李振中--缺血性卒中治疗中的问题.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,Page,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,*,目录,问题：,脑卒中急性期治疗需尽早,-,目前指南推荐方法？,高血压诊治在神经科有多重要？,你是如何体现争分夺秒,急性卒中第一时间？,脑卒中是一种病吗,?,治疗的层次,目录,问题：,脑卒中急性期治疗需尽早,-,目前指南推荐方法？,高血压诊治在神经科有多重要？,你是如何体现争分夺秒,急性卒中第一时间？,脑卒中是一种病吗,?,治疗的层次,目录,问题：,脑卒中急性期治疗需尽早,-,目前指南推荐方法？,高血压诊治在神经科有多重要？,你是如何体现争分夺秒,急性卒中第一时间？,脑卒中是一种病吗,?,治疗的层次,血压管理的早与晚,血管壁损伤的时间,血管壁及内膜的修复能力,其它因素,目录,问题：,脑卒中急性期治疗需尽早,-,目前指南推荐方法？,高血压诊治在神经科有多重要？,你是如何体现争分夺秒,急性卒中第一时间？,脑卒中是一种病吗,?,治疗的层次,卒中之际，,时间,就是生命！,With A Stroke,Time Lost Is,Brain Lost,美国卒中学会咨询委员会,我国最新指南强调：早诊断、,早治疗,中华神经科杂志,2010,年,2,月第,43,卷第,2,期,依据指南：目前急性期的治疗策略,诊断和评价,紧急药物治疗：,静脉溶栓,预防复发,防止并发症,可能的药物治疗,:,动脉溶栓,抗血小板,神经保护,其他非药物方法,影像指导下的静脉溶栓,0,小时,0-,小时,4.5-8,小时,8-48,小时,除溶栓外，急性期无药可用,BMJ 2000:320:692-696,过窄的时间窗,导致,rt-PA,溶栓治疗现状不尽如人意,溶栓有,严格的时间窗,，并且存在出血性转化和再灌注损伤等并发症，严重影响了它的疗效和安全性，限制了其临床应用。中国：国家卒中登记（,2007-2008,年）脑梗死患者静脉溶栓比例,1.6%,美国：,2004,年脑梗死患者,rtPA,治疗率,1.8%-2.1%,2009,年增长至,3.4%-5.2%,Yilong Wang et al.Stroke 2011;42:1658-1664.,Reeves MJ,et al.Stroke.2005;36(6):1232-1240.,我们是不是应该重新审视治疗方案？,?,?,?,抗血小板？,抗凝？,溶栓？,?,新治疗方案？,缺血性脑卒中后缺血区的病理变化,大脑中动脉,血栓,Curr Vasc Pharmacol 2007;5(4):259-265.,脑梗死中心区,(,0%-20%CBF,),：细胞死亡，不可挽救,半暗带,(,20%-40%CBF,),：细胞损伤，可以挽救,半暗带,CBF,低于,25%,时，,95%,以上都会发展为梗死区,半暗带,CBF,高于,50%,时，只有,5%,会发展为梗死区,急性缺血性脑卒中患者,普遍存在,半暗带,0,小时,3,小时,6,小时,18,小时,90%-100%,的脑梗患者在,0-3,小时存在半暗带,1,75%-80%,的脑梗,患者,在,6,小时后存在半暗带,1,44%,的脑梗,患者,在,18,小时后存在半暗带,2,不同患者缺血半暗带的存活时间,短至,3,小时，长至,48,小时不等,1.,J Clin Neurosci 2009;16(2):178-187.,2.Expert Rev Cardiovasc Ther 2009;7(4):395-403.,半暗带的比率,随再通时间的延迟而减少,Hammer MD,et al.Neurologist.2003;9(6):280-289.,可以挽救的组织,疾病发作后时间,早期,中期,晚期,轻微梗死或无梗死,临床症状改善,梗死随再通时间而变,临床症状改善随再通时间而变,再通不起作用,梗死，血脑屏障破坏，导致脑水肿和出血,低糖低能量导致酸中毒和谷氨酸水平升高。