《中国药典》二学习资料.pptx

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,中国药典二部主要增修订情况,本版药典（二部）共收载品种1967个，新增品种327个，修订品种522个删除品种4个，转至中国药典（三部）生物制品52个。附录新增项目13个，修订项目65个，附录“生物制品通则”转至药典（三部）。制剂通则新增植入剂，修订项目19个。,本版药典（二部）坚持“科学、实用、规范”标准制订标准，基本实现了中国药典设计方案所确定目标，附录检测方法及品种正文内容都有了较林改进，详细表达在以下五个方面。,1/273,一、及时采取先进分析方法，规范附录表达我国特色,本版药典（二部）附录增订了制药用水中总有机碳测定法（TOC）。TOC方法载入药典，将引导我国制药用水质控理念更新，使我国对水中有机物限量控制愈加科学、准确，同时也将推进TOC方法在制药用水在线检验中应用，确保制药用水尤其是注射用水质量。当前，因为TOC测定仪器尚不普及，本版药典（二部）在品种正文中仍沿用中国药典标准，但为与我国药品生产管理要求相适应，纯化水与注射用水增订微生物程度检验，纯化水程度为每1ml中含细菌、霉菌和酵母菌总数不得过100个，注射用水程度为每1ml中含细菌、霉菌和酵母菌总数不得过10个。,2/273,纯化水重金属程度0.00005%修订为0.00003%.,注射剂粒度检验方法从粒度大小为三个层次，第一为可见异物检验法（即原澄明度检验法），该法对粒径或长度通常大于50,m,物质进行检验，其判断标准作了较大改动，愈加严格，即静脉注射液不得检出可见异，如有1支不符合要求，另取20支复试，均应符合要求。对于非静脉注射液以及粉针剂等由国家食品监督管理局另行分布要求。另外，本版药典新增了光散射法，该法采取仪器检测，经过对可见异物光散射能量进行测量，使结果判断更为客观。为降低市场抽验实际困难，本版药典（二部）降低了可见异物检验取样量，原部颁标准取200支，现方法取样20支。以上要求既反应我国注射液生产实际，又确保临床用药安全。,3/273,第二不溶性微粒检验法，该法检验粒度较小，通常为250,m,，检测微粒浓度为05000个/ml，本版药典（二部）增加对100ml以下静脉注射液、静脉注射用无菌粉末及注射用浓溶液中不溶性微粒检验。第三为粒度与粒度分布测定法，本版药典（二部）增订光散射法，测量范围为0.023500,m,，所用仪器为激光散射粒度分布仪，测定法分干法与湿法，湿法测定检测下限通常为20,m,，干法测定检测下限通常为200,m,。,渗透压摩尔浓度测定法强调“注射剂、滴眼剂等制剂处方中氯化钠等，其作用主要为调整制剂渗透压，则可经过渗透压摩尔浓度测定取代含量。”此要求 意在引导生产企业以渗透压摩尔浓度作为判断制剂等渗或高低渗客观指标。,4/273,二、加强安全性指标控制，科学提升标准要求,本版药典（二部）对色谱方法系统适用性试验要求修订更趋合理。薄层色谱法增加对系统检测灵敏度与分离效能要求，通常要求杂质斑点数和单一杂质量，当采取系列本身稀释对照溶液时，也可要求预计杂质总量。判别时，分离度效能可用对照品与结构相同药品对照品制成混合溶液进行测试；杂质检验时，一采取杂质对照品与供试品混合溶液，二者应显示清楚分离斑点，比如左旋多巴采取左旋多巴与酪氨酸混合溶液考评系统分离效果。本版药典（二部）11个品种增订TLC检验相关物质。,5/273,高效液相色谱法强调色谱中难分离物质或与其相关物质之间分离度和待测响应值重复性是系统适用性试验更具实际意义主要参数，而依据当前方法学验证情况，理论板数仅作为参考参数。本版药典（二部）226个品种增订HPLC检验相关物质。部分品种要求见表1。,6/273,表1部分品种系统适用性试验要求表,品种,系统适用性试选取对照品,分离度,地塞米松,甲泼尼龙与地塞米,大于5.7,地塞米松磷酸钠,地塞米松磷酸钠与地塞米松,大于4.4,曲安奈德,曲安奈德与曲安西龙,大于15,氢化可松,氢化可松与泼尼松龙,大于2.4,氢化可松琥珀酸钠,氢化可松琥珀酸钠与氢化可松,大于1.5,倍他米松,倍他米松甲泼尼龙,大于2.2,盐酸二甲双胍,盐酸二甲双胍与双氰胺,大于1.5,7/273,品种,系统适用性试选取对照品,分离度,格列吡嗪,格列吡嗪与4-2-（5-甲基吡嗪-2-甲酰氨基）乙基苯磺酰胺,大于1.5,格列喹酮,格列喹酮与异喹啉物,大于1.5,倍他米松磷酸钠,倍他米松磷酸钠与地塞米松磷酸钠,大于2.0,醋酸可松,醋酸可松与醋酸氢化可松,大于4.0,醋酸地塞米松,醋酸地塞米松,大于11.0,醋酸氢化可松,醋酸氢化可松与醋酸可松,大于5.5,8/273,重视残留溶剂控制，本版药典（二部）对残留溶剂检验推荐采取顶空毛细管气相色谱法，程度与ICH一致。