机体机能状态与合理用药(修改).ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,经绝前的妇女对许多药物的代谢都比男性快，如茶碱、红霉素、甲基强的松、苯妥英钠等，但对抗抑郁药的代谢似乎较慢。有人认为，阻滞钾离子通道的药物（例如磺酰脲类）对女性的作用比对男性强。,由于忽视性别对药物反应的差异，有可能导致患者意外死亡，例如，特非 那定可引发年轻妇女出现致命性尖端扭转型室性心动过速，特非那定因此撤出市场。,特非那定之所以会引起心律紊乱是由于心脏除极化和复极化之间的QT间期被延长，而女性的QT间期比男性要长，这可能与性激素有关。目前大约有40余种正在使用的药物可以延长某些患者的QT间期，因此，女性应用这些药物要特别慎重。,自身稳定机制减退,对血管扩张药易发生体位性低血压（血压调节反射钝化）；对作用剧烈的利尿药、泻药易致失水、失盐，对血容量减少尤其敏感，严重时可致休克；免疫功能减退。,老年人药动学特点,胃排空时间延长，药物吸收延缓；肝血流量减少，药物生物利用度增加；血浆白蛋白减少，药物游离型增加；水分减少，脂肪增加，亲水性药物Vd减小，亲脂性药物Vd增大；血脑屏障功能减退，对吗啡类药物较敏感；,肝药酶活性降低，多数药物t延长；对肝药酶诱导效应减弱；对肝损药物耐受性明显下降，因此，肝功能不全的老年患者此类药物宜慎用或禁用；肾血流量、滤过率明显减少，肌酐清除率明显降低，应用经肾排泄的药物必须相应减少药物剂量或延长给药间隔时间。,儿童用药,儿童药效学特点,儿童正值生长发育阶段，因此，对影响神经、骨骼发育、内分泌的药物特别敏感；儿童新陈代谢旺盛，水盐转换率较成人快，但对水盐调节功能差，容易失衡，因此，对影响水盐及酸碱代谢的药物非常敏感。,儿童药动学特点,新生儿、婴幼儿体液含量大脂肪含量低而影响药物分布；血浆蛋白合成不足，亲和力低，药物游离型增加，磺胺、阿司匹林等还可使游离胆红素浓度增高，引发核黄疸；葡萄糖醛酸转移酶合成不足，应用氯霉素可致灰婴综合征；血脑屏障发育不全，吗啡类禁用；肾功能发育不全，但发育迅速。,儿童用药剂量的计算,根据儿童体重计算,多数药物的每日或每次的每kg体重剂量可从儿科药物手册中查到，按已知的体重计算比较方便，对没有测体重的患儿可按下列公式推算：出生6个月儿童体重（kg）=出生体重+月龄0.7712个月儿童体重（kg）=出生体重+月龄0.6110岁儿童体重（kg）=年龄2+8(城市)或+7(农村),此法需要记忆的剂量数据较多,儿科专科医生较适用。如已知成人剂量而不知每kg体重剂量，可将该剂量除以成人体重（按60kg计算）即得每kg体重剂量，此法适合于其他科医生使用，但计算的剂量，对年幼儿童偏低，年长儿童偏高，应根据临床具体情况做适当调整。,根据儿童体表面积计算,体重30kg以下，可按下式计算体表面积：体表面积（m,2,）=0.035(m,2,/kg)体重(kg)+0.1(m,2,)体重3050kg者,应按体重每增加5kg,体表面积增加0.1m,2,即35kg=1.2m,2,，40kg=1.3m,2,45kg=1.4m,2,，50kg=1.5m,2,如果查得每日或每次的每m,2,剂量,乘以该儿童体表面积(m,2,),即可算出用量。如果仅知道成人剂量，可根据体表面积的比例计算：儿童剂量=成人剂量儿童体表面积/成人体表面积（1.72m,2,）。应注意，在婴幼儿时期对某些药物的剂量按体表面积计算与按体重计算有较大的差别，尤其是新生儿时期，因此，按体表面积计算剂量不适于新生儿及小婴儿。