环境毒理学-第四章.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,基本概念,毒物,toxicant,定义：,在一定条件下，以较小剂量给予机体时，能与生物体相互作用，引起生物体,功能或器质性损伤,的化学物质，或剂量虽微，但积累到一定量时，就能,干扰或破坏机体的正常生理功能,，引起暂时或持久性的病理变化，甚至危及生命的化合物。,毒物本身并非毒物，主要是剂量才使一个物质变成毒物。毒物与非毒物以,引起中毒的剂量,大小来区别。,影响因素：,剂量,方式（,经口、经皮、吸入,）,时间分布（一次或反复多次）。,毒物分类：,1、按用途分类,工业毒物、农药、生物毒素、医用药物等,2、按化学结构分类,无机化合物一般按其,理化特性,来分类，有机化合物则按其,结构式或官能团,来分类。毒物的化学,结构与毒性,在某些方面有密切的关系。,3、按生物作用性质分类,（1）剌激性气体；（2）窒息性气体；（3）麻醉性气体；,（4）溶血性气体；（5）致敏性毒物,4、按损害的器官或系统分类,（1）神经系统；（2）呼吸系统；（3）血液系统；,（4）循环系统；（5）肝脏；（6）肾脏,中毒,intoxication,有毒物质在体内起化学作用而引起机体,组织破坏、生理机能障碍甚至死亡,等现象。,根据病变发展的快慢分为：,急性中毒,亚急（慢）性中毒,慢性中毒,剂量,dose,阈值（,threshold value),：,是指生物接触毒物后，使机体产生异常生理的、生化的或某种潜在的病理学改变的,最小剂量。,剂量反应关系：,指化学物质作用于机体的,剂量,与引起某种生物效应的,强度或发生率,之间的相关规律。,危险性与危害性,risk and hazard,危险性：,某化学物质在正常生产使用条件下，,能引起,机体发生中毒的可能性。,影响因素：化学物质进入机体的能力和数量,危害性：,有毒物质在与机体接触或使用过程中，,有引起,中毒的可能性。,影响因素：动物是否与它接触过，毒物进入机体的能力和数量，毒物毒性、挥发性、水溶性,常用的几个剂量参数,致死剂量,LD/LC,一次染毒后引起受试动物死亡的剂量和浓度。,绝对致死量,LD,100,/LC,100,表示一群动物全部死亡的最低剂量或浓度。,半数致死量,LD,50,/LC,50,表示一群动物的,50%死亡的最低剂量或浓度,。,最小致死量,MLD/MLC,表示一群动物中仅有个别死亡的最高剂量或浓度,最大耐受量,MTD（,LD,0,）/MTC（,LC,0,）,能使一群动物虽然发生严重中毒，但全部存活无一死亡的最,高剂量或浓度,最小有作用剂量,MEL,能使机体,开始出现毒性反应,的最低剂量。其略高于最大无作用剂量，又称为中毒阈剂量。,最小有作用浓度,最大无作用剂量,MNEL,指化学物在一定时间内，按一定方式与机体接触，按一定的检测方法或观测指标，,不能观察到任何损害作用,的最高剂量。,每日容许摄入量,ADI,指人类终生,每日摄入,该外来化学物对人体,不致引起任何损害,作用的剂量。,最高容许浓度,MAC,指某一环境污染物可以,在环境中存在而不致对人体造成任何损害,作用的浓度。,毒作用带,根据毒性和毒性作用特点综合评价外来化合物危险性的指标。,毒性单位与分级,单位：,mg/m,3,、,mg/L,、mg/kg,等,分级：尚未统一,表1 职业性接触毒物危害程度分级依据,指 标,分级,（极度危害）,（高度危害）,（中度危害）,（轻度危害）,急性,中毒,吸入,LC,50,，mg/m,3,经皮,LD,50,mg/kg,经口,LD,50,mg/kg,200,100,20000,2500,5000,急性中毒发病状况,生产中易发生中毒，后果严重,生产中可发生中毒，预后良好,偶可发生中毒,迄今未见急性中毒，,但有急性影响,慢病中毒患病状况,患病率（5%）,患病率较高（5%）或症状发生率高（20%）,偶有中毒病例发生或症状发一率较高（10%）,无慢性中毒，而有慢性影响,慢性中毒后果,脱离接触后，继续进展或不能治愈,脱离接触后，可基本治愈,脱离接触后，可恢复，不致严重后果,脱离接触后，自行恢复，无不良后果,致癌性,人体致癌物,可疑人体致癌物,实验动物致癌物,无致癌物,最高容许浓度,mg/m,3,10,毒物的急性毒性可按,LD,50,或,LC,50,来分为,剧毒、高毒、中毒、低毒、微毒,等五级表一。