药品生产企业可采取简便填充柱气相色谱法进行工艺控制，其它色谱法如HPLC测定吡啶，离子色谱法测定N-甲基吡咯烷酮等，可作为气相色谱法主要补充。顶空毛细管气相色谱法应考虑共出峰干扰、热降解干扰、基质效应影响与药品溶解性及溶剂介质影响。,本版药典（二部）收载化学合成原料药约100种，本版药典（二部）24个品种增订残留溶剂检验，部分品种残留溶剂种类见表2。制订残留溶剂检验方法难点在于各论中方法应满足全部企业不一样工艺；药典方法应含有很好耐用性；生产工艺改变将需要对标准进行对应修订。,9/273,表2 部分品种残留溶剂列表,品种,残留溶剂,盐酸多柔比星,二氯甲烷 甲醇丙酮,美罗培南,二氯甲烷与丙酮,头孢硫脒,乙醇与丙酮,马来酸氯苯那敏,四氢呋喃 二氧六环 吡啶 甲苯,盐酸曲马多,异丙醇 二氧六环,硫酸依替米星,二氯甲烷,胞膦胆碱钠,甲醇与丙酮,泛昔洛韦,二氯甲烷 甲醇 乙酸乙酯,司帕沙星,甲苯 吡啶氯仿,10/273,品种,残留溶剂,盐酸昂丹司琼,甲苯 丙酮,盐酸塞氯匹定,甲苯,非洛地平,异丙醚,马来酸依那普利,乙腈,磷酸川芎嗪,乙醇与丙酮,奥美拉唑,二氯甲烷 乙腈 甲醇与丙酮,盐酸氨溴索,甲醇与丙酮,穿琥宁,吡啶,11/273,本版药典（二部）在确保安全性前提下，将热原修改为细菌内毒素品种有73个品种，增订细菌内毒素检验品种有112个，细菌内毒素判定标准由“不得过”修订为“应小于”，防止肉眼观察不确定性。另外，42个品种删除异常毒性；30个品种删除降压物质。,12/273,三、扩大HPLC在多组分原料及制剂中应用，重点加强品种要求,本版药典（二部）有223个品种采取HPLC方法取代传统容量法或紫处法或生物检定法。比如盐酸小檗碱片与胶囊含量测定原来用滴定法，各种生物碱均可参加滴定反应，本版药典修订为HPLC法，可准确测定小檗碱含量；酸酸泼尼松片含量测定原采取紫外法，难以区分结构类似物质，修订为HPLC方法大大提升了方法专属性。氯霉素、罗红霉素、克拉霉素与庆大霉等各种抗生素原含量测定方法采取微生物检定法，本版药典（二部）改用HPLC法，3种氨基糖苷类采取蒸发光散射检测器。,13/273,本版药典（二部）品种正文中近30种复方制剂，其中18种已采脾HPLC方法。HPLC方法不但提升了方法专属性，而且简化了试验过程。比如复方磺胺甲唑制剂由磺胺甲唑与甲氧苄组成，原条用计算分光光度法，现修订为HPLC法；双唑泰栓由甲硝唑、克霉唑与醋酸氯己定组成复方制剂，原含量测定方法为滴定法、UV法与滴定法和UV组合三个方法分别测定，方法繁琐且干扰原因多，现修订为HPLC方法，在一个色谱条件下能有效分离三个组分；异福酰胺片（胶囊），采取等度HPLC方法能有效分离三种组分及降解产物醌式利福平，确保方法准确性。,14/273,另外，本版药典有针对性地对61个难溶药品增订溶出度检验；对于上浮胶囊，采取溶出度一法（转篮法）和二法（浆法）时可用沉降蓝方法；原采取2片加入到至同一溶出杯方法修订为1片，如三唑片、溴吡斯明片和盐酸哌替啶片等，并经过修订检测方法使检测灵敏度满足溶出物检测要求。18个小剂量药品增订含量均匀度检验70个原料药增订专属性红外判别。,15/273,四、进步实现标准科学与规范,性状规范包含着色片不再描述详细颜色，如复方甲苯咪唑片原为粉红色片，现描述为着色片；将过分色包含在颜色描述中，如“本品为白色或浅黄色颗粒”，规范为白色至浅黄色颗粒，防止用“或”引发过分颜色缺失而造成结果误判；胶囊性状统一描述内容物；栓剂不描述形状；可溶与混悬型颗粒剂等描述在本品性状中，以此判断是否进行熔化性检验。,16/273,实事求是地删除了试验室难以操作检测项目，如溶点过高并同时溶融分解药品不再进行溶点测定（如乙酰唑胺、盐酸丙卡巴肼、硫酸双肼屈嗪、盐酸左旋咪唑、氢化可松等），有些复盐，在过加热过程中出现多峰现象如环吡酮胺，即出现三个吸收峰，不宜进行熔点测定，故删去此项目；删去一些检验人员嗅有害气体判别试验，如甘油，删去丙稀醛刺激性臭气，用专属性强红外判别代替；对规格进行了规范，如亚叶酸钙以亚叶酸计，磷酸苯丙哌啉以苯丙哌啉计；愈加明确了一些制剂名称，如静脉输液中，氯化钠注射液或葡萄糖注射液以防止临床不宜人群误用。