谷氨酸引起细胞内,Ca,2+,增加，激活细胞内酶、自由基和,NO,，导致细胞毒作用,ATP,和葡萄糖水平降低挽救半暗带,治疗缺血性脑卒中的关键,半暗带的细胞损伤是,可逆,的，,因此，,挽救半暗带,是治疗缺血性脑卒中的最终目标,Ledezma CJ,et al.Modern imaging of the infarct core and the ischemic penumbra,in acute stroke patients:CT versus MRI.Expert Rev Cardiovasc Ther 2009;7(4):395-403.,Ebinger M,et al.Imaging the penumbra-strategies to detect tissue at risk after ischemic stroke.,J Clin Neurosci 2009;16(2):178-187.,如何挽救半暗带？,挽救半暗带的最主要方法：,恢复半暗带细胞的血液供应,开放侧枝循环,改善微循环,延长半暗带细胞的存活时间,保护线粒体,从脑的储备功能谈起,中国卒中杂志,2007,年 第,2,卷 第,8,期,652,-4,侧支循环,脑侧,支,循环是指当供血动脉严重狭窄或闭塞时，血流可以通过其他血管,(,侧,支,或新形成的血管吻合,),到达缺血区，,使,缺血组织得到不同程度的灌注代偿,。,脑侧,支,循环,既是发生缺血性卒中后机体重要的,代偿机制,，也是临床有效,干预措施,的重要途径。,通过血管发生和血管生成等方式产生的新生供血血管,三级,侧支循环,眼动脉、软脑膜及其他相对较小的侧支与侧支吻合,二级侧支循环,主要由,Willis,环的血管构成,一级侧支循环,侧枝循环的分级,动脉侧支循环可以来自硬膜内、硬膜或硬膜外血管，根据开放层次大致可分为三级：,一级侧支血管,Willis,环,Willis,环是颅内最重要的侧支代偿途径，它将两侧半球和前、后循环联系在一起。,前交通动脉平衡两侧大脑前部区域的血液供应。,后交通动脉可为前、后循环提供侧支代偿。,Willis,环,颈内动脉,大脑中动脉,基底动脉,前交通动脉,后交通动脉,大脑前动脉,大脑后动脉,二级侧支血管,眼动脉、软脑膜侧支,眼动脉侧支,软脑膜侧支,三级侧支血管,Nat Rev Mol Cell Biol 2007;8(6):464-478.,外膜细胞,细胞外基质降解,VEGF,浓度梯度,内皮细胞极性改变,PDGFB,细胞外基质,内皮细胞增生,侵润性生长,VEGF,浓度梯度,PDGF,顶端细胞间相互粘附,柄细胞增生,内皮细胞间稳定粘附,外膜细胞稳定贴附,内皮细胞增生停止,通过血管发生和血管生成等方式使缺血区血管新生，,VEGF,在此过程中发挥着重要作用,侧枝循环开放少，脑梗死体积大,Stroke.2004;35(6):1340-1344.,CT,显示发病后,7-10d,脑梗死体积（,mL,）,侧枝循环评分,纳入急性缺血性卒中患者，在经过血管再通治疗后,7-10,天对侧枝循环进行评分，探寻其与脑梗死面积的相关性。,如何挽救半暗带？,挽救半暗带的最主要方法：,恢复半暗带细胞的血液供应,开放侧枝循环,改善微循环,延长半暗带细胞的存活时间,保护线粒体,线粒体,细胞的能量“加工厂”,线粒体的三大功能：,产生,ATP,储存,Ca,2+,调节细胞凋亡,线粒体的主要功能是通过激活呼吸链，产生,ATP,，通过储存钙离子来调节钙离子浓度，线粒体可以调节细胞凋亡。,目录,问题：,脑卒中急性期治疗需尽早,-,目前指南推荐方法？,高血压诊治在神经科有多重要？,你是如何体现争分夺秒,急性卒中第一时间？,脑卒中是一种病吗,?,治疗的层次,恩必普,：多重机制，抢救半影,开放侧枝,循环,改善微循环,保护线粒体,恩必普,如何改善侧枝循环,侧枝,代偿,保护,侧枝血管,促进侧枝血管形成,恢复,侧枝管径,恩必普,明显恢复,缺血区软脑膜微动脉管径，增加血流,恩必普,20mg/kg,观察管径,40-70,m,药学学报,1999,，,34,（,3,）：,172,175,恢复侧枝管径,0,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,90,75,15,45,5,0,10,-20,30,60,恩必普