洛泊术中喷洒.ppt

Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,学术部,CAIP,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,学术部,CAIP,一、问题的客观存在,食管癌术后亚临床病灶的客观存在,根治术后局部或区域复发：40%,复发的时间：2年内,转移复发的部位,淋巴结：纵隔淋巴结、锁骨上淋巴结,消化道：吻合口、食管残端、残胃,Roth JA,et al.Esophageal cancer.In:Devita VT,eds.CANCER principles and practice of oncology,5th ed.philadelphia:Lippincott Raven.2001,1013,NSCLC术后亚临床病灶的客观存在,IA期NSCLC术后复发率 30%,复发时间 2年内,5ySR 67%,I期NSCLC术后复发率 56.8%,复发时间 1年内,II期IIIA期NSCLC术后复发率-,更高！!！,胃癌术后的复发和转移,(30-80%),腹膜转移50%左右;,局部复发25.9%（残胃、术野及区域淋巴结）;,第16组淋巴转移21.3-39.0%;,血行转移（肝脏转移)14.7%;,术后亚临床残留灶的客观存在,陈峻青.胃癌根治术后复发形式和方法选择.中国实用外科杂志,1995,15(12):709,朱正纲.胃癌术后复发的外科综合治疗.中华胃肠外科杂志,2003,6(6):357-359,术后亚临床残留灶的客观存在,大肠癌术后复发和转移,(4070%),肝转移,大肠癌肝转移高达50%，尸检可达60-71%。,局部复发,临床报道为10-31%,尸检报道为33%。,邵永孚,.大肠癌切除吻合术后局部复发因素分析中国实用外科杂志,1995,15(7):402-403,梁君,万德森等.结直肠癌根治术后复发转移的多因素分析.癌症,2004,23(5):564-567,蔡善荣,郑树 1325 例大肠癌术后转移和复发的多因素分析 中华普通外科杂志03,18(10),术后亚临床残留灶的客观存在,术后微残留病变的三个来源(SugarBaker),T3或T4期肿瘤的浆膜侵润;,手术过程中从有阳性淋巴结的切断的淋巴管溢出癌细胞;,癌组织中失去的血液进入胸腹腔内.,New prospects for the control of peritoneal surface dissemination of gastric cancer using perioperative intraperitoneal chemotherapy Cancer Therapy 2004 Vol 2,79-84,小 结,进展期癌种根治术后仍有残留病灶,-亚临床残留,二、问题的特点,亚临床残留灶的生物学环境及特征,（术后的胸腹腔是残留癌细胞生长的良好环境）,手术创伤,生长因子血小板活化因子炎症介质增加,免疫低下,原发病灶对转移癌的抑制消失,肿瘤细胞,殖增速快,亚临床残留灶的生物学特征,Influence of the interval between primary tumor removal and chemotherapy on kinetics and growth of metastases Cancer Research 43,1488-92,1983,Fisher 的著名动物实验（University of Pittsburgh),原发灶切除后24小时内残留癌细胞就会发生动力学的改变，,细胞负荷降低增殖比率升高，大量的G0期细胞进入增殖期，,并呈现加速增殖的态势，一周后即可增长为肉眼可见瘤灶,原发灶切除后,7天内,，残留癌细胞对腔内化疗最敏感，是进行,化疗的最理想时间,亚临床残留灶的生物学特征,Influence of the interval between primary tumor removal and chemotherapy