辅料设置专栏。,17/273,中国药典二部附录方法通则主要增修订内容,18/273,紫外-可见分光光度法,1、术语 紫外-可见分光光度法，吸光度,2、仪器校正 吸光度准确度,(nm),235,257,313,350,124.5,1%,144.0,1%,48.62,1%,106.6,1%,123.0126.0(1.2%),142.5-146.0,(1.%),47.0-50.3(,3.5%,),105.5-108.5(,1.5%,),19/273,3、对溶剂要求、纯度，截止使用波长,4、狭缝宽度 小于波带半高宽1/10，以不 减不吸光度为准,5、溶液pH值对吸收影响,6、计算分光光度法 普通不宜用作含量测定。,7、比色法 作为测定法之一合并于本法中,20/273,红外分光光度法,1、波数精度,由-4000cm,-1,4 cm,-1,和4000-cm,-1,8 cm,-1,改为1000cm,-1,1 cm,-1,和3000cm,-1,1 cm,-1,2、分辨率 1583-1589cm,-112%T,2851-2870cm,-1,18%T,3、同一化合物收入不一样卷次，以后卷图谱为准，前卷图谱仅作参考,21/273,4、多晶问题,（1）要求样品前处理方法,（2）当未要求药用晶型时，可用适当溶剂重结晶，或用对照品平行处理后测定,5、制剂红外判别,（1）品各正文中要求预处理方法,（2）辅料无干扰，与原料药标准图比对,（3）如辅料干扰不能完全消除，在指纹区可要求3-5个待测成份特征吸收峰（cm,-1,），其误差应小于0.5%。,22/273,薄层色谱,一、仪器与材料,1、固定相或载体 粒径1040,m,5 40,m,2、喷雾器、显色剂与荧光检测,二、操作方法,1、点样 点样直径24,m,，点间距1.02.0 cm,2、展开 单向、双向、屡次,3、薄层扫描（删去）,三、系统适用性试验（新增）,1、检测灵敏度 程度对照溶液再经适当稀释，应显示,清楚斑点,23/273,2、比移值 判别，杂质定位,3、分离度 待测物中难分离物质对应能清楚分离,判别 待测对照品与结构相同参考物应分离,杂质检验 杂质对照品与待测物主成份应分离,四、测定法（新增）,判别 同浓度对照品溶液 颜色与位置应一致,斑点大小与颜色深浅也,应大致相同,杂质检验 杂质对照品、本身对照,杂质斑点数、单个杂质量、杂质总量,（预计）,五、检视（新增）,本色、显色、荧光、荧光猝灭等,24/273,高效液相色谱法,1、色谱柱柱性能（载体形状、粒径、孔径、,表面积等、化学修饰），手性柱,2、检测器：UV、F、DR、EC、ELS、MS等采,用ELSD时，由试验决定是否需要进行对数转换,3、系统适用性试验,（1）难分离物质正确分离度,（2）柱效,4、拖尾因子 0.95,T,1.05,峰高法定量,25/273,5、明确了杂质测定中准确积分涵义,C,0.5%,RSD 10%,0.5%C 2%,RSD 5%,C2%,RSD 2%,6、在加校正因子本身对照法中，明确了相对于主成份相对保留时间，用于要求杂质定位，并与校正因子一起载入品种正文中。,26/273,干燥失重测定法,恒温减压干燥条件：温度60，,压力,50m,澄明度 可见异物,250,m,不溶性微粒 不可见微粒,2、光阻法和显微镜法检验结论不一样时，以后者为准。,3、取样体积5ml或随容器标示体积决定,4、环境及溶剂,10ml,10,m，10,粒；25,m，2,粒 光阻法,50ml，10,m，20,粒；25,m，2,粒 显微镜法,5、增加小针剂检验,25,ml 5ml3,100ml，10 m 25,粒/ml，,25 m 3,粒/ml,100ml,10 m 6000,粒/支，,25 m 600,粒/支,（含无菌粉针）,显微镜法：,100ml，10 m 12,粒/ml，,25 m 2,粒/ml,100ml,10 m 3000,粒/支，,25 m 300,粒/支含无菌粉针）,31/273,渗透压摩尔浓度测定法,1、深入明确了渗透压与渗透压摩尔浓度关系,2、明确了冰点下降法测定渗透压摩尔浓度依据,3、定义：mOs mol/Kg浓度由每升溶液中溶解溶质克数改为每千克溶剂中溶解溶质克数,4、由一点校正法改为二点校正法,5、制剂处方中氯化钠，若其作用主要为调整制剂渗透压，则可经过毫渗摩尔测定取代氯化钠含量测定,32/273,可见异物检验法,1、名称 澄明度，,50m,2、,测定方法,（1）灯检法,照度 