生物药剂与药动学-第六章.ppt

Title g,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,生物药剂学,供药剂专业用,第6章 药物排泄,Chapter 6 Excretion of Drug,湖南中医药大学药剂教研室,严建业,药物体内,ADME,过程,自由型药物,结合型药物,组织,Binding and storage,给药部位,肝等,Biotransformation,靶器官,Sites of action,A,bsorption,D,istribution,代谢物,M,etabolism,E,xcretion,循环系统,药物排泄,排泄,(,E,xcretion),含义,:指药物或其代谢产物排出体外的过程。,药物排泄,药物的作用：,一方面取决于药物的,剂量和吸收速度,，另一方面也取决于药物的,体内清除（代谢和排泄）速度,。,药物排泄：,是药物自体内消除的一种形式。,当药物的排泄速度,增大,时，血中药物量,减少,，以致,不能产生药效,；当药物由于相互作用或疾病等因素的影响，排泄速度,减慢,时，血中药物量,增大,。此时如不调整剂量，往往会产生副作用，甚至出现,中毒,现象。,因此，,药物排泄速度,是直接影响,血中药物量,的重要因素，与,药效,、,药效维持时间,和,毒副作用,密切相关,。,药物排泄途径,、胆汁排泄,肝肠循环,、乳腺排泄,、肾排泄,肾小球滤过,肾小管主动分泌,肾小管被动重吸收,药物排泄,、其他,汗腺、呼吸、唾液、泪水,肾,是机体药物,排泄,及其,代谢,的最重要器官。,第1节 药物的肾排泄,Excretion,生物药剂学,第6章 药物排泄,药物,肾排泄模式图6-2,肾,的基本机构是,肾单位：,特点：,人的左右肾分别有,100万200万个,肾单位,。基本组成成分是：,肾小球,和,肾小管（近曲小管、髓袢,和,远曲小管）,。,其中：,集合管,不包括在,肾单位,内，但其功能上与远曲小管密切相关，共同参与尿的生成。,肾单位的功能,是：排泄体内,代谢废物,和,外来物质，,保持,水分,和,电解质,平衡。,肾小球每分钟,可接受并滤过,120ml血浆,。,滤过液进入肾小管，,大部分水分,被,重新吸收,，只有,12ml,以尿液排出。,药物的肾排泄是,肾小球滤过,、,肾小管分泌,和,肾小管重吸收,三者综合作用的结果。,假设药物的重吸收分数为FR，,总排泄率为：,排泄率=（1-FR）滤过率+分泌率,一、药物的肾排泄,(二)肾小管的重吸收,1.,人体每天流过肾的血液约,17001800L,，其中由,肾小球滤过,的约,170180L,（120130mlmin），人体血液中液体部分的血浆只有3L，若滤过的液体全部作为尿而排泄出体外，则可立即陷入脱水状态。而人体每日尿量约,1.5L,左右，可见滤过的,水,的绝大部分,（约99）被重吸收,。,一、药物的肾排泄,(二)肾小管的重吸收,2、肾小管上皮细胞膜也是由,脂质膜,构成的，肾小管重吸收和消化道系统的吸收一样，也有,主动重吸收,和,被动重吸收,两种，身体必需物质如葡萄糖等，虽然被肾小球大量滤过，但在,近曲小管处,由,主动转运,几乎被全部重吸收。,一般来说，药物都是,异物,，在肾小管中主要是由,被动重吸收,返回体内。这种,被动重吸收,与,药物的脂溶性,、,pka,、,尿的,pH,和,尿量,有密切关系。