狼疮性肾炎的诊治心得.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,狼疮性肾炎,Lupus nephroathy,王会玲,autoantibodies,mostly against double stranded DNA and the Smith antigen,Ab to Smith(Sm)antigen is very,specific,for SLE,25%of patients,not known when Lupus first appeared,Hippocrates noted similar diseases in Ancient Greece,facial rash that resembles the markings of a wolf,1851 French-man named Pierre Cazenave,first clinical records,more than 1.4 million Americans are affected by SLE,DISCOID RASH,Erythematous raised patches with adherent keratotic scaling and follicular plugging;,Atrophic scarring may occur in older lesionsSubacute Cutaneous Lupus,SLE-VASCULOPATHY,Small vessel vasculitis,Raynauds phenomenon,Antiphospholipid antibody syndrome,Serological Tests to Aid Diagnosis of SLE,肾脏损伤是系统性红斑狼疮最常见及最严重的临床表现之一。,狼疮性肾炎在狼疮中的发病率为2965%，,年龄,性别,种族,病程,临床狼疮性肾炎的发生率与病程长短有关。,确诊SLE时，临床LN为24.24%；,半年后为42.42%；,一年为61.29%；,二年时为72.4%；,四年时高达92.31%。,可见SLE患者若不在早期死於肾外疾患，绝大多数病例最终都会发生狼疮性肾炎,total incidence of renal involvement among patients with SLE exceeds,90%,abnormal urinalysis,with or without an elevated Cr,in approximately 50%at diagnosis time,proteinuria present in 80%,40%have hematuria and/or pyuria,Silent lupus nephritis,normal urinalysis,no proteinuria,normal serum creatinine levels,However,renal biopsy reveals pathological changes,肾穿刺指征,目前尚没有临床血清学或实验室检查能够准确预测系统性红斑狼疮（SLE）肾活检结果；,出现任何肾脏受累的体征（特别是蛋白尿0.5 g/24h），均应进行肾活检；,肾活检结果评价应包括肾小球改变、活动性和慢性指数、小管间质病变和血管病变。,Indications for Renal Biopsy with SLE Patients,Morphological Classification of Lupus Nephritis,(modified WHO Classification),light micrograph,capillary lumens open,glomerular capillary wall thickness,similar to that of the tubular basement membranes,mesangial cells and matrix are located in the central or stalk regions of the tuft,光镜：肾脏组织结构正常,免疫荧光：无免疫球蛋白,及补体沉积,电镜：无肾组织结构异常，,无电子致密物。