无色注射剂 10001500Lx,透明塑料容器或有色注射剂3000Lx,混悬液 4000Lx,视力 好于4.9矫正后好于5.0,注射液,取样数 20支,判定 未见可见异物为合格,如一支中检出异物，可另取20支，均不得检,出异物,33/273,（2）光散射法,取样数与判定同灯检法,3、可见异物（白点、块状物等）,特殊异物（金属屑、玻璃屑、色块、粗纤,维等）,34/273,4、澄明度检验细则和判断标准与中国药典比较,澄明度检验细则和判断标准,中国药典,项 目,名 称,澄明度检验,可见异物检验,光 照,度要求,无色10001500Lx,有色3000Lx,无色10001500Lx,有色3000Lx,混悬4000Lx仅检验色块、外来异物,人 员,条 件,远、近距离视力4.9,不包含矫正后视力,远、近距离视力4.9,矫正后视力5.0,35/273,澄明度检验细则和判断标准,中国药典,项目名称,澄明度检验,可见异物检验,检视距离,2025厘米,明视距离，通常25厘米,供试品数量,200支,20支,检验方法,36支/次，1521秒/次,未要求,程度要求,出厂时5%,效期内7.5%,不得检出；如仅检出1支，另取20支复检，不得检出。,主要用水针进行比较。,经典灯检法不会被淘汰，光散射法必将被广泛应用。,36/273,溶出度测定法,1、适合用于难溶性固体制剂，增加颗粒剂溶出度检验,2、仪器装置,材料：不应有显著吸附和溶出,网筛：丝径由0.254mm改为0.25mm,网孔0.425mm改为0.40mm,转速：删去50200rpm,改为各论要求转速4%,取样点位置：转篮顶端与液面中点，距溶出杯内壁10mm处，与原要求差23mm,溶剂：溶出介质比溶出液更适当，脱气，p H 0.05,37/273,3、测定法：品种各论中应明确溶出条件，通常出介质为900ml取样时间45程度为标示量70%，并要求取出溶出液体积如大于1%溶出介质体积时，应补足或校正计算。,4、过滤：取消原0.8m滤膜，改为“用适当微孔滤膜过（自动采样滤头110 m）”,5、处方或工艺不一样同品种，可并列溶出条件,6、极难溶物溶出条件,（1）加大转速、增加时限或降低程度要求,（2）加表面活性剂，如SDS或吐温80 1%,（3）加有机溶剂，如乙醇、异丙醇等 5%,7、小规格药剂每杯仍以1片为宜，低吸光度溶出液可改用长光路吸收池，删支“取用量如为2片或2片以上时.”。,38/273,8、囊壳干扰 空白读数标示量25%方法无效,空白读数标示量2%无须校正,9、结果与判断,合格：6（6Q）,6（Q 12 Q-10%，,6（12 Q，Q-10%1 Q-20%），+6复试,12（3 Q，Q-10%1 Q-20%，Q平均Q）,不合格：,6（1 Q-20%）6（2 Q-10%）,6（3 Q）6（Q平均Q）,12（4 Q）12（2 Q-10%）,12（1 Q-20%）12（Q平均Q）,39/273,含量均匀度检验法,1、计算方法 CHP 计量法,BP/EURP 计数法,USP 计量-计数混正当,2、适用范围,小剂量口服固体制剂，粘稠型注射剂，注射用无菌粉末、透皮贴剂；栓剂、单剂包装口服混悬剂、单剂量包装眼用、耳用、鼻用混悬剂、固体或半固体制剂。,每片10mg（主药含量片重5%）,其它制剂2mg（主药含量单剂量2%）,增加每剂25mg（有效浓度与毒性浓度较靠近或混匀工艺较困难品种）,40/273,片剂脆碎度检验法,对于形状或大小在检验时形成不规则滚动或由特殊工艺生产片剂而不适于本法检验时，可不进行本项检验。,41/273,片剂通则,一、剂通则介绍,片剂是制剂中最常见品种最多剂型。在各国药典中都有收载。,定义：片剂系指药品与适宜辅料混匀压制成圆片状或异型片状固体制剂。,分类：片剂以口服普通片为主，另外，：,中国药典收载片剂还有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、阴道片及阴道泡腾片、缓释片、控释片、肠溶片,中国药典暂未收载片剂：口崩片、脉冲片。册去有速释片.,42/273,口服普通片：大多数片剂包含非包衣片、包衣片（薄膜衣片、糖衣片）均属于口服普通片，应符合片剂项下相关要求：重量差异、崩解时限、含量、含量均匀度、溶出度、相关物质、微生物程度、包衣片在必要时进行残留溶剂检验（介释）,43/273,二、外观（中控或内控标准）,应完整、光洁、色泽均匀，有适宜硬度和耐磨性，非包衣片除另有要求外（如泡腾片、冷冻干燥成型片剂.）