生产企业如何制定药品风险管理计划-1.ppt

Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,提 纲,药品风险管理计划的制定,药品风险管理的主要任务,黑龙江省药品不良反应监测中心,企业应当特别注意的问题,药品风险管理计划的举例,风险？药品风险？,风险：指在某一特定时间、环境下，某种损失发生的可能性，如，一场大雪，下班高峰，两车相撞，风险发生了。,药品风险：指与药品有关的，危及人体健康和生命安全的危险。,08年10月，刺五加事件，三人死亡，就是是风险。那么在制药企业发生了风险的后果是什么？,黑龙江省药品不良反应监测中心,1、齐二药事件，企业倒闭,2，双黄连事件，责令停产。损失不言而预,我们要把风险控制到最小,-即风险管理,药品风险的组成,天然风险,人为风险,药品的不良反应,已知的,药品质量问题,不合理用药,未知的,社会管理因素,认知局限,用药差错,风险管理,风险管理目的,是使风险最小化,最佳的风险管理是消除风险于未形成之前,预先评估风险的性质、危害的程度、发生的条件、发展的趋势，从而预置管理的机制制度,对已经发生的风险事件进行评估，确认性质、程度、条件、趋势，从而采取针对性的管控措施，防止蔓延和重复发生,不断地检讨已有的机制与制度，分析其存在的漏洞，及时予以弥补,企业的生命就是质量，就是安全,风险管理的发展,FDA,（美国）,2005.3,发表,药物警戒规范和药物流行病学评价指导原则,风险最小化行动计划的制定和应用指导原则,上市前风险评估指导原则,EMEA,（欧盟）,2005.11,发表,人用药品风险管理系统规范指导原则,ICH,（国际）,2005.11,发表,质量风险管理指导原则,(Q9),中药注射剂安全性再评价基本技术要求,2009.8,中药注射剂企业制定风险管理计划指导意见,2010.10,药品风险管理的主要任务,风险处置,识别风险,风险处置效用评估,风险管理的,流程,分析,风险,最佳的境界,-,先了解风险的起因及其影响因素构建机制和制度，追求消除风险于未形成的境界，达到求真务实的风险最小化水平,评估,药品风险,/,效益比,的,核心原则乃是以适应证为导向的综合评价,。无论是上市前抑或是上市后。,上市后安全性监测与评价,开发研究,研发前,研发产品线,(0,期,),早期临床试验,(I/II,期,),产品注册,关键临床试验,(II/III,期,),批准上市,药品的风险管理贯穿于始终,药品风险管理,药品风险管理,通过对上市前研究信息的评价，提出风险效益比的结论，当,风险,/,效益小于,1,时，药品被准予上市。,药品注册管理,政府方面,药品再评价管理,通过对上市后研究信息的评价，提出对原有的风险效益比的结论的影响，当,风险,/,效益比发生改变时,，要进一步分析改变的原因，提出针对的管理建议。,药物警戒,鉴于对,药品风险,/,效益比,的认识之,局限性是绝对的,，因此，在整个药品生命周期中，源源不绝的安全性有效性的信息，会不断地影响我们对,药品风险,/,效益比,的认识。总体上随着信息的不断充盈，我们对,药品风险,/,效益比,的把握和认识会越来越接近真实状态。,我国在怎样实施风险管理计划？,实例很多不一一例举,药品风险管理,药品生产监管,政府方面,药品市场监管,药品不良反应监测,解决生产系统的各种具体的操作对,药品风险,/,效益比,的影响问题,。主要针对保障药品质量的,均一性,问题。,解决流通领域的各种具体的操作对药品风险,/,效益比,的影响问题,。质量相关因素（仓储条件、运输条件,）,;,使用相关因素（零售的技术人员条件、管理的制度,）；信息的正确传播（广告、药品分类管理,）,.,通过数据分析，识别风险,任务？,药品风险管理,体系：建立了,风险管理制度体系、组织体系、人力资源体系（,ADR监测体系）,企业方面,机制：针对企业自身的品种，以,风险效益比、质量均一性,为纲绳，建立序贯不断的风险,识别评价控制评估机制,计划：为,每一个品种,建立独立的风险管理计划，并有效实施,药品风险管理模型,风险处置,识别风险,风险处置效用评估,风险信息传播利用,分析,风险,内部的信息流,外部的信息流,药品风险管理计划的实施,药品风险管理的主要任务,黑龙江省药品不良反应监测中心,企业应当特别注意的问题,药品风险管理计划的举例,提 纲,第一阶段：实施,药品风险管理,的步骤,第二阶段：对企业风险控制能力评价,药品风险管理计划的实施及步骤,第一阶段：实施,药品风险管理,的步骤,第一步、,品种的风险梳理,（确定风险品种的过程）,第二步、,启动风险最小化行动计划必要性评估,（事前评估）,第三步、,制定风险最小化行动计划,第四步、,风险最小化行动计划的后效评估,（事后评估）,第五步、,风险管理计划的其他要求。