,此型少见,segmental,areas of increased mesangial matrix and cellularity,light micrograph,A:,光镜正常,IF,或,EM,可见系膜区沉积物,B：系膜区可见系膜细胞增殖及单核细胞浸润,损害只限於肾小球系膜区,Divided by active and/or chronic lesions:,Class III(A):,active lesions,Class III(A/C):,active and chronic pathology,Class III(C):,chronic inactive lesions with scarring,a.k.a.focal sclerosing lupus nephritis,usually associated with,sub,endothelial,deposits,areas of cellular proliferation,thickening of glomerular capillary,“wire loop”,此型肾小球损害已较显著,除系膜区外，,内皮细胞及上皮细胞增殖及节段性坏死。,光镜：,出现局灶节段性GBM损害,50%以下的肾小球呈现节段性显著系膜细胞增殖，中等程度的内皮细胞增殖,可见节段性上皮新月体形成,毛细血管腔内可见中性多形核白细胞，单核细胞储积,此型可见到核碎裂，细胞死亡及组织坏死,局灶增殖性狼疮性肾炎（型）,局灶增殖性狼疮性肾炎(型）,免疫荧光：弥漫性系膜区及沿毛细血管袢壁的颗粒样IgG、IgM、IgA、C1q、C3、C4沉积，节段性损伤部位可见到粗颗粒样IgG、IgM免疫荧光,电子显微镜：电子致密物沉积於系膜区以及内皮下部位。内皮下电子密集物常为小到中等大小；足突广泛融合；内皮、系膜、上皮及炎症细胞增殖、浸润,sub,endothelial deposits,thickening of glomerular capillary wall,各类细胞有不同程度的蜕化,核碎裂、坏死灶、苏木素小体,银耳环，GBM呈现不规则双轨征,subendothelial,deposits,deposition of immunoglobulins and complement,results in,thickening,of the glomerular capillary wall,subsets,segmental=50%of glomeruli,免疫荧光：,IgG、IgM、IgA、C1q、C3、C4及C5b-9呈弥漫性沿GBM及系膜区沉积，毛细血管袢壁内皮下更为显著,纤维蛋白原沉积常见，鲍曼氏囊壁更为显著,弥漫增殖性狼疮性肾炎（型）,光镜：,累及50%以上几乎全部肾小球；损伤程度也更为严重,肾小球呈显著的细胞增殖，以系膜细胞增殖最突出，内皮细胞增殖及毛细血管袢内各类型白细胞浸润,部分或全部肾小球可伴有新月体或环形体形成,可发生新月体性狼疮性肾炎,Class five,the one form of lupus nephritis that may present with,no,other clinical or serologic manifestations of SLE,typically presents with signs of,nephrotic syndrome,microscopic hematuria and hypertension also may be seen,Cr concentration is usually normal or only slightly elevated,膜性狼疮性肾炎（型）,光镜：,a：与原发性膜性肾病极为类似,b：弥漫性系膜改变,c：存在节段性细胞增殖或节段性硬化,d：同时存在着弥漫性增殖性肾炎，临床及组织学表现与狼疮性肾炎类似,sclerosis of more than 90%of glomeruli,represents healing of previous inflammatory injury,as well as the advanced stage of chronic class III,IV,or V lupus nephritis,immunosuppressive therapy is,NOT,likely to be beneficial,硬化性狼疮性肾炎（型）,以肾小球球性或节段性硬化为主要病理学表现者称为硬化性狼疮性肾炎,Bakdwin认为，肾小球对损伤的最初反应不是细胞增殖而是肾小球硬化,局灶或弥漫性增殖性狼疮性肾炎的晚期表现,免疫荧光：只见微弱的免疫球蛋白阳,性,电镜：内皮下沉积已不常见,光镜：见硬化性损害及肾小球蜕废,diffuse(class IV)or severe focal(class III)proliferative glomerulonephritis,severe or progressive membranous