进行片剂脆碎度检验和硬度检验。,片剂脆碎度检验法：见中国药典附录XG,片重为0.65g者，取总量约为6.5g。,片重0.65g者，取10片，25Rpm,4减失重量不得1%，且不得检出断裂、龟裂或粉碎片子。可复查23次，但平均减失重量不得1%。,44/273,附：片剂外观检验质量标准（参考用）,项目/标准,合格品（内控）,优级品,备注,片剂外观,外观完整、光洁、片型薄厚一致，色泽均匀一致，字迹图案清楚,外观完整、光亮细腻、片型薄厚一致，色泽均匀一致，字迹图案清楚,每批取800片，用平板法,黑点异物,80100目黑点不得超出14片/800片,80100目黑点不得超出10片/800片,麻面,不得超出14片/800片,不得超出10片/800片,掉盖,不得超出1片/800片,不得超出1片/1250片,45/273,项目/标准,合格品（内控）,优级品,备注,碎片,不得超出2片/800片,不得超出1片/800片,磕边,小于2mm，不得超出14片/800片,小于2mm，不得超出10片/800片,粘结,不得超出14片/800片,不得超出10片/800片,综合（总缺点）,不得超出14片/800片,不得超出10片/800片,46/273,2、重量差异,概念：指定片重：理论投料量计算理论片重。,颗粒平均片重：按颗粒总重量平均片重。,按指定片重计算重量差异为厂定标准。,按平均片重计算重量差异为法定标准。,相对而言，理论片重是合理，因为颗粒收得量计算平均片重没有减除有形损耗（机器粘附、丢洒部分）和无形损耗（随气流排除部分）。不过以往片剂辅料中惯用辅料为玉米淀粉，水分在614%之间通常为1011%，而干颗粒水分通常在12.5%之间，为此按理论片重计算会造成片重偏高。现在辅料应用已发生改变，所以按理论片重计算是较合理。糖衣片须检验片芯符合重量差异后方可包衣，包糖衣后不再检验重量差异。薄膜包衣后检验重量差异，应符合要求。,47/273,药典要求主药规格10mg片剂须作含量均匀度。凡作含量均匀度检验片剂可不作重量差异检验。,3、崩解时限片剂除另有要求外，取6片，分别置吊篮玻璃管中，在371 水温测定，15内应全部崩解，如有12片崩解不完全，可复测2次。总共18片中超出要求不得多于2片。从95版开始，不加档板，筛网内径为2mm，为10目筛网。,薄膜包衣片亦可改在盐酸溶液（91000）中进行检验，30分钟内全部崩解，如有1片不能完全崩解，可复测一次，均应符合要求。（当前薄膜包衣材料已采取水溶性或水分散性包衣材料，可用水作介质）。,凡要求进行溶出度检验片剂，可不作崩解时限检验。,48/273,三、详细介绍,含片：系指含于口腔中，药品迟缓溶解产生持久局部作用片剂。含片中药品应是易溶，主要起局部消炎、杀菌、收敛、止痛或局部麻醉作用，除另有要求外，30分钟内应全部崩解。药典要求进行释放度检验，但附录上未能提供测定方法、取样时间点及标准，中国药典从实际需要出发，给予删除。,舌下片：系指置于舌下能快速溶化，药品经舌下粘膜吸收发挥全身作用片剂。除另有要求外，各片均应在5分钟内全部崩解或溶化（片将融化改为溶化）。舌下片中药品与辅料应是易溶性，主要用于急症治疗，最惯用如硝酸甘油片属于舌下片，作为血管扩张药，治疗心绞痛等急症，除符合片剂项下相关要求外，要求2分钟内起镇痛作用盐酸丁诺啡舌下片，也已收载入中国药典。,49/273,可溶片（片剂通则中新增内容）：系指能溶解于水非包衣片或薄膜包衣片。,可溶片按崩解时限检验法检验，应于3分钟内全部崩解并溶化。如有1片不能完全崩解，应另取6片复试，均应符合要求。除另有要求外，水温为1525。,关于口腔崩解片：本品作为普通片补充，主要处理无水条件下，于口腔中（舌面）快速崩解，随吞咽动作进入消化道，在口腔内应无粘膜吸收，体内行为与普通片一致，处理老年人吞咽困难及工作奏快、缺水条件下仍可能用特点。,口崩片普通要求主药含量较小为宜，大部分采取直接压片法、冻干法等所以硬度和耐磨度较差。为了遮盖苦味也有采取明胶、微晶纤维素等包裹主药成小颗粒掩盖不适口味，再加甘露醇、矫味剂、崩解剂、润滑剂等以较小压力直接压片。,50/273,药典暂不收载是鉴于当前尚无适当质量标准作为崩解度测定方法，通常要求：1）口感好，在口腔中20-30秒以内崩解后无粗糙沙砾感。2）采取改进崩解度测定法,溶出度测定通常采取常规溶出度测定法检验，同普通片。,鉴于口崩片特点，在进行稳定性考查时必须将“口崩”项作为检察项目，加以确证。