,药品风险管理计划的实施及步骤,一、,品种的风险梳理,：,生产企业可以按照,前面提到的,非临床研究、临床研究以及药品上市后监测和研究资料分别梳理。企业通过对资料的系统梳理和综合评价，总结出上市药品的突出安全性问题，包括药品的已知重大风险和潜在重大风险，以及相应的高危人群。,生产企业需要总结出：新的不良反应,/,事件与严重不良反应,/,事件的性质、严重程度、不良反应发生率等有关流行病学信息，以及同类药的不良反应信息，其中哪些是已知风险，哪些是潜在风险，哪些风险需要进一步研究，这些风险是否存在高危人群。,生产企业为保证药品的安全使用，还需要总结在药品不良反应、注意事项、禁忌等项目补充哪些安全性信息。,药品风险管理计划的实施及步骤,药品风险管理计划的实施及步骤,二、,启动风险最小化行动计划必要性评估,：,启动风险最小化行动计划必要性评估是在风险梳理的基础上，评估每一个突出安全性问题是否有必要实施风险最小化措施。,基于风险梳理总结出来的突出安全性问题，企业应当逐一评判药品标准、药品说明书和标签的相关内容是否已经足以控制某一具体突出安全性问题，是否有必要实施其他风险最小化措施。如果企业认为某一突出安全性问题不需要采取风险最小化措施，需要有充分的证据支持。,对于潜在风险与高危人群，企业在开展启动风险最小化行动计划必要性评估的同时，需要制定进一步的主动监测和研究方案。,药品风险管理计划的实施及步骤,二、,启动风险最小化行动计划必要性评估,：,安全性问题,是否需要风险措施,依据,对于潜在风险与高危人群，企业在开展启动风险最小化行动计划必要性评估的同时，需要制定进一步的主动监测和研究方案。,药品风险管理计划的实施及步骤,三、,制定风险最小化行动计划,：,生产企业在启动风险最小化行动计划必要性评估的基础上，针对产品的每一个突出安全性问题，制定降低药品风险，并使风险最小化的工作计划。风险最小化措施包括对药品标准、药品说明书和标签的修订，向社会发布药品安全性警示信息，对医生、药师、护士和患者等相关人员进行宣传教育培训，采取限制药品使用等措施。,具体措施如下：,1,对药品标准、药品说明书和标签的修订,药品标准、药品说明书和标签是药品风险管理的重要文件。尤其是药品说明书描述了药品安全有效使用的条件，规定了药品适应症、用法用量、给药途径，以及药品使用禁忌和注意事项等，是指导临床安全用药的依据性文件。,中药注射剂生产企业应当根据风险最小化需求，及时增加药品不良反应警示内容，增改注意事项、禁忌项内容，给临床安全用药提供指导。,2,有针对性的药品安全宣传教育,中药注射剂生产企业应当将药品安全性信息及时、准确地告知医生、药师、护士和患者等相关人员，通过宣传教育，使医务工作者和患者了解药品可能发生的风险和规避药品风险的方法，利用预防措施努力减小药品的风险。,宣传教育措施包括：如致医生的信件、针对医务工作者,/,患者的培训项目、针对药品的医务工作者继续教育项目、针对专业人员的通告或者针对公众的通告、给患者提供药物治疗指南、直接面向消费者的突出合理用药的宣传、患者企业相互交流与培训系统等。,企业可以在任何时候开展宣传教育工作。宣传教育可以单独实施，也可以与其他措施联合实施。,药品风险管理计划的实施及步骤,三、,制定风险最小化行动计划,：,3,药品获得各环节的提醒,通过药品获得各环节的提醒，培养减少风险的处方习惯和用药习惯。,在已经开展有针对性的宣传教育、但现有措施仍不足以使风险最小化时，应当启动药品获得各环节的提醒。,药品获得各环节的提醒是在处方、配药、拿药或使用过程中，通过处方时提示、配药拿药时提醒、双重核对或其他指导医药专业人员以使风险最小化的措施，包括：（,1,）患者教育，如患者的知情同意；（,2,）医务工作者培训，如通过测试或其他方法反映医师的知识和理解力；（,3,）医生、药店和患者的注册登记；（,4,）控制单一处方剂量或处方量；（,5,）设计特殊产品包装来促进药品的安全使用；（,6,）其他的有效方法，如处方的不干胶说明、医师能力的证明等。,4,限制药品使用,对于特殊患者群体或者在特殊情况下，药品有显著的、无可替代的疗效，但是也具有不同一般的重大风险，如无法治愈的残疾或死亡等。