,组,动脉血流速度升高率,(%),时间,(min),通过,MCAO,造成软脑膜微动脉缺血后,20min,给予恩必普,（,25mg/kg,）治疗,p,0.001,模型对照,药学学报,.1999,349(3):172-175.,恩必普,增加缺血区软脑膜微动脉血流速度,恩必普,：多重机制抢救半影,改善微,循环,开放侧枝循环,保护线粒体,恩必普,有效增加微血管数量,假手术组，正常血压,溶剂对照组，高血压,NBP,治疗组,以,FITC,染色标记（,A,至,D,），经抗,vwF,抗体免疫染色（,E,和,F,）证实的脑微血管,图片放大倍数：,200,；图中标尺：,20m,NBP,治疗组,阿司匹林治疗组,阿司匹林治疗组,Journal of the Neurological Sciences.2007;260:106-113.,恩必普,：多重机制抢救半影,保护线粒体,开放侧枝循环,改善微循环,恩必普,卓越的药代动力学特点,餐前,餐后,口服（,mg,）,100,200,400,200,丁苯酞血浆平均,达峰时间（,t,）,0.88,1.25,1.25,4,平均峰浓度,(ng/ml),78.7115.8,204.7149.0,726.6578.7,67.0,平均消除,半衰期,(t),12.462.5,11.844.09,7.521.32,平均,AUC,0-t,(nghr/ml),93.2114.0,323.8201.0,1314.2965.7,136.8,中国健康男性受试者单次口服不同剂量丁苯酞软胶囊的,期药代动力学研究：,海峡药学,2009,年第,21,卷第,1,期,恩必普,起效迅速，为患者争取时间,立即有效，,前期不能给,血药达峰时间,恩必普,促进重度颈内动脉,颅内段狭窄患者的小血管代偿性扩张,治疗前病变侧,吸入,CO,2,气体前,治疗前病变侧,吸入,CO,2,气体后,恩必普,治疗后,病变侧吸入,CO,2,气体前,恩必普,治疗后,病变侧吸入,CO,2,气体后,李敏,等,.,国际脑血管病杂志,.2011;19(11):824-828.,纳入重度颈内动脉颅内段狭窄患者，给予恩必普,（,20mg,tid,）治疗，在治疗前及治疗后,3,个月，,采用,TCD,和,CO,2,吸入激发试验检测,MCA M1,段血流速度，评价患者脑血管反应性（,CVR,）。,恩必普,显著改善梗死区,CBF,纳入发病在,48h,内颈内动脉系统脑梗死患者，两组分别给予恩必普,注射液,（,25mg/100ml,Bid,）和奥扎格雷（,80mg/100ml,Bid,）治疗,14d,，采用,Xe-CT,灌注成像检测脑血流量（,CBF,）。,BNP,治疗前,BNP,治疗后,奥扎格雷,治疗后,奥扎格雷,治疗前,Data on file,越早,应用,恩必普,，梗死体积缩减越显著,Liao SJ,et al.,Brain Res,.2009;1289:69-78.,将造模,8w,和,16w,高血压大鼠,行大脑中动脉阻断术,(MCAO),，分别在缺血后,12h,24h,、,48h,和,72h,给予恩必普,(80mg/kg),治疗,10,天。于阻断后,13,天检测梗死体积变化情况。,0,1.5,3.0,梗死体积减少百分比,(%),8w,高血压大鼠对照组,12h,24h,48h,72h,16w,高血压大鼠对照组,8w,高血压大鼠恩必普,组,16w,高血压大鼠恩必普,组,*,*,p,0.05 vs,恩必普,(,相同治疗时间，相同高血压造模时间,),*,*,*,*,*,#,p,0.05 vs,恩必普,(,相同高血压造模时间,),#,#,69,091017第十二届神经病学年会,恩必普注射液,对于急性缺血性脑卒中更为有效,治疗后第,15,天，,恩必普组有效率,（痊愈,+,显著进步）显著,优于奥扎格雷钠组，,p0.05,丁苯酞,奥扎格雷,安全性良好,与其他常用药物联合使用不增加不良反应发生率,恩必普软胶囊,IV,期临床试验总结报告,恩必普,2010,中国急性缺血性脑卒中诊治指南,我国,2010,中国急性缺血性脑卒中诊治指南,推荐急性期使用恩必普,中华神经科杂志,2010,年,2,月第,43,卷第,2,期,Thanks,！,