,溶出度测定法参考：,JP溶出度改良法、静置试管法、烧杯法、崩解仪法、滤纸法、润湿崩散法、其它方法,1、静置试管法：玻管（直径 1.5cm）、投入药片、加入37水2ml，静置，观察崩散情况。,51/273,2、烧杯法：,烧杯一个（10ml，直径2cm，高35cm),加入药片,加入3ml，37水，计时,60s倒入复以1号筛烧杯中，应完全经过.必要时再加入5ml水快速冲洗，同法检验6片均应全部经过筛网,崩解仪法：,采取中国药典片剂崩解仪改造，降低移动速度，提升筛网细度。,BP 采取崩解仪法：NMT3分钟。,关于脉冲片：脉冲片属于迟释制剂一个系指口服后不马上释放药品片剂，而在某种条件下如在体液中经过一定时间或一定pH值或一些酶作用下，一次或屡次突然释放药品片剂。如心脏病患者在半液易发病，睡前服用后可预防午夜或凌晨发病。国外报道FDA同意上,52/273,市哌甲酯脉冲片有精神兴奋作用，属于脉冲释药技术。每日早晨服用后4小时有一个释药高峰，方便学生用药。,53/273,制药用水中总有机碳测定法（新增）,TOC基本概念,TOC总有机碳,DOC可溶性有机碳,NPOC难气洗有机碳,POC易气洗有机碳,VOC挥发性有机碳,TIC（IC）无机碳,TC总碳，是TOC和IC总和,54/273,水中有机碳起源,自然界动植物,腐烂,工业排放：石化，造纸，有机试剂,农业：杀虫剂，化肥,家庭：清洗剂，人畜排泄物,55/273,无机碳,IC=CO,2,（水溶液）+HCO,3,-,+CO,3,2-,（pH4.3）（pH10.3）,CO,2,（液）二氧化碳水溶液,HCO,3,-,碳酸氢根,CO,3,2-,碳酸根,56/273,USP及EP对水中TOC规范,USP测试方法采取日期,硫酸根 1840,钙离子 1840,二氧化碳 1850,氯离子 1890,铵离子 1890,易氧化物 1890,重金属 1900,总固体量 1947,大肠菌 1947,pH值 1970,内毒素细菌 1983,57/273,USP对水要求,总有机碳,总有机碳测定被确认为对纯化水（PW）和注射用水（WFI）可行测定方法，并被引入USP,这个测定方法自1996年11月15日有效。从96/11/15起，TOC方法和易氧化物方法并存，可使用其中任何一个。,58/273,USP第23版中纯化水注射用水,总有机碳方法于1998年5月15日起被正式起用USP-23版第八增版正式去除了易氧化物法,59/273,USP对水专题篇改进,从前测试,现在测试,pH值,1998年5月15日被删除,内毒素细菌（BET）,被保留,钙,电导率,（1996年11月15日生效）,硫酸根,氯,铵,二氧化碳,易氧化物,1998年5月15日起被删除（必测TOC）,重金属,删除,总固体,删除,大肠菌,删除,60/273,欧洲药典（EP）,采取了“快速、贯施”政策,于1999年3月，EP第2.2.44章是采取了TOC方法,TOC方法将于今年七月正式生效并将载入今年七月出版EP版,EPTOC测试要求：,对注射用水必须使用TOC法,对纯化水可用TOC法，也可有易氧化物法,61/273,TOC方法优越性,准确-氧化完全，由人或环境产生干扰小,简单-操作方法简单,自动化-可进行在线自动监测,管理科学化,TOC法对TOC测定仪要求,必须使用经校准测定仪,测定仪必须得经过系统适宜性试验,62/273,注射用水纯化水TOC测试频率,一、隶属方面 二、水质量方面,1、取与易氧化物 1、选择在线,一样测试频率 2、水系统里含有代表,2、通常是每一周 性部位,一次或每个月一次 3、应基于水系统工程,3、对全部采样点进行验证 和水质控制,4、对有代表性采样点进行,不停监测,63/273,注射用水纯化水TOC测试点,“用来进行质量属性试验在线仪器可接收性取决于在水系统哪个部位采样。这些采样点和对应值必须反应在用水质量。”,试验必须含有代表性，能代表全部使用点！,64/273,TOC测试技术,全部TOC测定基本原理,氧化物 测定,有机物 CO,2,CO,2,一、氧化技术 二、CO,2,测定技术,1、高温氧化 1、非分散红外探测（NDIR）,2、加热过硫氧化 2、直接电异率探测,3、紫外线加过硫氧化 3、薄膜电异率探测,4、紫外线氧化,5、紫外线加二氧化钛氧化,65/273,版中国药典药品微生物检验修订内容及背景,66/273,年版药典微生物程度标准修订情况,67/273,一、,年版微生物程度标准制订标准,：细菌数、酵母数和霉菌数按剂型制订；控制菌（致病菌）按给药路径制订。