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注射用促肝细胞生长素在临床药物性肝损伤中的应用.ppt

1、单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第

2、二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,注射用促肝细胞生长素,(PHGF),在临床药物性肝损伤中的应用,降酶 退黄 促再生,主要内容,A,B,

3、C,PHGF,药理作用特点及相关指南推荐,PHGF,在临床药物性肝损伤中应用的循证证据,肝损伤流行病学、临床表现及相关病理机制,肝损伤类型及影响因素,肝损伤是各种肝脏疾病所产生的病变结果;,肝损伤类型,:物理性肝损伤、化学性肝损伤、酒精性肝损伤、环境性肝损伤及代谢性肝损伤等各种肝损伤为我国目前严重的多发常见病,是脂肪肝、肝硬化、肝腹水及肝癌的直接前期病因和成因,1,肝损伤病因:,临床上造成急性肝损伤的原因主要有病毒感染、,服用药物不当,、肝胆手术后创伤,、,食物添加剂、乙醇摄入过量、误服有毒食物、放射线损伤等,2,;,药物性肝损伤:,近年来,3,,,随着临床用药种类的迅速增加及患者自行服药或随

4、意加大药物剂量的概率增加,药物性肝损伤,(Drug-induced liver injury,,,DILI),的,发生率亦相应增加,1.,王娟弟等,.,中国医院药学杂志,;2013;33(18):1528-1530.,.2.,沈洪等,.,现代中西医结合杂志,.2009;18(18):2211-2213.,3.Fisher K,et al.Arch Pathol Lab Med.2015 Jul;139(7):876-87.,文章数量,(,篇,).,发表年份,Pubmed,中以,“Drug-induced liver injury”,为关键词,截止到,2016,年,6,月份检索到的相关文献,药物

5、性肝损伤(,DILI,)流行病学,1.,中华医学会肝病学分会药物性肝病学组,.,药物性肝损伤诊治指南,.2015:1-32.,2.Sgro C,et al.Hepatology.2002 Aug;36(2):451-5.,3.Hussaini SH,et al.Eur J Gastroenterol Hepatol.2007 Jan;19(1):15-20.,4.Ibez L,et al.J Hepatol.2002 Nov;37(5):592-600.,5.Carey EJ,et al.Dig Dis Sci.2008 Jul;53(7):1977-82.,发病率,(/100,万,),不同国

6、家,DILI,的发病率,(/100,万,),1-5,在发达国家,,DILI,发病率估计介于,10/100,万,-200/100,万或更低,1,中国目前报道的,DILI,发病率主要来自相关医疗机构的住院或门诊患者,其中,急性,DILI,约占急性肝损伤住院比例的,20%,1,由于缺乏面向普通人群的大规模,DILI,流行病学数据,故尚不清楚,DILI,在人群中的确切发病率,1,DILI,分型及症状特点,症状分类,临床表现,急性,DILI,临床表现通常无特异性,潜伏期差异很大,可短至,1,至数日、长达数月,多数患者可无明显症状,仅有血清,ALT,、,AST,、,ALP,、,GCT,等肝脏生化指标不同程

7、度的升高,慢性,DILI,表现为慢性肝炎、纤维化、代偿性和失偿性肝硬化、,AIH,样,DILI,、慢性肝内胆汁淤积和胆管消失综合征等,.,中华医学会肝病学分会药物性肝病学组,.,药物性肝损伤诊治指南,.2015:1-32.,基于,DILI,的发病机制,肝损伤分为固有型和特异质型,固有型,DILI,具有可预测性,与药物剂量密切相关,潜伏期短,个体差异不显著,特异质型,(IDILI),具有不可预测性,临床上较为常见,个体差异显著,与药物剂量常无相关性,动物实验难以复制,临床表现多样化,基于,DILI,病程的分型:肝损伤分为:,急性,DILI,慢性,DILI,基于,DILI,受损靶细胞类型的分型,肝

8、损伤分为:,肝细胞损伤型,胆汁淤积混合型,血管肝细胞损伤型,DILI,的临床表现,肝损伤发生的相关分子机制,1.,沈洪等,.,现代中西医结合杂志,.2009;18(18):2211-2213,.,2.Wang K.Exp Toxicol Pathol.2014 Oct;66(8):351-6.,肝损伤的发生机制颇为复杂,可分为化学性和免疫性,1,肝细胞凋亡与肝坏死,2,化学机制主要通过细胞色素,P450,及结合反应产生的中间代谢产物产生损伤,,药物及其活性代谢产物,诱导的肝细胞线粒体损伤和氧化应激可通过,多种分子机制引起肝细胞损伤和死亡,免疫机制则通过细胞因子、一氧化氮、补体及免疫变态反应等产

9、生损伤,,病理性细胞凋亡也属其中之一,肝细胞凋亡,在肝损伤机制中占重要地位,但是肝损伤中除肝细胞凋亡外,还混合着,肝细胞坏死,;不同肝病损伤类型中,两者的比例不同,药理作用,促肝细胞生长素,(PHGF),药理作用,注射用促肝细胞生长素说明书,.2014-8-29,能,明显刺激新生,肝细胞的,DNA,合成,促进损伤的肝细胞线粒体,、粗面内质网,恢复,,,促进,肝细胞再生,加速肝脏组织的修复,恢复,肝功能,改善,肝脏枯否细胞的吞噬功能,防止来自肠道的毒素对肝细胞的进一步损害,抑制,肿瘤坏死因子,(,TNF),活性,和,Na,+,/K,+,-ATP,酶活性抑制因子活性,从而促进肝坏死后的,修复,;,