,根据成人剂量折算,小儿年龄,相当成人剂量的比例,初生1月,1/181/14,1月6月,1/141/7,6月1岁,1/71/5,1岁2岁,1/51/4,2岁4岁,1/41/3,4岁6岁,1/32/5,6岁9岁,2/51/2,9岁14岁,2/3,围生期用药,（参见围生期药理学专题）,病理状态,病理状态对药动学的影响,对药物吸收的影响,胃排空时间延长（震颤麻痹、溃疡病、偏头痛、抑郁症、创伤）；胃排空时间缩短（甲亢、疱疹性皮炎）；吸收环境改变（休克、心功能不全）；小肠吸收功能改变（节段性肠炎减少洁霉素、甲氧苄啶、SMZ的吸收，慢性胰腺炎减少头孢氨苄的吸收，脂肪泻减少脂溶性药物吸收）；肝硬化可明显增加首过消除药物（普萘洛尔、利多卡因、吗啡、哌替啶、阿司匹林、丙咪嗪替米沙坦等）的生物利用度,对药物分布的影响,低白蛋白血症（慢性肝、肾功能不全、肾病综合征、营养不良、心衰、创伤）致游离型增加,对药物代谢的影响,肝脏疾病的影响,肝药酶活性降低、胆汁排泄减少,肾脏疾病的影响,仅次于肝脏的药物代谢器官，氧化有时加快（尿毒症时，苯妥英氧化代谢明显加快，通常剂量难以控制癫痫发作）；肾衰可使某些活性代谢物蓄积（如尿毒症患者口服磺酰脲类降糖药）；还可影响肝代谢（磺胺类、PAS、异烟肼等乙酰化可能因在体内停留时间过长而增加）；肾功不全者用维生素D,3,无效，应改用1，25-二羟维生素D,3,肺脏疾病的影响,急性肺部疾患引起的低氧血症能减弱肝药酶的氧化代谢能力，但慢性哮喘可代偿性地加快甲磺丁脲的代谢；,影响肝血流量的疾病的影响,甲亢、高血压可使主要肝消除药物（利多卡因、哌替啶等）代谢加快，半衰期缩短，而心衰、休克则相反。,对药物排泄的影响,肾功能不全时，主要经肾消除的药物排泄减少，半衰期延长，可致蓄积中毒，因此，在应用时必须调整剂量。,肾功能减退时药物剂量的调整,肾功能减退时可根据肾功能减退的程度调节用药剂量。肾功能一般皆以肌酐清除率表示，故可根据肌酐清除率推算调节剂量。,(a)由肌酐清除率推算患者的药物消除速率常数和调整剂量。,设(X,0,）,r,与X,0,分别为肾衰患者的调整剂量和正常人剂量，K,r,与K分别为肾衰患者与正常人的药物消除速率常数。它们的关系以下式表示：,（X,0,）,r,=X,0,K,r,/K K,r,=K,+,Cl,cr,Cl,cr,（ml/min）（男）=（140-年龄）体重（kg）/72C,cr,（mg%）Cl,cr,（ml/min）（女）=上式0.85【计算实例】庆大霉素正常人用量为80mg,q8h,肌注。现肾衰患者Cl,cr,=40ml/min，求调整剂量。查表，计算结果：（X,0,）,r,=80（2+0.2840)/30=35.2mg,（b）从肌酐清除率及肾排泄%推算剂量调节因子,由此计算调节剂量,剂量调节因子=1/F(Kf-1)+1F肾排泄%,Kf(表示相对肾脏功能)=Cl,cr,/120(ml/min)【计算实例】庆大霉素F=0.9,患者Cl,cr,=50(ml/min)剂量调节因子=1/0.9(50/120-1)+1=2.1假定庆大霉素正常剂量80mg,q8h,im调整剂量为802.1=38mg,间隔时间不变调整给药间隔时间为82.1=16.8小时,剂量不变,（c）从血肌酐浓度计算,患者血肌酐浓度除以正常血肌酐浓度(1.5mg%),取其商的倒数,乘以正常剂量即得调整剂量,例如,患者血肌酐浓度为3mg%或6mg%,分别除以1.5,得2或4,因此,调整剂量=正常剂量1/2或1/4,给药间隔时间不变,为了保证能达到有效血浓度,首次剂量不需减少。,病理状态对药效学的影响,阿司匹林能降低发热者的体温，而对正常体温无影响；阿托品对痉挛的平滑肌有显著的解痉作用，而对正常活动的平滑肌无明显影响；双氢氯噻嗪对水肿病人有利尿作用，对尿崩症病人则有抗利尿作用；疾病对靶受体的影响（主要是受体密度的变化）是改变药物效应的一个重要因素。,长期应用激动药可使受体下调（脱敏），耐受性原因之一，长期应用阻断剂可使受体上调（增敏），出现突然停药的停药症状；帕金森氏病患者纹状体多巴胺受体减少，M胆碱受体增加，故左旋多巴、苯海索有效；哮喘患者支气管平滑肌受体减少，受体功能相对增强，因此，对受体激动剂产生耐受性的顽固性哮喘，受体阻断剂可能有效。,遗传多态性,遗传药理学（Pharmacogenetics）与药物基因组学（Pharmacogenomics）遗传药理学是阐明遗传因素对药物作用的影响，特别是应用基因组顺序和顺序变异的信息来阐明遗传在药物反应个体和群体差异中所起的作用。,药物基因组学是1997年在人类基因组计划基础上提出的，它也是研究人类基因在药物反应中的作用，其研究范围比遗传药理学广泛，它涉及整个基因组中所有编码与药物代谢、体内转运、效应有关的蛋白质的基因，而遗传药理学则主要集中研究引起药物反应个体和群体差异的变异基因。