,（1）药物的脂溶性,脂溶性重吸收率；浓度梯度重吸收率,一些,季胺类,药物,脂溶性很小,，几乎不被重吸收，能迅速自尿中排泄。,（2）尿液pH值与药物的pKa对重吸收的影响,。大多数弱酸性、弱碱性药物在肾小管中的重吸收易,受尿的pH,和,药物pKa,的影响。,对弱酸来说，,pH,A-,重吸收，肾清除率。,因为,弱酸或弱碱的,分子型药物容易从肾小管扩散重吸收返回肾小管细胞。所以，,酸化作用可增加 pKa在中性范围的弱酸的重吸收,。,如：水杨酸的,pKa=3.0,，在,pH7.4,时，电离度大于99.9，在,pH=5.0,时，仍有99电离，因此，,假定,将肾小管中的尿酸化到,pH=5.0,时，水杨酸的离子化程度仍然很高，但其重吸收的速度却大大增加，排泄量减少。,因此，,酸性尿,对水杨酸的排泄不利，而,碱性尿,能促进水杨酸的排泄。,一、药物的肾排泄,(二)肾小管的重吸收,2、肾小管上皮细胞膜也是由,脂质膜,构成的，肾小管重吸收和消化道系统的吸收一样，也有,主动重吸收,和,被动重吸收,两种，身体必需物质如葡萄糖等，虽然被肾小球大量滤过，但在,近曲小管处,由,主动转运,几乎被全部重吸收。,再如：,碳酸氢钠,解救,巴比妥类,药物中毒，就是由于,提高了,尿的,PH,，减少巴比妥类未解离型分子从而抑制了重吸收，促使大量排泄。,只有,pKa,介于,3,7.5,非极性,酸,性药物,，其肾清除率与,尿,pH,变化密切相关。,pKa,介于,6,12,非极性,碱性药物,的重吸收变化大，其肾清除率可随尿,pH,值的变化而波动。,尿液pH对弱碱性药物去甲麻黄碱累积尿排泄量的影响,去甲麻黄碱尿泌量(mg),时间（h),酸性尿pH4.95.3,正常尿,碱性尿(pH7.88.2),一、药物的肾排泄,(二)肾小管的重吸收,（3）尿量,大部分药物在肾小管中的重吸收是被动转运，符合一级速度过程，其重吸收的速率依赖于肾小管内液的药物浓度。,尿量增加时，药物在尿液中浓度下降，减少重吸收，尿量减少时，药物浓度增大而重吸收量也增多。,随着尿量的增加，清除率相应增大，重吸收下降。,一、药物的肾排泄,(二)肾小管的重吸收,苯巴比妥中毒解救办法,1)用渗透性利尿药尿素或甘露醇增加利尿作用,2)静滴碳酸氢钠或乳酸钠使苯巴比妥离子化,从细胞内向细胞外转运，使血中药物浓度增加，减少药物向中枢神经转运，与此同时，,使尿液碱化,肾小管重吸收量减少，尿排泄增加，可使苯巴比妥中毒昏迷时间缩短23左右。,一、药物的肾排泄,(三)肾小管的主动分泌,1.机制:,肾小管的主动分泌是将药物转运至尿中排泄,是,主动转运,过程。,2.可转运的药物类型：,有机弱酸性或弱碱性,药物，如对氨基马尿酸等有机弱酸、,胍和胆碱类有机弱碱等。,3.肾小管主动分泌的意义：,可以解释某些药物尽管血浆蛋白结合率高，不经过肝代谢也很快被消除。,血浆蛋白结合率不影响肾小管分泌速度,，是由于未结合型药物转运后，结合型药物能很快解离之故。,4.,肾小管分泌具有如下特征,：,1、需,载体,参与；2、需,能量,；可受,ATP酶抑制,剂：二硝基酚（DNP）抑制；3、,逆浓度梯度,；,4、存在,竞争性抑制,作用；,5、有,饱和现象,：当血药浓度，肾小管分泌量将达到特定值，该值被称为肾小管的饱和分泌量。,6、血浆,蛋白结合率,一般,不影响,肾小管分泌速度，因未结合型药物主动转运后，结合型药物能很快解离。,一、药物的肾排泄,(三)肾小管的主动分泌,5.