同时，已经采取的上述风险最小化措施均不足以实现药品风险最小化，这时应当限制药品使用，包括：（,1,）用药人群限制，明确各种限制条件；（,2,）建立用药登记制度；（,3,）增加用药患者使用过程中的生物指标监测等制定风险最小化行动计划的原则。企业需要根据不同品种以及不同的风险管理目的，决定采取一种或多种风险最小化措施。所采取风险最小化措施的种类多少与产品的风险大小无关，其目的是要在特定条件下实现产品风险的最小化。,企业应当严格按照风险最小化行动计划的要求开展相关工作。企业可以,按,照表格形式，汇总针对每一突出安全性问题所采取或拟采取的研究与风险最小化措施。,药品风险管理计划的实施及步骤,三、,制定风险最小化行动计划,：,安全性问题,研究,风险最小化措施,安全性问题,1,研究,1,，包括研究目的、方案名称、实施状况，预期完成时间等,修改说明书“禁忌症“,限制药品使用,有针对性培训,风险最小化行动计划汇总表,药品风险管理计划的实施及步骤,四、,风险最小化行动计划的后效评估,：,企业在制定风险最小化行动计划时，应当针对每一个突出安全性问题的风险最小化措施，制定评估计划，并在风险最小化行动计划实施一段时间后，进行后效评估。,风险最小化措施后效评估计划应当根据品种以及风险的具体情况而定，主要为考察是否实现了药品风险最小化行动的目标。,药品风险管理计划的实施及步骤,五、,风险管理计划的其他要求,：,中药注射剂生产企业为更好地对已上市药品风险进行管理，应当成立专门的药品风险管理部门，配备相应医药学资质的专业人员，制定相关工作程序或标准操作规程，以保证工作顺利开展。中药注射剂生产企业应当将以上内容写入企业的风险管理计划。,第二阶段：对企业风险控制能力评价：,一、评价企业开展风险管理的工作保障,二、评价企业对品种风险的管理能力,三、对企业风险控制能力评价不充分时，应开展现场检查工作,药品风险管理计划的实施及步骤,一、评价企业开展风险管理的工作保障,1,、企业是否建立专门组织机构从事药品上市后安全性监测与评价工作，建立相关工作制度，规定工作职责。,2,、企业是否建立药品不良反应,/,事件报告收集、报告、分析、评价、不良事件调查、应急处理、是否启动上市后研究、风险最小化行动等标准操作处理程序。,3,、企业是否组织专业人员培训，使之具备药品不良反应监测与评价、数据汇总分析、应急处理、风险警示及控制等工作能力。,药品风险管理计划的实施及步骤,二、评价企业对品种风险的管理能力,1,、主动收集报告、可疑即报能力的评价,（,1,）企业应根据确定产品销售范围报告收集单位，安排专业人员定期询问用药后安全情况，主动收集安全性信息。,（,2,）当企业发现不良反应,/,事件后应收集资料，并按照有关法规要求进行上报。,（,3,）企业应建立数据库收集不良反应,/,事件信息数据。,（,4,）关注企业上报药品不良反应,/,事件报告及定期汇总报告的实际情况。,药品风险管理计划的实施及步骤,二、评价企业对品种风险的管理能力,2.,分析评价不良反应,/,事件能力的评价,（,1,）企业应定期对收集到的不良反应,/,事件数据信息进行关联性,评价，并进行汇总，进而开展综合分析。,（,2,）通过汇总分析，企业应总结出品种的风险特点及影响因素。,药品风险管理计划的实施及步骤,二、评价企业对品种风险的管理能力,3.,群体、死亡不良反应,/,事件等应急事件调查处理能力的评价,企业应在第一时间获知应急事件并报告，同时应具备暂控药品、调查流向、召回药品、检验药品、赴事发现场开展调查、评价事件的工作能力，还应根据应急事件程度不同，采取不同的处置措施。,药品风险管理计划的实施及步骤,二、评价企业对品种风险的管理能力,4.,启动上市后安全性研究能力的评价,（,1,）企业应制定具体的标准，针对产品出现的“新的”或“严重的”不良反应已知不良反应出现数量、频率、人群改变，应急事件等安全性风险开展上市后安全性研究，探究风险因素，该研究可包括非临床试验、临床试验、大规模流行病学调查等。,（,2,）关注企业开展上市后安全性研究的实际情况。,药品风险管理计划的实施及步骤,二、评价企业对品种风险的管理能力,5.,开展品种风险梳理能力的评价,（,1,）企业应对品种非临床研究、临床研究及上市后监测的研究资料进行汇总，并开展综合分析，以梳理药品风险因素及特点。