,化学物质的急性毒性分级,分级,大鼠一次经口,LD,50,(,毫克,/,公斤,),6,只大鼠吸入,4,小时死亡,24,只的浓度,（,1/,百万）,兔涂皮,LD,50,（,毫克,/,公斤）,人的可能致死剂量（克）,（,60,公斤体重）,剧毒,1,10,5,1000,表2 职业性接触毒物危害程度分级及其行业举例,一级（极度危害）,二级（高度危害）,三级（中度危害）,四级（轻度危害）,二 毒作用类型,局部作用和全身作用,局部作用：,某些化学物可引起机体,直接接触部位,的损伤。,全身作用：,毒物被吸收后，随血液循环分布,全身,。,靶器官：,毒物被吸收的全身作用，其损伤或引起改变的可能是个别的器官或系统，这些,受损的器官,称为靶器官。,可逆与不可逆作用,可逆作用：,机体停止接触毒物后，所受其损害可以,逐渐恢复,的毒性作用。,不可逆作用：,机体停止接触毒物后，毒作用,继续存在,，甚至其损害可,进一步发展,。,即刻和迟发作用,即刻作用：,毒物经一次接触后，,短期内,引起的毒作用。,迟发作用：,经,长期,接触后或,间隔一段时间,后，才呈现的毒作用,变态反应,由于曾受到毒物或其他化学类似物的致敏作用所致。引起典型的,过敏反应,特异体质反应,遗传所决定的,特异体质,对某种化学物的特异反应性。,功能、形态及生化作用,功能作用：,指靶器官或组织的,可逆变化,。,形态作用：是肉眼和显微镜下所观察到的组织形态改变，大多是,不可逆和严重的,。,返,毒性产生的第一步毒物分布,接触点,（皮肤、肠道、呼吸道）,毒物,传 布,吸收,分布（至器官）,重新吸收,中毒,系统前排除,分布（离开器官）,排泄,解毒,最终毒物,靶分子,（蛋白质、脂质、核酸大分子复合物）,靶点,毒物的转运,毒性产生的第二步最终毒物与靶分子的作用,毒物引起的细胞功能障碍,毒性产生的第三步细胞功能和稳定失调,毒物对靶位点（分子）的作用,污染物与生物靶分子相互作用，产生有害生物效应的生物化学和生物物理学作用。,靶位点,学说,共价结合,学说,自由基,作用学说,受体,学说,靶位点学说,污染物在生物体内,选择性,地作用于,某种/些细胞或某一/些位点,，而引发一系列有害生物效应的部位，为污染物毒作用的靶位点。,影响因素,：污染物的物理化学性质;,靶位点的生物大分子结构及功能.,靶位点,：污染物及其代谢产物与生物体,接触的部位,;,生物转运和生物转化过程所,发生的部位,.,靶位点的生理学功能不同，对污染物及其代谢产物的敏感性或耐受性也不同。,靶器官：,肝、肾、大脑,共价结合学说,在生物体内，污染物或其代谢产物可以与生物大分子发生共价结合，从而改变生物大分子的,结构与功能,，引起一系列的有害生物效应。,毒物与蛋白质的共价结合,污染物及其代谢产物可与结构蛋白质或酶的活动中心,（1）,结构蛋白,胶原纤维 少污染,细胞膜、线粒体、内质网 易污染,环氧化物 胞浆蛋白 易污染 变性,机体组织蛋白 易污染 变态反应,（2）,与酶结合,与酶的活性中心共价结合,半胱氨酸的巯基,丝氨酸的羟基 共价结合,精氨酸的胍基等,与酶的辅基共价结合,致死性合成,抑制了蛋白质的功能。,毒物与核酸的结合,DNA,核酸 生物信息遗传物质,RNA,共价键,核酸,污染物,氢键,核酸的氢键,嵌入,核酸的碱基,错误 遗传,修复和修复失调,自由基+分子 稳定分子,新自由基 链锁反应,分子/原子,引发,自由基+反应物,链锁反应,新的自由基,自由基减少,终止,2、自由基的特点,高度的化学反应性,攻击各种靶位点，导致中毒。,自由基的产生和特点,具有不成对的电子的原子或分子,1、产生,自由基作用学说,共价键耗能均裂,俘获电子,活性氧系统,羟基自由基(,OH,),污染物,生物转化,活性氧中间体,ROJs,超氧化阴离子自由基,机体内源物质 氢过氧自由基等,超氧化物歧化酶（,SOD）,生物自身防卫系统 过氧化氢酶（,CAT）,谷胱甘肽过氧化物酶等,生物体消除自由基 天然自由基消除剂（维生素,A、B、C，,胡萝卜素等）,合成自由基消除剂（丁化羟基甲苯）,污染物,攻击,生物体 活性氧中间体,ROJs,+消除自由基和,ROJs,的防卫系统,当缺乏生物自身,ROJs,防卫系统和天然/人工自由基消除剂时,自由基/活性氧中间体,ROJs,攻击,生物靶位点 中毒,自由基与脂质过氧化,自由基攻击生物膜脂蛋白中较易氧化的多不饱和脂肪酸（,PUFA），,可使其发生过氧化，导致膜的通透性和膜的流动性改变而引起细胞损伤和死亡。