类型:,1)阴离子转运系统（有机酸分泌机制）,2)阳离子转运系统（有机碱分泌机制）,3)两性电解质,4)药泵机制（P-糖蛋白参与）,（）代表性物质：,对氨基马尿酸PAH，因此又称为PAH系统，通过这种系统分泌的药物有磺胺类、马尿酸类、酰胺类、噻嗪类、杂环羧酸类、烯醇类等。,（2）这种转运机制具有以下几个特点a需要,能量,，可受二硝基苯酚（DNP）的抑制；,b可以从,低浓度,向,高浓度,反向转运，甚至有的药物只需通过一次肾血液循环，就可以将药物几乎全部从血浆中清除；,C通过该机制转运的有机酸有,竞争性抑制,；,d若逐渐增高血浆中浓度时，药物转运量将达到恒定值，即为肾小管分泌的,饱和,转运量。,如：,丙磺舒与转运载体的亲和力较大，能抑制多种阴离子的分泌；能阻断青霉素的肾小管分泌，从而延长其在体内作用的持续时间。,许多有机胺类化合物，在生理条件下呈阳离子状态，可通过近曲小管处主动分泌，使其在尿液中的排泄速度增加。,如：,烟酰胺的代谢产物N一甲基烟酰胺；吗啡的代谢产物二羟基吗啡，,排泄量都大于肾小球滤过量,。,这种阳离子转运机制,与,阴离子转运机制一样，须供应机体,能量,，能,逆浓度递度转运,，也能出现,竞争性转运抑制,和,转运量的饱和现象,，,但与,阴离子,转运系统并无直接的抑制关系,。,去甲肾上腺素、多巴胺、维生素B6、肌肝等肾小管分泌具有有机酸和有机碱的双重转运，既可被阴离子转运抑制剂丙磺舒所抑制，亦可被阳离子转运抑制剂花青863和妥拉苏林所抑制。,P-糖蛋白,将药物从基底膜转运到顶侧膜向小管液中转运。,一、药物的肾排泄,(四)影响药物肾排泄的因素：,1、蛋白结合率 2、尿量,3、药物pKa与脂溶性 4、尿液pH值,酸化尿（NH,4,Cl）,弱酸性药物排泄,弱碱性药物排泄,碱化尿(NaHCO,3,),弱酸性药物排泄,弱碱性药物排泄,一、药物的肾排泄,(五)肾清除率,1、含义：,各种不同药物通过肾排泄而被清除的情况差别是很大的。为了解肾对各种药物由肾排泄被清除的功能，常用肾清除率renalclearance，CIr定量描述药物通过肾的排泄效率。,肾清除率代表在一定时间内（通常以每,分钟为单位）肾能使多少容积（通常以毫升为单位）,的血浆中该药物清除的能力。,如肾对某药物清除能力强时，表示有较多血浆中,的该药物被清除掉。,肾清除率,可能反映药物排泄的机理。若一个药物肾小球滤过而没有肾小管分泌或者吸收，肾清除率的正常值为,125ml/min,，低于此值表示有,肾小球滤过,和,肾小管重吸收,两个过程；高于此值时表示有肾小管分泌作用参与，故肾清除率应为：,式中CLr为,肾清除率,，U为代表某药物在,每毫升尿中含量,，V为,每分钟的尿量,，则每分钟从尿中排出该药物的量为UV，除以该药物在每毫升血浆中的含量P，就得到,肾每分钟清除了CLr毫升的该药物,。,简言之，,肾清除率,就是指,每单位时间,内从肾排出,的某一,药物的总量,对当时血浆中这一,药物浓度,的,比值，即UVP。,其,特点,是：把每单位时间排出的尿量,（V）、,尿中某一药物的浓度,（U）,和血浆中所含该药物的浓度,(P）,三者结合起来考虑，而不是单凭其中任一个数值。,其原因,在于尿中的药物主要来源于血浆，在每一单位时间内，随尿排出的每一种药物的总量,（UV），,不仅决定于肾的功能，还受血浆中该药物的浓度影响。如果血浆中所含该药物浓度高，则该药物在单位时间内由肾排出的总量将较多；反之，排出总量较少。