应关注新的不良反应,/,事件与严重不良反应,/,事件的情况、严重程度、不良反应发生率等信息；还应说明已知风险、潜在风险，并明确需要进一步研究的风险以及是否存在高危人群。,（,2,）企业应说明在药品说明书的“药品不良反应”、“注意事项”、“禁忌”等项目需补充的信息。,药品风险管理计划的实施及步骤,二、评价企业对品种风险的管理能力,6.,风险最小化能力的评价,（,1,）企业应根据药品安全实际情况对药品标准、药品说明书及,包装进行修改，必要时根据有关规定限制药品的使用或对药品进行召回；还应制定开展上述措施的标准。,（,2,）企业应对药品的风险进行宣传教育，及时告知医生及患者。要求医生根据说明书规定使用药品，权衡利弊后方可使用，告知用药单位在使用前制定有效的抢救预案；还应将风险警示信息传递至患者。,（,3,）企业应对具体的风险最小化措施的实施效果进行评估，考察是否达到目标。,（4,）企业应将风险控制人员联系方式告知药品使用单位、营销单位及监管部门。,（,5,）关注企业已开展上述行动的实际效果。,药品风险管理计划的实施及步骤,三,、,当对企业提交风险管理资料存有质疑或提供内容不足以支持风险控制评价时，可对企业提供资料中涉及的具体内容开展现场检查工作。,药品风险管理计划的实施方式及步骤,提 纲,药品风险管理计划的制定,药品风险管理的主要任务,黑龙江省药品不良反应监测中心,企业应当特别注意的问题,药品风险管理计划的举例,举例（假定性）,双黄连注射液风险管理计划的制定,1-,三个最具权威性的文献，是我们制定风险管理的主要依据：药品质量标准、药品使用说明书、药品不良反应监测数据,2-研究或,发表于刊物上的关于药学研究、安全性研究、非临床研究、临床研究的文献，应经过循证评价后，作为参考。,非真实性数据，仅供假设演示,举例（假定性）,研究资料,一、非临床资料综述项目,1双黄连注射液,基本信息,2双黄连注射液,药学研究综述,3双黄连,毒理学研究综述,4,一般药理学研究综述,5,其他研究综述,6,总结,二、,临床资料综述,1,临床试验综述,2,流行病学研究综述,3,上市后使用资料综述,4,未经上市研究的人群,5,总结,三、药品不良反应,/,事件监测资料综述,1,药品不良反应,/,事件,1,）总体数据库情况,2,）严重,ADR,报告情况,3,）死亡病例报告情况,2,同类药品不良反应事件信息,3,适应症和不良反应的流行病学资料,4,风险管理计划联系人,5,总结,非真实性数据，仅供假设演示,举例（假定性）,双黄连注射液风险管理计划的制定,我们假定第二部分的文献参考意义有限而放弃考虑（在现实中情况大抵如此，因为并没有促使科学研究的基本动因），我们主要依赖于第一部分三个权威的文献。,1-,药品质量标准,2-,药品使用说明书,3-,药品不良反应监测数据,举例（假定性）,双黄连注射液风险管理计划的制定,药品质量标准,【,处方,】,【,制法,】,取鲜,2000g,进行水蒸气蒸馏，收集初馏液,200ml,，再进行重蒸馏，收集重蒸馏液约,1000ml,，加入,7g,氯化钠及,5g,聚山梨酯,80,，混匀，加注射用水使成,1000ml,，滤过，灌封，灭菌，即得。,【,性状,】,本品为微黄色澄明液体。,举例（假定性）,双黄连注射液风险管理计划的制定,药品质量标准,【,鉴别,】(1),取本品,5ml,，置分液漏斗中，加稀盐酸,1ml,，用氯仿振摇提取,2,次，每次,5ml,，分取氯仿液，挥干，残渣加氢氧化钠试液,3ml,使溶解，加二硝基苯肼试液,1ml,，振摇，即生成橙红色沉淀。,(2),取本品,2ml,，加品红亚硫酸试液,3,5,滴，放置片刻，即显粉红色或红紫色。,【,检查,】pH,值,0,6.0(,附录,G),。,异常毒性 取本品，依法检查,(,二部附录,C),，按静脉注射法给药注射，应符合规定。热原 取本品，依法检查,(,附录,A),。剂量按家兔体重每,1kg,注射,3.5ml,，应符合规定。,举例（假定性）,双黄连注射液风险管理计划的制定,药品质量标准,【,含量测定,】,照气相色谱法,(,附录,E),测定。色谱条件与系统适用性试验 以硅酮,(OV17),为固定相，涂布浓度为,9%,；柱温为,150,，用氢火焰离子化检测器检测，正十五烷为内标，理论塔板数按甲基正壬酮峰计算应不低于,1000,；甲基正壬酮峰与内标物质峰的分离度应大于,2.5,。校正因子测定取正十五烷适量，用正己烷溶解并稀释成每,1ml,含,20g,的溶液，摇匀，作为内标溶液。,举例（假定性鱼腥草注射液风险管理计划的制定,药品质量标准,【,功能与主治,】,清热，解毒，利湿。