,版：均按给药路径制订。,68/273,二、,年版微生物程度标准应用,本版药典明确指出：药品生产、贮存、销售过程中检验，原料及辅料（中药品标准复核，考查药品质量及仲裁等，除另有要求外，其微生物程度均以本标准为依据。,69/273,三、,年版微生物程度标准控制项目,杂菌数：细菌数 霉菌和酵母菌数,控制菌（致病菌）：大肠埃希菌,大肠菌群沙门菌,铜绿假单胞菌,金黄色葡萄球菌,梭菌,70/273,四、,年版微生物程度标准分类,制剂通则、品种项下要求无菌制剂及标示无菌制剂,71/273,五、制剂通则项下微生物程度要求,化学药制剂通则项下微生物程度要求,无菌检验：注射剂、植入剂、冲洗剂。,标准性要求：丸剂、口服片剂、胶囊、颗粒剂,72/273,六、,品种项下微生物程度要求,辅料：乳糖、淀粉、糊精、玉米朊、精制玉米油等。,纯化水：微生物程度,取本品，采取薄膜过滤法处理后，依法检验（附录,XI J,），细菌、霉菌和酵母菌总数每,1ml,不得过,100,个。,注射用水：微生物程度取本品最少,200ml,，采取薄膜过滤法处理后，依法检验（附录,XI J,），细菌、霉菌和酵母总数每,100ml,不得过,10,个。,73/273,药典微生物程度检验法修订情况,74/273,微生物程度检验法,起草指导思想：,完善检验法。,增加试验可操作性。,使方法更具科学性，确保检验结果,准确性。,与国际接轨。,75/273,增、修订内容（1）-总则1,操作环境,洁净度：微生物程度检验应在环境洁净度10000级下局部洁净度100级单向流空气区域内进行。检验全过程必须严格恪守无菌操作，预防再污染。,洁净度定时检测：单向流空气区域、工作台面太环境应定时按医药工业洁净室（区）悬浮粒子、浮游菌、和沉降菌测试方法现行国家标准进行洁净度验证。,76/273,增、修订内容（1）-总则2,霉菌、酵母菌培养温度为2328。,结果汇报：以1g、1ml、10g、10ml或10cm,2,为单位汇报。,77/273,增、修订内容（2）-检验量,随机抽取不少于检验量（两个以上最小包装单位）3倍。,珍贵，微量样品检验量能够酌减。,要求检验沙门菌供试品其检验量应增加10g或10ml。,78/273,增修订内容（3）-供试液制备1,表面活性剂、中和剂或灭活剂：应证实其有效性及对微生物生长和存活无影响。,供试液从制备至加入检验用培养基，不得超出1小时。,供试液制备若需用水浴加热时，温度不应超出45。,供试液体积：100ml。,79/273,增、修订内容（3）供试液制备2,供试品分类,液体供试品,固体、半固体或黏稠液性供试品,需用特殊供试液制备方法供试品,非水溶性供试品,膜剂供试品,肠溶及结肠溶制剂供试品,气雾剂、喷雾剂供试品,具抑菌活性供试品,80/273,增、修订内容（3）供试液制备3,非水溶性供试品：增加“十四烷酸异丙酯法”。,结肠溶制剂供试品：用pH7.6无菌磷酸盐缓冲液溶解。,具抑菌活性供试品：增加方法可操作性。,81/273,增、修订内容（4）灭菌,培养基及稀释剂等灭菌：采取验证合格灭菌程序进行灭菌。,82/273,增、修订内容（5）稀释剂,稀释剂：pH7.0氯化钠-蛋白胨缓冲溶液,pH6.8无菌磷酸盐缓冲液,pH7.6无菌磷酸盐缓冲液,83/273,增、修订内容（6）-细菌、霉菌及酵母菌计数,计数方法：平皿法、薄膜过滤法,按已验证计数方法进行供试品细菌、霉菌及酵母菌菌数测定。,84/273,细菌、霉菌、酵母菌计数-平皿法,培养时间：必要时，可适当延长培养时间至57天。,点计霉菌和酵母菌数。,85/273,细菌、霉菌、酵母菌计数-薄膜过滤法,方法,菌数汇报规则,86/273,增、修订内容（7）-控制菌检验（1）,修订特点：,降低篇幅,不作详细生化试验要求,增加判定方法,适应微生物分类改变要求,增加控制菌检验项,87/273,增、修订内容（7）-控制菌检验（2）,修订检验法,大肠埃希菌检验法、铜绿假单胞菌检验法、沙门菌检验法、金黄色葡萄球菌检,查法。,新增检验法,大肠菌群检验法、梭菌检验法。,88/273,微生物程度检验用菌种、菌液制备及计数方法,菌种要求：传代次数，保藏技术,制备方法：液体培养物直接稀释法细菌标准浓度比浊法,计数方法：平皿法,菌液使用期,89/273,无菌检验法修订情况,90/273,无菌检验法特点,药典附录无菌检验法较有较大改动；增加试验可操作性；方法更具科学性，提升检出率，确保检验结果准确性；缩小与先进国家药典无菌检验法差异。