,一、药物的肾排泄,(六)血液透析,血液透析,，又称“,人工肾,”治疗，用于肾功能衰竭时从病人血液中人为地将废物透析出来。该过程中血液流经离子溶液环境的半透膜，含氮废物以及某些药物从血液中透析出来。因此，,血透,是肾衰病人进行药物排泄的重要途径。,该技术对于符合下列条件的药物有重要意义：有较好的水溶性；与血浆蛋白结合不紧密；分子量低（小于500）；分布容积小。,生物药剂学,第2节 药物的胆汁排泄,药物及其代谢物除了主要为,尿排泄,外，通过,胆汁排泄,也是主要的消除途径。,第6章 药物排泄,机体中重要的药物如,维生素A,、,D、E,、,B12,，,性激素,、,甲状腺素,及这些药物的代谢产物从,胆汁,中的排泄非常显著，同样对机体为异物的某些环境化合物、药物及食品附加剂，胆汁排泄也发挥了很大作用，因此，胆汁排泄对药物的血药浓度、药物疗效的强度及持续时间无疑有重要的影响。,二、药物的胆汁排泄,(一)药物胆汁排泄的过程与特性,1.机制,胆汁,是由,肝细胞,不断生成的，生成后由,肝管,流出，经胆总管流至十二指肠，或由肝管转运入胆囊管而贮存于胆囊，当消化时再由胆囊,排出,至,十二指肠,上部。,药物向胆汁转运机制可分为,被动扩散,和,主动转运,。,成年人一昼夜分泌的胆汁约,8001000ml,。药物从血液向胆汁排泄时，首先由血液进入肝细胞并继续向毛细胆管转运。,2.药物性质,分子量大小（3005000）,极性高,3.药物从胆汁中消除形式,（1）原形药物,（2）葡萄糖醛酸结合物,（3）谷胱甘肽结合物,二、药物的胆汁排泄,(二),举例,1.胆汁排泄的被动扩散,2.胆汁排泄的主动分泌,血液中的药物向胆汁被动扩散转运有,两种途径,：一种为药物通过,细胞膜小孔,进行扩散,；,另一种是药物在膜的,脂质,部分扩散。,肝细胞膜和肝内的窦状隙的内壁上都有许多微孔，药物透过这种微孔的速度受,分子量大小,影响，,药物胆汁排泄的多少，其,极性,是重要的影响因素；当有,极性强,的基团存在时，药物的胆汁排泄量就较,多,。,利福霉素,（rifamycin）是胆汁排泄显著的药物，所以不能充分向体内组织转运，,口服时,这种倾向更加显著。但只要把利福霉素的,结构适当改变,，使其,极性减小,，胆汁排泄就发生明显变化。许多研究者,合成了各种衍生物,，结果认为，利福平胆汁排泄量较少，口服能达到预期疗效。,药物葡萄糖醛酸结合物,等代谢物的排泄途径主要是胆汁排泄,。,药物及其代谢物的分子量也是胆汁排泄的重要影响因素，,通常分子量大的药物易从胆汁排泄,。,药物及其代谢物的分子量应该在32550以上,而且药物及其代谢物本身有一定的极性胆汁排泄量就较多,至少在给药量的10%以上。,分子量,在,500左右,的药物有较大的胆汁排泄率。然而，分子量过大时胆汁排泄也很难。如：甘露醇、蔗糖、菊粉。,肝细胞至少存在5个转运系统：,1、有机酸（对氨基马尿酸、磺溴酞、青酶素、丙磺舒、酚红、噻嗪类药物等）,2、有机碱（普鲁卡因酰胺、红霉素等）,3、中性化合物（强心苷、甾体激素等）,4、胆酸及胆汁酸盐,5、重金属（铅、镁、汞、铜、锌、等）,这种机制的特点也有：,存在饱和现象；,能逆浓度梯度转运；,与相同转运系统的药物共,存时将出现竞争性抑制；,受代谢抑制剂的抑制,。,二、药物的胆汁排泄,(三)肠肝循环,1.含义：,肠肝循环（enterohepatic cycle）是指,在胆汁中排泄的药物,或,其代谢物,在小肠中移动期间,重新被吸收,返回,肝门静脉血的现象,。