用于肺脓疡，痰热咳嗽，白带，尿路感染，痈疖。,【,用法与用量,】,肌内注射，一次,2,4ml,，一日,4,6ml,。静脉滴注，一次,20,100ml,，用,5,10%,葡萄糖注射液稀释后应用，或遵医嘱。,【,规格,】,每支,(1)2ml(2)10ml(3)50ml(4)100ml,【,贮藏,】,密封，遮光，置阴凉处。,举例（假定性）,双黄连注射液风险管理计划的制定,药品说明书,1-,成分：,2-,性状：本品为微黄色的澄明液体,3-,功能主治：清热、解毒、利湿。用于肺脓疡，痰热咳嗽，白带，尿路感染，痈疖。,4用法用量：肌内注射，一次,2,4ml,，一日,4,6ml,。静脉滴注，一次,20,100ml,，用,5,10%,葡萄糖注射液稀释后应用，或遵医嘱。,自药典,举例（假定性）,鱼腥草注射液风险管理计划的制定,药品说明书,5-,不良反应：,偶见不良反应,6-,禁忌：对本品过敏或者严重不良反应史者禁用,7-,注意事项,：,禁辛辣刺激油腻食物；遵医嘱,8-,贮存：密闭，遮光，置阴凉处,9-,有效期：两年,10-,批准文号：,双黄连注射液风险管理计划的制定,药品不良反应监测情况分析,一、品种及企业情况,(,一,),安全监测情况,(,二,),信息反馈数据,二、品种数据库情况,(,一,),总体病例报告情况二,),严重病例报告情况,(,三,),死亡病例报告情况,三、文献分析,双黄连注射液风险管理计划的制定,一、品种及企业情况,(,一,),安全监测情况,三年内,ADR,监测情况、本年,ADR,监测情况、再评价情况，如质量分析会、安全性再评价、修订标准等,(,二,),信息反馈数据,（,药品不良反应监测,中心反馈,给企业的,数据信息）,双黄连注射液风险管理计划的制定,二、品种数据库情况,(,一,),总体病例报告情况,1,、,年度分布,2,、,企业收集情况,3,、,省、市中心反馈,双黄连注射液风险管理计划的制定,二、品种数据库情况,-,总体病例报告情况,1,、,年度分布,2010,年我企业共上报双黄连注射剂不良反应事件病例报告,6677,例，其中严重病例,421,例,占总病例数的,6.31,，死亡病例,4,例。,双黄连注射剂不良反应报告数量从,2004,年至,2010,年的分布情况如表,2,所示，可见总报告数量先升后降，在,2008,年达到最高值。严重病例报告数量基本是逐年上升，其增长率超过了总报告数的增长率，而且严重病例报告占总病例报告的比例逐年提高。死亡报告比例各年度呈不规则分布。,双黄连注射液风险管理计划的制定,二、品种数据库情况,-,总体病例报告情况,2,、,企业收集情况,切实收集有关本企业生产品种的不良反应报告，将不良反应报告按上报要求进行统计分析，确保数据的准确性、真实性，在上报省市中心的同时存放本企业的数据库中。,双黄连注射液风险管理计划的制定,二、品种数据库情况,-,总体病例报告情况,3,、省、市中心反馈,每季度或年度省中心将把涉及到本企业生产品种的不良反应报告下发到市中心，再由市中心反馈给生产企业，要求企业能够认真分析数据并妥善保存。,双黄连注射液风险管理计划的制定,二、品种数据库情况,-,总体病例报告情况,年度,总报告数,一般,新的一般,严重（不包括新的严重）,新的严重,例数,所占比例,例数,所占比例,例数,所占比例,例数,所占比例,以,往,三,年,2007,10912,8560,85.6%,162,11.5%,21,5.6%,15,0.8%,2008,12850,9572,76.2%,241,14.6%,18,4.1%,9,1.1%,2009,8596,7053,91.7%,195,10.3%,36,1.7%,20,1.3%,本,年,2010,6677,6331,95.6%,226,9.9%,29,2.2%,8,0.4%,合计,50225,34021,805,125,66,表,2,：,总体报告数年度分布及年度增长,双黄连注射液风险管理计划的制定,二、品种数据库情况,(,二,),严重病例报告情况,1,、,ADR,临床表现,2,、患者情况,3,、用药开始到不良反应发生时间分析,4,、不合理用药现象,5,、粉针和水针剂型分析,双黄连注射液风险管理计划的制定,二、品种数据库情况,-,严重病例报告情况,1,、,ADR,临床表现,421,例严重报告,ADR,临床表现共计,692,例次,(,详见表,5),，以过敏,(,样,),反应导致的全身性损害、呼吸系统损害、皮肤及其附件损害、心血管系统损害、神经系统损害为主，包括过敏样反应,(123,例,),、呼吸困难,(101,例,),、胸闷,(7l,例,),、过敏性休克,(65,例,),、寒战,(39,例,),、心悸,(36,例,),、憋气,(28,例,),、高热,(2 5,例,),、皮疹,(27,例,),、瘙痒,(26,例,),、头晕,(11,例,),等。