件发生率比较,Wood MJ.The comparative efficacy and safety of teicoplanin and vancomycin J Antimicrob Chemother 1996;37:209-222.,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,0,0,0,10,20,30,40,50,60,Smith,1989,Kureishi,1991,Charbonneau,1994,Neville,1995,van der Auwera,1991,Van Laethem,1988,Gerard,1987,Cony-Markhoul,1990,Hedstrom,1994,Kulmala,1990,Menichetti,1994,总体评价,该研究中没有报道,发生不良事件的病例人比例,替考拉宁,万古霉素,13.9%,21.9%,更低的不良事件发生率,90%,80%,70%,60%,50%,40%,30%,20%,10%,0%,NS,NS,21.9%,13.9%,4.8%,10.7%,临床有效率,细菌学清除率,不良事件,肾毒性,替考拉宁,万古霉素,Wood Mj.Antimicrobial Chemotherapy 1996;37:209-222,P=0.0003,P=0.0005,发生率,多数临床对照试验中万古霉素组的总体不良反应发生率高于替考拉宁组，差别有显著意义,Wilson,2,综述16项对照试验的不良反应情况,5项研究的结果是万古霉素不良反应发生率明显高于替考拉宁,万古霉素组的皮疹和肾功能障碍明显高于替考拉宁组,其他试验报告两者无明显差别,但没有1项研究认为万古霉素的耐受性优于替考拉宁,替考拉宁和万古霉素的安全性比较,包括上半身的红斑、瘙痒和潮红；可发生低血压和血管水肿,与,万古霉素,滴注过快,(1,h),有关,高纯度和口服,万古霉素,也会发生，说明红人综合征与万古霉素分子本身有关，而不是纯度的关系,腹腔内用药也会发生红人综合征,与组胺释放有关的事件,红人综合征,开始注射后的时间(h),Sahal et al,1990,AAC,34,765-769,静脉滴注万古霉素或替考拉宁后病人血清组织胺水平的变化,1.2,1,0.8,0.6,0.4,02,0,组织胺(ng/ml),用药,万古霉素,替考拉宁,-1,-0.5,0,0.5,1.5,1,2,2.5,3,24,万古霉素,安慰剂,替考拉宁,替考拉宁,的红人综合征,替考拉宁治疗的,6696,例中仅发生,3,例,(0.04%),Data on file,HMR,肾毒性比较的结论,临床研究表明万古霉素的肾毒性发生率比替考拉宁常见，虽然在发生的比率上存在一些争议,9项临床对照试验的荟萃分析表明,1,：万古霉素的肾毒性发生率10.7%(58/544)，明显高于替考拉宁组的4.8%(28/585),替考拉宁标准治疗方案（6mg/kg/d）与氨基糖苷类合用，肾毒性发生率明显低于万古霉素与氨基糖苷类合用,2,1 Wood MJ.JAC 1996;37:209-22,2 Wilson APR.Int J Antimicrob Agents.1998;10:143-152,对特殊病人的肾毒性,骨髓移植病人中性粒细胞减少伴发热的随机双盲试验中，万古霉素联合庆大霉素治疗组出现环孢菌素诱发的肾毒性为24%(6/25)，替考拉宁联合庆大霉素治疗组无1例发生这种肾毒性(0/25)，两者有显著差异（p=0.02）,1,ICU病人的随机对照临床试验中，万古霉素治疗的病人血清肌酐升高的情况比较常见，明显多于替考拉宁治疗组,2,1 Kureishi A,et al.AAC 1991;35:2246-52,2 Charbonneau P,et al.Intensive Care Med 1994;20(Suppl4):S35-S42,P,6.724.4,15.356.60.02,060.032,替考拉宁+万古霉素+,奈替米星(n=24)奈替米星(n=32),糖肽类药物平均每天,剂量,(mg/kg),临床治愈,(%n),8083,细菌清除,(%n),8184,肾毒性,(n),615,0.09,血清肌酐比基线水平,升高,因例如肾毒性在内的不良反应而,需要调整一种或两种药物的剂量,110,110 mmol/l),2100.02,发生数,(n),*两组病人均使用哌拉西林 3 g q 4 h,和硫酸妥布霉素 1.5-2 mg/kg q 8 h.,血小板减少,美国临床试验大剂量用药组（12mg/kg），替考拉宁的血小板减少发生率较高，多数血小板减少发生于用药剂量为30mg/kg/d的病人,按常规的6mg/kg/d或400mg/d治疗方案治疗，替考拉宁的血小板减少发生率与万古霉素相比没有差别,Wilson APR.Comparative safety of teicoplanin and vancomycin.Int J Antimicrob Agents.1998;10:143-152,成年人:简单有效的给药方案 可使血清谷浓度,10,mg/l,*,对于严重的血管内感染，负荷剂量可以用到4天，例如金葡菌心内膜炎等,*,必要时可在下一次用药前测定血药浓度(监测替考拉宁血药浓度可使治疗更完善),治疗第1天,第2天第3天,第4天,第5天,.,T,0,T,12,T,24,T,48,T,72,T,96,6 mg/kg,6 mg/kg,6 mg/kg,6 mg/kg,6 mg/kg,6 mg/kg,每次注射量:6,mg/kg,(400mg),前3剂*每12小时用药1次,以后每24小时用药1次,测定*,IV,负荷剂量*,IV,或,IM,治疗,肾功能损害病人的用药剂量,应当从第4天开始调整剂量,对于严重感染，血清谷浓度应当不低于10 mg/L,肌酐清除率剂量调整,40-60 ml/min正常剂量的一半,40 ml/min正常剂量的1/3,对多重耐药阳性菌具有显著的抗菌活性,良好的组织渗透性,良好的耐受性和优越的安全性,灵活简单的给药方案,静脉给药(静脉推注/滴注)和肌肉注射,每天给药一次,无需常规进行血药浓度监测,针对MRSA的强效治疗,