on kinetics and growth of metastases Cancer Research 43,1488-92,1983,腔内化疗越早，对癌细胞细胞动力学影响越大,Fisher 的著名动物实验（University of Pittsburgh),切除术,3,天以后腔内化疗时，需要用较高剂量才能达到,3,天内较低剂量的效果（细胞动力学指标）,亚临床残留灶的生物学特征,Qadri SS 的实验（Cork University Hospital）,原发肿瘤切除后,局部继发肿瘤和转移灶生长加速。另外继发肿瘤比原发肿瘤更具有浸润性。有力证明了手术切除后残留病灶生长加速.,Qadri SS Ann Thorac Surg.2005 Sep;80(3):1046-50;discussion 1050-1,亚临床残留灶的生物学特征,手术去负荷带来的质变（靶目标）,高增殖比率对药物敏感,机会窗时间紧迫,理论基础依据,A,影像可见实体瘤,各时相细胞比率,术后一周以后各时相细胞比率变化动向,术后一周内,各时相细胞比率,理论基础依据,B,常用药物：铂类、5-Fu、ADM 对G0期细胞几乎无作用,理论基础依据,C（肿瘤细胞耐药的因素）,细胞动力学所致的耐药,生化原因所致的耐药（例：肿瘤异质性导致的自发耐药细胞，机率为,10,-6,10,-7,）；,药理学原因所致的耐药（例：肿瘤细胞内有效药物浓度不足，持续作用时间不够）。,小 结,术后残留病灶发生了质变,增殖迅速-对药物敏感,打开了机会窗-但转瞬即逝,三、解决方案-术中喷洒,全身化疗-推迟数周,口服化疗-延迟10天左右,术中埋植-中人氟安需肝功酶活化，局部刺激大,常规解决方案-存在缺陷,术中喷洒的优势,术中第一时间给药，抓住肿瘤对药物最敏感（快速增殖）的机会窗；,抗肿瘤药物与手术切口直接接触,局部药物浓度高，,血液药物浓度低，全身毒副作用小,预防局部复发和控制癌性腔内积液的作用显著,国内外无标准方案,如何选择化疗药物,药物必须具备的特性：,肿瘤细胞对该药物是敏感的，且,IC50,值小,水溶性好,不需要活化,无局部刺激性(PH值),作用机制明确，为细胞周期非特异性药物,常用局部化疗药物,药物,水中溶解度,PH,值,作用机制分类,劣势,5-FU,8mg/mL,PH,值,9,A,需肝功酶活化,吡柔比星,易溶,PH,值,5.06.5,B,局部刺激性大,盐酸氮芥,极易溶解,PH,值,3.04.0,B,局部刺激，粘连,顺铂,1 mg/mL,PH,值,5.57.5,B,溶解度低，生物利用度差,卡铂,1,6,mg/ml,PH,值,5,.0,7,.0,B,对部分肿瘤细胞不敏感,A:,细胞周期特异性药物,B:,细胞周期非特异性药物,最佳药物？-洛铂,洛铂具有术中喷洒的特性吗？,对肿瘤细胞敏感？,直接破坏DNA结构和功能的细胞毒性药物？,水溶性好，组织渗液即可溶解？,无化学刺激性？,作用时间快，分布半衰期短？,25,四、洛铂简介,26,洛铂的引进、消化吸收、再创新,德国,ASTA Medica,原研；,2004,年,9,月海南长安国际制药成功转化了洛铂在中国的知识产权,获得独家生产经营专利（,ZL94106670.3,）和一类新药证书；,2005,年,9,月获,SFDA,生产批件，,50mg,规格上市；,2007,年,4,月被遴选为国家十一五“,863,计划”重点科技攻关项目；,2008,年,3,月获,SFDA,补充申请生产批件，,10mg,规格上市；,2008,年,10,月获,SFDA,扩大适应症临床研究批件；,2009,年,11,月被遴选为国家医保产品；,2011年12月被遴选为贵州省重大科技专项；,2012年9月被遴选为国家十二五重点科技,攻关项目。