其中过敏样反应比例最高，,占全部严重病例的,29,2,。此次分析的严重病例,ADR,表现排名与上次统计报告中的表现较一致。,系统,例次,比例,ADR,表现及例次,全身性损害,276,39,9,过敏样反应,(1 2 3),、过敏性休克,(65),、寒战,(39),、高热,(25),、发热,(11),、苍白,(5),、水肿,(2),、无力,(1),、猝死,(1),、畏寒,(1),、盗汗,(1),、出虚汗,(1),、不适,(1),呼吸系统损害,221,31,9,呼吸困难,(1 01),、胸：,q(71),、憋气,(28),、咳嗽,(7),、呼吸急促,(5),、喉水肿,(3),、喘憋,(2),、喉痛,(1),、气喘,(1),、肺气肿,(1),、气短,(1),皮肤及其附件损害,75,10,8,皮疹,(27),、瘙痒,(26),、荨麻疹,(7),、斑丘疹,(5),、多汗,(4),、红斑疹,(2),、血管神经性水肿,(2),、头皮瘙痒,(1),、皮肤瘙痒,(1),表,5,双黄连注射剂严重病例,ADR,表现及例次,心率及心律紊乱,44,6,4,心悸,(36),、心慌,(4),、室颤,(1),、心律失常,(1),、心跳加速,(1),、心动过速,(1),中枢及外周神经系统损害,30,4,3,头晕,(11),、抽搐,(8),、,昏迷,(2),、震颤,(2),、局限性抽搐,(1),、下肢痉挛,(1),、语言障碍,(1),、眩晕,(1),、大便失禁,1),、头痛,(1),、嗜睡,(1),心血管系统一般损害,20,2,9,紫绀,(1 4),、低血压,(4),、面色发绀,(1),、心力衰竭,(1),胃肠系统损害,1 2,1,7,恶心,(8),、呕吐,(3),、腹痛,(1),心外血管损害,5,0,7,潮红,(5),神经紊乱,3,0.4,意识模糊,(2),、谵妄,(1),用药部位损害,2,0,3,注射部位疼痛,(1),、局部麻木,(1),白细胞和网状内皮系统异常,2,0,1,呼吸兴奋,(2),泌尿系统损害,1,0,1,急性肾衰竭,(1),心肌，心内膜，心包及瓣膜损,1,0,1,心肌缺血,(1),表,5,双黄连注射剂严重病例,ADR,表现及例次,双黄连注射液风险管理计划的制定,二、品种数据库情况,-,严重病例报告情况,2,、患者情况,严重报告中，男性患者,254,例，女性,167,例。患者平均年龄,30,3,岁，其中年龄最小者为,10,个月，最大者为,88,岁。严重病变主要集中发生在青壮年和中年期,(,共占,77.7,),，儿童用药,(14,岁以下,),占,13.3,，老人用药占,9.0%,。,年龄,例数,构成比（,%,）,1,1,0.2,1-4,16,3.8,5,1,4,39,9,3,1 544,203,48,1,45,64,12,29 5,65,合计,38,42l,9.0,100,注：,国际疾病分类,(1CD9),编码分类：,以不满,1,岁为婴儿期，,14,岁为幼儿期，,51 4,岁为少儿期，,1 544,岁为青壮年期，,4564,岁为中年期，,65,岁及其以上为老年期。,表,6,严重报告患者年龄分布,双黄连注射液风险管理计划的制定,二、品种数据库情况,-,严重病例报告情况,3,、,用药开始到不良反应发生时间分析,421,例严重报告中，可统计出用药到不良反应发生时间的，在,30,分钟内发生的就有,317,例，占总严重病例的,75,3,。其中过敏性休克在,20,分钟内发生的有,44,例次，占可统计发生时间的过敏性休克发生总例次,(53,例次,),的,83.0,；其过敏样反应在,30,分钟内发生的有,80,例次，占可统计发生时间的过敏样反应发生总例次,(100,例次,),的,8 0,。提示严重不良反应多发生在,30,分钟内。