,有肠肝循环的药物在体内能停留,较长时间,。如：格鲁米特、已烯雌酚、洋地黄毒苷、氨苄青霉素、卡马西平、氯霉素、吲哚美辛、螺内酯等药物口服后都存在肠肝循环。,有肠肝循环的药物，在肾尚未将药物最后从体内排出之前，,胆道分泌,和,肠道重吸收,将是继续进行的。有时肠肝循环,使药物在体内长时间存留,，而且总药量的相当一部分都进入肠肝循环内。,一些强心苷类药物属于这种类型,，其中有的多至,20,药物存在于肠肝循环中，而且从粪便中排出的药物量（即不被重吸收部分）与尿中出现的一样多。,地高辛静注后，57 80的原药由肾排泄，而2030被代谢，,6,进入肠肝循环。又如洋地黄毒苷的胆汁排泄更多，其大部分被肠重吸收入肠肝循环。,认为,这是洋地黄毒苷,生物半衰期长,的原因之一。,2.特点：,有的药物的血药浓度有时会出现双峰现象。,二、药物的胆汁排泄,(三)肠肝循环,1.原因：,由于药物的葡萄糖醛酸结合物排泄到肠道后，受到,饮食和酶解过程的影响，转化成原型药物，使脂溶性变大,，重吸收入血循环。,2.对疗效的影响,1、延效,（在体内能停留较长时间）,2、毒副作用，,如：,氟灭酸的肠肝循环可导致胃肠溃疡,。这类药物若与某些药物合用或变更制剂工艺或病理原因，使肠肝循环情况发生变化，立即会影响到药效及毒性第3节 药物的其他排泄途径,乳汁、唾液、肺、汗腺,生物药剂学,第6章 药物排泄,三、药物的其他排泄途径,(一),药物从乳汁排泄,大多药物能从乳汁排出，并能在乳汁中测出药,物浓度。一般药物在乳汁中的浓度低，在乳汁中排,出量不足以引起婴儿的治疗效应。但是，有些药物,从乳汁排出较大，如红霉素、卡马西平、等等。,由于婴儿的肝、肾功能未发育完全，对药物的代谢与排泄能力低，有可能造成一些药物在婴儿体内累积。因此，乳母在哺乳期应禁用或慎用一些药物，如异烟肼、甲丙氨酯、氯霉素、氢氯噻嗪、甲硝唑、四环素等。如果哺乳期需要服用一些比较安全的药，最好在婴儿哺乳后或下次哺乳前,34,小时用药。,三、药物的其他排泄途径,(二)药物从唾液排出,唾液由腮腺、舌下腺、腭下腺的分泌液及口腔,粘膜粘液组成，每日的分泌量为11.5L，平均PH,约为6.5，比血浆PH值低。,药物也可以由血液向唾液转运，多数以,被动扩散,方式通过生物膜。转运速率与药物的脂溶性、pKa和蛋白结合率等因素有关。弱酸性药物的唾液血浆游离型药物浓度的比值小于 1，而弱碱性药物大于 1。,也有一些药物是以,主动转运,方式，由血浆向唾液转运，锂就是一个例子。病人服用碳酸理后，唾液中锂离子的浓度是血浆中浓度的23倍，即使唾液增加十倍，此比值也不会变化。,三、药物的其他排泄途径,(三)药物从肺排泄,吸入麻醉剂主要从肺泡吸收并从肺呼气排出，DMSO亦从肺呼气排泄。其排泄量视肺活,量及吸收的气体的湿度而异。极微量的某些,毒物亦可随呼气排出。,(四)药物从汗腺排泄,药物可随汗液向外界排泄，如磺胺药可通过扩散向汗中排泄，盐类（主要为氯化物）、乳酸及氮的代谢物亦随汗液排出。,药物由汗液排泄主要依赖于,分子型,的被动扩散,。,第六章 思考题,1药物的肾排泄机制有哪些？哪些途径有载体参与？,2肾小球滤过有哪些特点？,3影响药物肾小管重吸收的主要因素是什么？,4、什么是肾清除率，如何计算？,5、什么是肠肝循环？对药物的血浓度和疗效有什么影响？,6、头孢拉定主要以原形药在尿中排泄，研究表明同时给予丙磺舒可提高血清头孢拉定浓度，丙磺舒和头孢拉定相互作用的可能机制是什么？,