,洛铂对肿瘤细胞敏感,头部,脑胶质瘤,鼻咽癌,喉癌,口腔癌,胸部,肺癌,乳腺癌,食道癌,纵隔肿瘤,恶性胸膜间皮瘤,腹部,胃癌,肝癌,胆管癌,胰腺癌,结直肠癌,生殖,睾丸癌,前列腺癌,宫颈癌,卵巢癌,子宫内膜癌,泌尿,肾癌,膀胱,输尿管,血液,慢粒,淋巴瘤,四肢,骨肉瘤,皮肤,黑色素瘤,分类,通用名,化学名,载体配基,离去基团,第,1,代,顺铂,顺,-,二氯二氨合铂,二氨基,氯离子,第,2,代,卡铂,顺,-1,1-,环丁烷羧酸,二氨合铂二氨基,环丁烷羧酸,第,2,代,奈达铂,顺,-,乙醇酸二氨合铂,二氨基,乙醇酸,第,3,代,奥沙利铂,顺,-,反式,(,1,2-二氨环己烷,),草酸合铂,二氨环己烷,草酸,第,3,代,洛铂,顺,-1,2-,二氨甲基环,丁烷乳酸合铂,二氨甲基环丁烷,乳酸,-洛铂离去基团为乳酸，结构稳定，接近人体正常代谢产物，水溶性好，对人体刺激性小；,结构特征,29,理化性质,微溶：系指溶质,1g,（,ml,）能在溶剂,100-,不到,1000ml,中溶解,略溶：系指溶质,1g,（,ml,）能在溶剂,30-,不到,100ml,中溶解,铂类,通用名,水中溶解度,溶解度,酸碱度,第,1,代,顺铂,1mg/ml,微溶,5.5,7.5,第,2,代,卡铂,16mg/ml,略溶,5.0,7.0,第,2,代,奈达铂,10mg/ml,略溶,5.1,第,3,代,奥沙利铂,8mg/ml,微溶,5.0,7.0,第,3,代,洛铂,12mg/ml,略溶,6.0,8.0,-洛铂溶解度优于奥沙利铂及顺铂，以5ml注射用水即能将50mg洛铂完全,溶解，在胸腹膜表面不易形成粟粒样结节，物理刺激性小。,-洛铂酸碱度最接近于人体PH值，对人体化学刺激性小。,30,Adduct,作用机制-,直接细胞毒性药物,Pt()A,2,X,2,Pt()A,2,X,2,Pt()A,2,(H,2,O),2,2+,DNA/Pt()A,2,Cellular membrane,Nuclear membrane,Transmembrane,Dissociation,Migration,+,2X,-,(X,2,2-,),+2H,2,O,Pt()A,2,DNA,-,DNA,-,31,药代动力学,参数,(24h),顺铂,卡铂,奈达铂,奥沙利铂,洛铂,血浆蛋白结合率,%,90,35,7,75,25,尿液排泄量,%,19-34,67,44,50,70,洛铂 t1/2B 2.2h,洛铂分布半衰期短，组织分布快，作用快！,术中喷洒理想药物特点,洛铂与该特点吻合度,对肿瘤敏感,直接细胞毒性药物,水溶性好，组织渗液即可溶解,分布半衰期短、作用快,无化学刺激性,-洛铂是术中喷洒药物首选！!,总 结,局部用药文献集锦,1.洛铂与顺铂腹腔灌注治疗胃肠道肿瘤比较分析李成浩,马英桓,颜永红,.,中国医科大学学报,2012,41,(,1,):73-76.,2.洛铂联合恩度腔内灌注治疗顽固性恶性胸,(,腹,),腔积液的临床观察翟立广,苗振静,马旭辉等,.,实用癌症杂志,2011,26(4):413-415.,3.晚期上皮性卵巢癌新辅助化疗中洛铂和顺铂腹腔灌注近期疗效的比较分析何海新,林安,李玲等,.,福建医药杂志,2011,33(5):108-110.,4.洛铂联合热疗治疗恶性胸腔积液疗效观察,刘苇,张伟鹏,.,中医临床研究,2010,2(21):46-47.,用法用量,术中喷洒：,关胸前，洛铂50mg/m,2,，直接喷洒于瘤床；或加入到注射用水510ml中喷洒于瘤床-预防局部复发或种植性转移,静脉化疗：,单独用药：,50mg/m,2,联合用药：,30mg/m,2,5ml,注射用水溶解,5%Glucose 250-500ml,iv.gtt 2h q3w,稀释液,4h,内应用（,2-8,）,35,16,0,5,10,15,20,25,30,35,34,顺铂,26,卡铂,17,奈达铂,奥沙利铂,7,洛铂,年,期 待,胸外科领域,全国多中心,大样本量,术中喷洒用药,循证医学证据,指标：切口愈合期、DFS、OS、安全性等,37,洛铂犹如一颗埋在黄沙中的铂金，现已初露光芒，相信在以后临床实践中，会给更多的医生和患者带来惊喜与福音！,38,“We never forget you have a choice,thank you for choosing us”,