,双黄连注射液风险管理计划的制定,二、品种数据库情况,-,严重病例报告情况,4,、不合理用药现象,病例分析显示，严重病例仍存在不合理用药现象，如：超剂量用药、超适应症用药、过敏体质患者用药等，但明显比上次统计报告发现的不合理用药现象要少，基本不存在不合理联合用药、配伍禁忌给药、混合配液的现象，相关分析如下：,(1),超剂量用药,(2),超适应症用药,(3),过敏体质患者用药,(4),配伍、联合用药,(5),儿童用药,双黄连注射液风险管理计划的制定,二、品种数据库情况,-,严重病例报告情况,(1),超剂量用药,本企业双黄连注射液说明书中的用量为：静脉注射，一次,10-20m1,，一日,1-2,次。哈药二厂注射用双黄连说明书中的用量为：每次每公斤体重,60mg,，一日一次，或遵医嘱。,据本企业数据库显示，,2010,年一日使用双黄连注射液,60ml,、,80ml,和,100mI,的严重病例报告数共为,70,例，占总严重病例数的,16,6,；一日使用双黄连粉针剂超过每公斤体重,60mg,的严重病例报告数为,8,例，占总严重病例数的,1.9,。,不合理用药现象,双黄连注射液风险管理计划的制定,二、品种数据库情况,-,严重病例报告情况,(2),超适应症用药,严重病例中超适应症范围使用的报告数为,7,例，占总严重病例数,1.7,，其超适应症用药原因有：高血压、湿疹、混合痔、慢性肺源性心脏病、病毒性脑炎和病毒性心肌炎等。,不合理用药现象,双黄连注射液风险管理计划的制定,二、品种数据库情况,-,严重病例报告情况,(3),过敏体质患者用药,本企业双黄连注射液说明书中的注意事项中明确过敏体质慎用。而,2010,年国家中心数据库数据显示有,5,例严重病例报告记录了患者过敏史，分别显示对青霉素、头孢类、炎琥宁磺胺类药物过敏。,不合理用药现象,双黄连注射液风险管理计划的制定,二、品种数据库情况,-,严重病例报告情况,(4),配伍、联合用药,本企业业双黄连注射液说明书中称：该产品与复方葡萄糖注射液、地塞米松同用疗效降低，与氨基糖苷类,(,庆大霉素、庆大霉素、卡那霉素、链霉素,),、大环内酯类,(,红霉素、白霉素,),、环丙沙星等配伍时易产沉淀，与,pH,值低于,4,0,的,510,葡萄糖注射液配伍易产生黄芩苷析出，并明确,“,一般不宜与其他药物同时滴注，,以免发生不良反应,”,。,检索本企业数据库，,2010,年双黄连,421,例严重报告中，联合用药共,38,例，占,9.0,，比上次统计报告,(28.27,),有明显下降，提示,201 0,年双黄连注射剂使用单位可能增加了对联合用药的控制。,201 0,年联合使用的药品共,26,种，与上次统计报告,(21,种,),相比略有增加，其种类与上次统计报告统计类似，以抗感染药为主，且多为静脉给药，包括青霉素类、头孢菌素类、林可霉素、抗病毒药等。,2010,年严重病例报告中基本未发现混合配伍现象，而上次统计报告中混合配伍病例占严重病例的,3,40,，提示,2010,年双黄连注射剂使用单位能较严格的按照中药注射剂临床使用基本原则使用。,2010,年严重病例报告中双黄连粉针剂基本上均使用,5%-1 0,的葡萄糖或,0.9,的氯化钠注射液进行稀释，较符合相关说明书要求。,不合理用药现象,双黄连注射液风险管理计划的制定,二、品种数据库情况,-,严重病例报告情况,(5),儿童用药,对于儿童用药，不同说明书的要求不一致。本企业的说明书中要求婴幼儿应采用肌注给药，在肌注给药一小时后确认无过敏反应后可改为静脉给药,(,同批号,),。经查阅某某企业提供的某说明书要求儿童严格按体重计算用量，不得超剂量或浓度应用，其他企业的产品说明书无此提示。本企业双黄连注射液说明书警示语明确：,15,岁以下，,50,岁以上患者使用本品时应注意监护。,检索本企业据库中，,2010,年,14,岁及以下儿童患者的比例达,31,1,，比上次统计报告,(26,6,),略高，在严重报告中儿童患者比例为,13.3,，比上次统计报告,(13.7,),略低；,2010,年未发生儿童用双黄连死亡病例，比上次统计报告,(30,),明显降低。提示双黄连的儿童用药现象仍然严重，,而儿童用药的监护可能受到重视，从而导致其用药死亡率的下降。,不合理用药现象,双黄连注射液风险管理计划的制定,二、品种数据库情况,-,严重病例报告情况,5,、粉针和水针剂型分析,2010,年统计分析本企业生产的双黄连注射剂数据库发现，本企业生产的双黄连注射剂病例报告总数为,3647,例占双黄连注射剂总报告数的,54,6,，严重病例报告数,168,例占双黄连注射剂总病例报告数的,39,9,。表明双黄连注射剂的不良反应问题在水针和粉针中同样存在。