,91/273,增修订内容,（,1,）无菌检验试验环境,环境：试验应在洁净度,10000,级下局部洁净度,100,级单项流空气区域内或隔离系统中进行。监测：应定时按医药工业洁净（区）悬浮粒子、浮游菌和沉降菌测试方法现行国家标准进行洁净级检测。,隔离系统按相关要求进行验证，其内部环境洁净洁净度须符合无菌检验要求。,92/273,增修订内容（,2,）无菌试验用培养基,培养基命名,培养基装量,培养基适用性检验：无菌性检验，灵敏度检验。,培养基贮藏,93/273,增修订内容（,3,）稀释液、冲洗液,0.1%,蛋白胨水溶液,PH7.0,氯化钠,-,蛋白胨缓冲液,94/273,增修订内容（,4,）灭菌,全部灭菌程序均应验证，方可采取。预防灭菌不彻底或过渡灭菌。,95/273,增修订内容（,5,）无菌检验方法验证,何时验证,验证用菌株选取择及要求,验证方法,结果判断,96/273,增修订内容（,6,）检验数量,明确原“最低检验量”是针对每种培养基。,修订了大致积注射剂、抗生素原料药、医疗器具批产品最低检验数量。,要求同一品种用直接接种法与薄膜过滤法检验数量应一致，实际上是增加了上市抽验样品薄膜过滤法检验数量。,各容器样品装量不够接种两种培养基，应增加一倍检验数量。,97/273,增修订内容（,7,）检验量,另外要求了固体供试品检验量。,采取直接接种法时，若每支（瓶）供试品装量按要求足够接种两份培养基，则应分别接种硫乙醇酸盐流体培养基和改良马丁培养基，说明了检验量比,版增加了一倍。,薄膜过滤法检验量应不少于直接接种法总接种量，只要供试品特征允许，应将全部容器内全部内容物过滤。,98/273,增修订内容（,8,）供试品无菌检验（,1,）,检验法选择：要求只要供试品性状允许，应尽可能采取薄膜过滤法。,供试品处理：详细描述了各类型供试品供试液制备法。,99/273,增修订内容（,8,）供试品无菌检验（,2,）,检验法：薄膜过滤法、直接接种法。,培养时间：,版要求培养,7,天，,版要求培养,14,天。,培养温度：改良马丁培养基置,2328,培养。,100/273,增修订内容（,9,）,-,结果判断,以一次检出为准,除非有证据充分证实检出微生物非供试品本身所致，原检验结果无效，可复试。,修订理由：操作环境、试验条件改进；低污染供试品检出率问题。,复试。,101/273,增修订内容（,10,）无菌检验法局限,本版药典无菌检验法指出：,若供试品符合无菌检验法要求，仅表明了供试品在该检验条件下未发觉被微生物污染。,102/273,鲎试剂与细菌内毒素检验法,103/273,细菌内毒素检验相关理论及概念,细菌内毒素,鲎试剂,鲎试剂与内毒素反应机理,细菌内毒素检验,104/273,名词解释,细菌内毒素检验法,热原检验法,LAL,TAL,105/273,1、细菌内毒素,细菌内毒素与热原关系,热原,指临床上能使哺乳类动物产生热原反应物质。,细菌内毒素,革兰氏阴性细菌细胞壁组成成份，含有各种生物活性，其化学结构是脂多糖（LPS）。,热原与内毒素关系在学术上仍有争论，但在GMP条件下，内毒素是主要热原物质，能够说无内毒毒就无热原，控制内毒素就控制热原。,106/273,细菌内毒素定义改变,过去一直认为，细菌内毒素起源于革兰阴性细菌，但最近发觉非毒性革兰阴性,LPS,结构,全部内毒素均为脂多糖（,LPS,），但并非全部脂多糖均为内毒素，因为其不含有相关毒性。如：肽聚糖、葡聚糖。,107/273,细菌内毒素定义改变,尽管对内毒素，以及与,LAL,反应物质认识有了很大改变，但最终并没有改变作为当前,LAL,试验基础两个标准。,1）,内毒素性与热原性相关，家兔和,LPL,试验作为人类和炎症反应预测方法二者相关。,2）,在注射剂生产环境下，经过除外主要热原物质,-,内毒素而得以排除热原。,108/273,细菌内毒素生物活性,致热性,引发血液中粒细胞下降,激活凝血系统,血压下降,引发淋巴细胞有丝分裂,与鲎试剂反应,109/273,细菌内毒素特征,广泛存在,非常稳定,其疏水末断非常易于本身或者与玻璃容器结合而聚集，而不是与水混合。,致热活性高度不均一性,110/273,细菌内毒素参考品建立,不一样细菌内毒素对于鲎试剂反应活性不一样，为确保鲎试验平行性和重复性，要建立一个内毒素标准物质作为试验中控制标准。,因为大肠杆菌内毒素在天然内毒素中致热活性比较高，在各种细菌内毒素对鲎试剂反应灵敏性上处于中值位置，且其稳定，可溶，所以普通都采取大肠杆菌