,1、对多不饱和脂肪酸（,PUFA）,的攻击,由于,PUFA,双键减弱了邻近,C,原子的氢键键能，代谢产生的自由基首先作用于,PUFA，,形成一系列过氧化脂肪酸，具有一定的毒性，也可对蛋白质和核酸等生物大分子产生不同的毒作用。,2、对蛋白质分子的攻击,直接作用,自由基直接作用于,蛋白质分子、氨基酸、酶,脂质过氧化中间产物的作用,自由基作用于,多不饱和脂肪酸（,PUFA）,形成,脂质过氧化中间产物，脂质过氧化中间产物导致蛋白质或酶的交联亦可引起其结构上的断解,对核酸和其他生物大分子的影响,自由基引起的核酸氧化性损伤包括,DNA,主链的断裂，单股,DNA,链的断裂,污染物对机体中自由基防卫系统的影响,重金属：,Pd、Cd、Ni,等对生物体内的抗御自由基损伤的防御系统中的酶的活性有明显的抑制作用，使机体自由基水平提高，导致细胞损伤和有关系统的功能紊乱。,有机毒物：,联苯、氯仿、苯乙烯等有机毒物在体内代谢过程中产生自由基，引起细胞内酶等自由基清除系统的大量消耗，从而引起细胞的氧化损伤。,有害气体和粉尘的自由基作用,O,3,、NOx、SO,2,、,光气、香烟烟雾、汽车尾气、煤烟等在体内引起高活性的自由基产生，影响了抗御自由基损伤的防御系统中的酶的活性，达到一定的程度可导致肺泡细胞膜脂质过氧化的形成和细胞的死亡。,受体学说,受体：,存在于,细胞膜,上对特定生物活性物质具有,识别能力,并可,选择性,地与其结合的大分子蛋白质。,配体：,对受体具有,选择性,结合能力的生物活性物质。,生物活性物质：,能引起生物效应的各种物质，可分为,内源性活性物质：各种神经递质、激素、抗体等,外源性活性物质：各种食物、药物、毒物,配体与受体相互作用可引起一系列,识别、换能和放大,过程，最后导致生物效应。,反应体：,受体与配体结合后进而引发机体中某一特定结构产生初始生物效应，这种受体配体结构为反应体。,受体与配体相互结合的模式,环境化学物质的结构与性质,化学结构与毒作用性质,化学结构,决定了毒物在体内可能参与和干扰的生化过程，从而决定了其毒作用性质。,化学结构与毒性大小,同系物中的碳原子数,碳原子数（支链；,卤代,取代的卤素原子数越多，毒性越大；,基团的位置,分子对称者 不对称者,分子饱和度,分子中不饱和键增加，毒性也增加,构型,对位邻位间位,物理性质与毒性,脂/水分配系数,脂溶性高的毒性大,溶解度,溶解度大的毒性大,分散度,分散度越大，比表面积越大，生物活性也越强；,分散度与粒子在呼吸道的阻留；,挥发度和蒸气压,纯度,侵入机体的途径与毒性,途径不同，毒物在体内分布和吸收速度不同；,途径不同，首先到达的器官和组织也不同。,(,如经口的NaNO3,肠道细菌作用，还原为亚硝酸盐，导致高铁血红蛋白症状，而静脉注射无此毒效应,),机体的状况,种属、品系与个体感受性差异,不同种属,同种属同品系的个体,影响因素：代谢的差异（活化能力酶系、解毒能力酶系）,年龄,性别与激素,原因：激素对某些酶的活性的影响,雌鼠耐受氯仿，雄鼠死亡,饮食营养状况,影响因素：,饮食营养不佳 脂肪酸和蛋白质的缺乏 抑制了,MFO,酶的活性,维生素,A、B、C,的缺乏,健康状况,疾病影响生物的解毒功能,遗传因素,先天性代谢性疾病,特殊体质,精神心理因素,生物节律,接触条件,接触途径,静脉注射呼吸道腹腔注射经口经皮,溶剂,毒物浓度与容积,交叉接触,环境因素的影响,气温,高温增强毒物毒性，刺激性,气湿,气压,环境化合物的联合毒性作用,多种外来化学物同时或先后作用于机体所引起的毒作用,相加作用,addition,M,=,M,1,+,M,2,两种化合物联合作用时毒性为各单个化学物毒性的总和。,条件：联合作用的化学物的化学结构接近或属于同系化学物；,靶器官相同；,作用机理类似；,协同作用,synergism,M,M,1,+,M,2,两种化学物联合作用的毒性，大于各单个化学物毒性的总合。,拮抗作用,antagonism,M,M,1,+,M,2,两种化学物联合作用的毒性，小于各单个化学物毒性的总合,独立作用,independence,M,=,M,1,+,M,2,（1-,M,1,）,当两种化学物的作用部位和机理不同时，联合作用于生物体，彼此互无影响,。,