,在研究程序上，二者也有所不同，遗传药理学是先在临床工作中发现药物反应异常的个体，然后通过系谱研究肯定确系遗传所致而确立表型多态性，再在不同表型人群中分析、比较其基因变异，即确立基因多态性，而药物基因组学是先确立候选基因（如参与候选药物代谢、转运、作用靶点的基因）的基因多态性，然后通过大样本人群研究，确立基因多态性和药物效应的关系。,药动学相关蛋白的遗传多态性,药物转运蛋白 虽然药物在体内通过细胞膜的主要转运方式是被动扩散，但药物转运蛋白在药物口服后经肠道吸收、体内药物排泄入胆汁和尿内、药物向大脑及睾丸、胎盘、肿瘤组织等作用部位的分布过程中发挥重要作用。,P-糖蛋白（P-glycoprotein，P-gp）是一种主要的药物转运蛋白，它和多药耐药相关蛋白(MDPI)都是能量依赖性外排泵，使底物从细胞内泵出。P-gp的表达是影响许多药物吸收的重要因素，也与一些抗癌药的耐药有关。在人类，编码P糖蛋白的多药耐药基因(MDRl)具有多态性。,目前研究较多的第26外显子第3435位胞嘧啶被胸腺嘧啶所取代(C3435T)的突变可引起地高辛、奈非那韦（Nelfinavir，抗HIV药）血药浓度明显改变，其野生型纯合子(3435CC)个体的血浆AUC比突变型纯合子(3435TT)低20，说明具有突变等位基因3435T的个体的P-gp活性降低。3435C等位基因在非裔美国人中的发生率为73%84，在欧裔和亚裔人中为34%59，表现了显著的种族差异，因此在不同种族中应用作为P-糖蛋白的底物的药物时，需注意种族因素的影响。,药物代谢酶 大多数药物代谢酶均产生有临床意义的遗传多态性，包括参与相代谢的CYP450超家族(CYPlAl2、lBl、2A6、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2El、3A457)、乙醛脱氢酶(ALDH)、乙醇脱氢酶(ADH)、二氢嘧啶脱氢酶(DPD)、酯酶、环氧化物酶、多巴胺羟化酶(DH)、超氧化物歧化酶(SOD)等。参与相代谢的N乙酰基转移酶(NATl2)、谷胱甘肽转移酶、儿茶酚氧位甲基转移酶(COMT)、硫嘌呤甲基转移酶(TPMT)等。,异喹胍羟化代谢多态性（CYP2D6遗传多态性）,异喹胍是CYP2D6活性的经典探针药，据此用以分型,异喹胍氧化代谢酶CYP2D6是CYP450中的一种常见药物氧化代谢酶，它催化80多种药物的氧化代谢，其中很多是临床常用的受体阻断药、抗心律失常药、抗糖尿病药、抗精神病药和抗抑郁药。现已发现，CYP2D6基因至少有48个核苷酸变异，这些变异导致CYP2D6酶活性增强或酶活性缺失。表现在表型上，前者产生“超快代谢型（UM）、“快代谢型”（EM），后者产生“慢代谢型”（PM）。在不同种族中PM的发生率显著不同，白人中的PM发生率在510，而其他种族多在12。,临床意义如果应用常规剂量，EM将无效，PM则会毒性反应增强。疾病易感性：肺癌（EMPM），华人EM高达99%，为肺癌发病高危人群。红斑狼疮、帕金森病（PMEM）,S-美芬妥英羟化代谢多态性,（CYP2C19遗传多态性）,S-美芬妥英是CYP2C19活性的经典探针药，在人群中其羟化代谢呈二态分布：EM和PM迄今已发现CYP2C19至少存在14种突变基因，其中CYP2C19,2和3,最为常见，编码几乎100%的亚裔和85%白人人群中的PM。PM发生率白人3%5%，东方人13%23%。,临床意义药物代谢酶对药物代谢的影响与基因型有关。如经CYP2C19代谢的地西,、,奥美拉唑的代谢清除率，野生型纯合子高于其杂合子，更高于突变型纯合子，因此，奥美拉唑（加用阿莫西林）在突变型纯合子病人中的溃疡愈合率和幽门螺旋杆菌根除率最高，野生型纯合子最低。,N-乙酰基转移酶（NAT）遗传多态性,NAT活性在人群中呈三态分布：EM、IM、PM，这些表型的发生率有明显种族差异，EM发生率白人30%50%，亚洲人70%90%。乙酰化表型分型方法,异烟肼试验 异烟肼是最早作为NAT表型分型的探针药。