10、同时,具有降低转氨酶、血清胆红素和缩短凝血酶原时间的,作用,对,四氯化碳诱导的肝细胞损伤有较好的保护,作用,对,D-,氨基半乳糖诱致的肝衰竭有明显的提高存活力的,作用,促肝细胞生长素(,PHGF,)作用机制,Sakai K,et al.J Biochem.2015 May;157(5):271-84.,基于,HGF,肝再生的相关临床指南,肝损伤,Chalasani NP,et al.Am J Gastroenterol.2014 Jul;109(7):950-66.,慢性肝病患者由于肝再生受损导致肝损伤,基于,HGF,肝再生的相关临床指南,肝损伤,/,肝衰竭,1.,中华医学会感染病学分会肝衰竭

11、与人工肝学组,.,实用肝脏病杂志,.2013;16(3):210-216,2,.,Sarin SK,et al.Hepatol Int.2014 Oct;8(4):453-71.,肝再生,在慢加急性肝衰竭中具有非常重要的作用,,肝再生功能的缺失,会导致不可逆的,代偿失调性肝硬化,为减少肝细胞坏死,,促进肝细胞再生,,,可使用,促肝细胞生长素,主要内容,A,B,C,PHGF,药理作用特点及相关指南推荐,PHGF,在临床药物性肝损伤中应用的循证证据,肝损伤流行病学、临床表现及相关病理机制,PHGF,治疗肝损伤相关研究,临床前研究,1-3,PHGF,用于治疗,四氯化碳诱导的大,鼠,急性肝损伤、慢性肝

12、损伤,临床实践应用,4,5,PHGF,不仅可以,用于各种重型病毒性肝炎,(,急性、亚急性、慢性重症肝炎的早期或中期,),的治疗,还可以治疗慢性肝病肝纤维化、,防治化疗药物性肝损害等,1,.,Sato S,et al.Med Electron Microsc.1999 Dec;32(3):184-192.,2.Dai W,et al.J Nippon Med Sch.2001 Apr;68(2):154-64.,3.Dong W,et al.Pharm Biol.2013 Oct;51(10):1298-303.,4.,陈阳述等,.,中国药房,2011;22(48):4602-4604.,5.,

13、朱雪荣,.,中国医院用药评价与分析,.2007;7(6):415-417.,PHGF,治疗结核药物性肝损害疗效显著,明显改善患者的预后质量,牛心文,.,中国实用医药,.2012;7(33):161-162.,静脉滴注,PHGF,可降低转氨酶和总胆红素,(TBIL),水平,促进患者肝功能恢复,ALT,水平,(U/L),TBIL(umol/L),肝功能患者恢复比例,(%),P,0.05,P,0.05,P,0.05,ALT,:,alanine aminotransferase,丙氨酸氨基转移酶,TBIL,:,total bilirubin,总胆红素,治疗前,治疗后,PHGF,对,CCl,4,肝损伤小

14、鼠的保护作用,陈男等,.,中国现代应用药学,.2013;30(12):1292-1295.,CCl4,,四氯化碳;,ALT,,丙氨酸氨基转移酶,AST,,谷草转氨酶 又称天门冬氨酸氨基转移酶,PHGF,可降低转氨酶,(AST,,,ALT),水平,对肝损伤起保护作用,转氨酶水平,(IU/L),与空白对照组相比,,#,P,0.01,;与模型组相比,*,P,0.05,ANIT,-0.5h,48h,6h,12h,24h,30h,36h,ALT,、,AST,、,ALP,、,SOD,、,HE,染色,Control,n=10,ANIT+Saline,n=10,ANIT+rhHGF(1,g),n=10,ANI

15、T+PHGF(10mg/kg),n=10,ANIT+PHGF(20mg/kg),n=10,6-8w,BALB/c,male,2015,年,9,月,首都医科大学附属地坛医院进行了一项促肝细胞生长素治疗急性肝损伤的小鼠动物实验,步骤如下:,PHGF,治疗,ANIT,诱导的急性肝损伤实验研究,18,PHGF,治疗,ANIT,诱导的急性肝损伤实验研究结果,pHGF,组的,ALT,、,AST,明显低于,ANIT,组(,P0.05,),成军,北京地坛医院,,2015,年,9,月于第,8,届,APALD,年会分享报告,A,B,C,D,pHGF,能明显减轻肝组织坏死及炎症反应组,促肝细胞生长素(,pHGF,)

16、能保护肝损伤,能明显降低,ALT,,,AST,和,ALP,水平,改善肝功能。,促肝细胞生长素(,pHGF,)能明显减轻肝脏炎症反应,促进受损肝细胞的修复。,小 结,近年来,药物性肝损伤,(DILI),的发生率逐渐,增加,我国,DILI,发病率主要来自医疗机构的住院和门诊患者,肝损伤的发生机制复杂,其中肝细胞凋亡及坏死在肝损伤机制中是关键,指南,推荐,:,为,减少肝细胞坏死,促进肝细胞再生,可使用促肝细胞生长素(,III,级推荐,),临,床研究显示,促肝细胞生长素,可,明显降低转氨酶指标和消退黄疸,,改善肝功能,可,明显,减轻肝脏炎症反应,促进受损肝细胞的,修复和再生,(,降酶退黄促再生,),建议的用法,用量:,尽早,、大剂量,、,120240mg,/,天,谢 谢 聆 听!,20,21,药物性肝损伤的目标科室,感染科,/,传染科、,ICU,、肿瘤科、老年,科等,主要是药物性肝损伤,

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