,双黄连注射液风险管理计划的制定,二、品种数据库情况,(,三,),死亡病例报告情况,1,、临床表现及关联性评价,2,、其他情况,双黄连注射液风险管理计划的制定二、品种数据库情况,-,死亡病例报告情况,1,、临床表现及关联性评价,4,例死亡病例中有,3,例,ADR,临床表现过敏性休克应，关联性评价均为,“,可能,”,以上。,双黄连注射液风险管理计划的制定,二、品种数据库情况,-,死亡病例报告情况,2,、其他情况,4,例死亡报告中有,3,例存在合并用药现象,(,上次统计报告有,80,存在合并用药现象,),，并用药品,1-4,种不等，,多为注射剂型的抗感染药，包括注射用舒巴坦钠,头孢哌酮钠、利巴韦林、注射用头孢唑啉钠、复方氨基比林注射液、注射用头孢拉定等。与上次统计报告相应统计类似。,死亡病例无儿童用药病例，患者年龄分别为,16,、,27,、,55,、62,岁，原患疾病主要为上呼吸道感染、急性支气管炎和感冒，,3,例可统计出用药开始到不良反应发生的时间分别为,3,、,5,、,1 0,分钟。,双黄连注射液风险管理计划的制定,三、文献分析,检索,2009,年,1,月,2 01 0,年,1 2,月相关文献，双黄连注射剂涉及的不良反应事件主要表现过敏反应：包括皮疹、瘙痒，严重者表现为过敏性休克、剥脱性皮炎。另可见恶心,1,、呕吐,2,、腹痛,3,，腹泻，呃逆；心悸、心动过速、血尿、急性溶血、高血压或血压下降；呼吸困难、气促、哮喘、喉水肿、咳嗽、呼吸抑制、肺水肿、支气管痉挛、喉痉挛；抽搐、震颤，口唇麻木，关节痛，头晕，潮红，过敏性紫癜、意识模糊、昏迷、谵妄、恶梦；注射部位疼痛、下肢痉挛；静脉炎、血管炎、血管神经性水肿；急性肝功能损害；白细胞减少等。,2010,年本企业数据库统计分析的不良反应表现情况与文献报道情况基本一致。,双黄连注射液风险管理计划的制定,总结：,要求：上述所有的不良反应症状必须属实、准确，报告中涉及的每个生产品种发生的不良反应必须附有不良反应报告的原文复印件，并在资料中标记出：,1,见附件,1,、,2,见附件,2,、,3,见附件,3,复印件装订在一起附在报告书后即可。,药品风险管理的主要任务,风险,处置,识别,风险,风险处置,效用评估,分析,风险,理论模型,实际操作,实施,风险最小化行动计划,梳理,风险品种,风险最小化行动计划,后效评估,启动风险最小化行动计划,评估,举例（假定性）,1-,资料分析,1-1,质量均一性存在的问题,1-1-1,工艺描述粗糙，两次蒸馏时间等条件未作规定，各家及每家内可自行安排,1-1-2,吐温,80,辅料的质量控制问题（据知到目前为止国内尚无注射用辅料正式标准）,1-1-3,鉴别反应基于质量研究的有限性，只有两个显色反应，特异性值得商榷,1-1-4,以甲基正壬酮,(C11H22O),为指标成分对鱼腥草挥发油混合物产品质量的代表性问题，以及不得少于,0.8g,的下限控制与上限控制的缺失,1-1-5,产品规格设计的合理性问题,举例（假定性）,2-,分析风险,1-1-1,工艺描述粗糙，两次蒸馏时间等条件未作规定，各家及每家内可自行安排,1-1-2,吐温,80,辅料的质量控制问题（据知到目前为止国内尚无注射用辅料正式标准）,1-1-3,鉴别反应基于质量研究的有限性，只有两个显色反应，特异性值得商榷,1-1-4,以甲基正壬酮,(C11H22O),为指标成分对鱼腥草挥发油混合物产品质量的代表性问题，以及不得少于,0.8g,的下限控制与上限控制的缺失,1-1-5,产品规格设计的合理性问题,1-2-1,临床剂量确定的依据。肌内注射与静脉注射剂量差可达,50,倍之巨，在同一适应症,1-2-2,不良反应内容空洞表述无任何警示意义,1-2-3,临床适应症确定的可考性存疑,1-2-4,合理用药的指导,1-2-5,安全性基础研究的缺失,均属不可接受风险,举例（假定性）,3-,风险处置,不可接受,风险,处置措施,评估,时间点,1-1-1,明确鲜草保存条件；全面的工艺研究，确定详细的工艺参数；提取物半成品保存？,1-1-2,研究制定吐温,80,质控标准；考察制剂质量稳定性,1-1-3,全面的质量研究工作；考虑质量指标的设定与内在质量和临床效果的对应性,1-1-4,全面的质量研究工作；考虑质量指标的设定与内在质量和临床效果的对应性,1-1-5,规格设计应与临床研究的结果相衔接,举例（假定性）,3-,风险处置,不可接受,风险,处置措施,评估,时间点,1-2-1,进行有对照的临床试验，探索确