具体方法是：口服异烟肼200mg，4小时后采血样，HPLC检测异烟肼与乙酰化异烟肼的血浓度，以乙酰化异烟肼与异烟肼的比值（AcINH/INH）为分型指标，比值1.0者为PM,磺胺二甲嘧啶(SM,2,)试验,口服SM,2,500mg,收集服药后6小时的血样或尿样,检测SM,2,和AcSM,2,以其比值分型,咖啡因试验 口服咖啡因100mg,收集5小时后的尿样,检测AFMU和1X,以其比值分型,人类NAT具有两种亚型:NAT1和NAT2,通常提及的NAT是指NAT2。NAT2基因决定NAT。目前发现至少15种NAT2突变等位基因，EM的基因型为野生型纯合子或杂合子，PM为各种突变等位基因的组合。NAT的基因型与表型有较好相关性，可以解释其表型多态性，因此，完全可以从白细胞中提取DNA进行基因分型，无须再通过服用任何药物和收集血样或尿样进行表型分型。,临床意义,预测不良反应EM肝损害（约86%）（异烟肼）PM多发性周围神经炎（约23%，EM3%）（异烟肼）系统性红斑性狼疮（SLE）（肼屈嗪、普鲁卡因胺）溶血（柳氮磺吡啶SASP）对疗效的影响PMEM（异烟肼每周1次）药物相互作用异烟肼+苯妥因钠（PM苯妥因钠中毒）异烟肼+利福平（肝损害）异烟肼+PAS（肝损害）疾病易感性膀胱癌、喉癌、肝癌（PM）肠癌、乳腺癌（EM）类风湿性关节炎（EM）糖尿病（尤其是型）（EM）,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）遗传多态性G6PD缺陷是人类最常见的一种遗传病，全球约有3亿人（包括基因携带者）受到影响。目前已知的G6PD变异型有220余种，大部分是结构基因的点突变（CG）。编码基因位于X性染色体，属性连锁不 完全显性遗传，其遗传特征在半合子男性和纯合子女性中能完全表现出来，杂合子女性的表现轻重很不一致。,其发病率以巴西、古巴、土耳其最高，可达58%，美国黑人约13%，日本0.1%以下。我国以广东最高，8.6%，长江以北各省少见。G6PD缺乏者平时无任何症状，但如服用具有氧化性能的药物（如抗疟药伯氨喹、磺胺类、硝基呋喃类、阿司匹林等）、食用鲜蚕豆或发生感染时，可以迅速出现急性溶血和贫血，重者出现黄疸、血红蛋白尿。但溶血大多有自限倾向。必要时输血。,G6PD缺乏引起溶血的原理,药效学相关蛋白的遗传多态性,大多数药物都是通过作用于靶蛋白而发挥药理作用，如受体、酶，以及参与信号传递、细胞周期调控和其他细胞生物学过程的蛋白。许多编码与药物效应相关的蛋白的基因具有多态性特征。,受体多态性,受体是基因表达的产物。受体基因多态性指人群中一定数量（一般1%）的个体发生在受体结构基因或调节基因上的突变，这些突变可能导致受体上调或下调、受体亲和力或信号转导系统的改变等，从而影响药物的作用。,2,受体多态性,2,受体基因有两种常见突变，一种是46AG突变导致受体蛋白第16位氨基酸发生Arg16Gly的改变，这种改变能促进受体激动剂引起的受体下调。临床还观察到，Gly16个体与重症支气管哮喘的发生有关。另一种是C79G/Gln27Glu突变，引起相反的功能改变。,血管紧张素,1,型受体（AT,1,受体）多态性,AT,1,受体的A1166C突变位于非编码区，并不改变氨基酸序列，也不影响K,D,和B,max,但明显影响对内源性配体的反应性。离体实验证明，1166CC个体的主动脉环对血管紧张素的反应性明显高于1166AA/1166AC个体；在体实验也发现，1166CC的原发性高血压病人对小剂量0.3ng/kg/min血管紧张素的反应性（心率、血压、肾素和醛固酮水平等）明显增高。A1166C突变是高血压发病的危险因素。也影响血管紧张素转换酶抑制药(如培哚普利)和钙通道阻断药(如尼群地平)的作用。,离子通道多态性,长QT综合征是一罕见现象，表现为心肌细胞除极后的复极延迟。1991年发现至少有5个基因与长QT综合征有关。LQT2(钾离子通道受体基因的变异)的突变影响钾通道，而LQT3(钠离子通道受体基因的变异)的突变影响钠通道。虽然这两种突变引起同一症状，但其遗传学病因显著不同，因而治疗也就需要不同的药物。这一遗传药理学发现使得临床能针对性地根据病人的基因型应用钾通道开放药或钠通道阻滞药。故在治疗这类病人时，需进行基因型检测。,