lupus(class V),marked nephrotic syndrome,rising serum creatinine,membranous in association with class III or class IV disease,mixed disease,肾小管间质损害在SLE中相当常见,免疫荧光：可见沿TBM、间质、包曼氏囊及血 管壁有疫球蛋白及补体沉积,电镜：可证实上述改,变,光镜：可见小管间质炎症细胞浸润，小管坏死，小管萎缩、TBM变厚及间质纤维化,间质损害程度与狼疮性肾炎的病理分型有关：,型狼疮性肾炎间质损害常见且程度较重；,III,型狼疮性肾炎,也可发生，V,型,及II,型,少见,狼疮性间质肾炎：肾小球损伤并不重，小管间质损伤明显,狼疮性肾炎的间质、小管损害,狼疮性肾炎的间质病变，与原发性肾小球肾炎的间质病变不同。,原发性肾小球疾病的肾间质病变，往往继发于肾小球病变及血运等因素,而狼疮性肾炎，同一免疫机理既导致了肾小球病变，也同时导致肾间质病变，而并非肾间质病变继发于肾小球病变。,治疗应同时积极控制肾间质病变。,狼疮性肾炎的相对发生率,型 1%A及B共 26%型 18%型 38%型 16%,VI型 1%,电镜：,1）微管样结构：内皮胞浆内由成束的微管构成，每一微管直径为250nm,2电子密集物,的指纹样结构,3）广泛的上皮下、内皮下及系膜区电子密集物沉积,混合性组织学类型：不同肾小球或同一肾小球的不同小叶出现不同组织学类型,膜性狼疮性肾炎可以出现系膜区及内皮下电子密集物沉积；而系膜增殖者也可见到上皮下、内皮下及GBM内电子密集物沉积。,狼疮性肾炎的特异性病理表现,狼疮性肾炎的特异性病理表现,光镜：,1）苏木素小体、核碎裂、纤维素样坏死、银耳环及透明血栓。,2）组织学类型的转型随病情进展，II、III向IV,型，,II,向,V,或者均向,VI,型转变。,在积极有效治疗下，也可由IV,型,转变为II、III,型,。,活动性损害,活动性损害与慢性损害的程度与狼疮性肾炎的治疗和预后密切相关。,目前多用Austin等人1984年提出的计分方法来衡量或评价活动性损害与慢性损害程度。,活动性病变：,肾小球增殖性改变，白细胞渗出 核碎裂/纤维素样坏死，细胞性新月体，透明性沉积，间质炎症,活动性指数,（AI）计分方法为每一项按无、轻、中、重度损害分别计0、1、2、3分，其中两项再乘以2，AI最高积分为24分。当AI积分等于或超过12分时，则是进展到终末期肾功能衰竭的危险因素。,慢性损害,肾小球硬化，纤维性新月体，小管萎缩 间质纤维化,按无、轻、中、重度损伤分别计0、1、2、3分，CI最高积分为12分。当CI3 g/d的患者，应使用糖皮质激素或钙调神经磷酸酶抑制剂治疗，具体用药方案同原发性微小病变肾病的治疗（2D）。而ACR指南对于型或型狼疮肾炎患者的肾脏损害，不建议使用免疫抑制疗法（C）。,增殖性狼疮性肾炎,（,型,）,对于大多数型或（）型的狼疮性肾炎患者，推荐给予吗替麦考酚酯（MMF，靶剂量为3 g/d）6个月,，,或小剂量静脉环磷酰胺联合糖皮质激素治疗,型和型狼疮肾炎,/型的初始治疗（,诱导治疗,）,对/型,LN,，KDIGO,、,ACR指南均建议应予以糖皮质激素联合免疫抑制剂的积极治疗。,初始治疗应使用糖皮质激素（1A）联合环磷酰胺（1B）或者霉酚酸酯（1B）；ACR指南也推荐糖皮质激素联合口服吗替麦考酚酯（MMF）或静脉注射环磷酰胺（CYC）（均为A级证据ACR指南明确建议应先使用甲泼尼龙静脉冲击（5001000 mg/d）3天后再予足量口服剂量治疗；KDIGO,认为对于,重症/型狼疮肾炎患者，还是应以CYC作为首选,治疗要点,狼疮性肾炎的治疗目标,第一，控制系统性红斑狼疮活动，这是必须目标；,第二，缓解狼疮性肾炎，狼疮性肾炎的缓解由其病理类型决定，不是所有类型的狼疮性肾炎都能得到缓解，注意不要过度治疗。,（一）基础治疗,1、激素联合环磷酰胺或硫唑嘌呤,激素联合环磷酰胺是目前应用最多的基础治疗,可,每日100mg口服，或隔日200mg静脉注射，当累积量达68g或者812g时停药,，,然后可以应用硫唑嘌呤维持缓解、巩固疗效,注意：,环磷酰胺有很强的骨髓抑制作用，硫唑嘌呤对中国人有杀伤白细胞的副作用,2、激素联合吗替麦考酚酯,治疗适应证为狼疮活动合并肾脏活动性病变。,初期,仅限于V型及型,LN,，后用于治疗+型及+型狼疮性肾炎活动病变，均取得了很好的疗效,激素联合吗替麦考酚酯尤,其适用治疗,LN,合并,血管炎性病变（如节段袢坏死、新月体）,，目前已经得到肾脏病专家的共识，并记入纪要,足量开始：1.5g/d(范围1.02.0g/d）分两次空腹口服，共6个月；逐渐减量：每6个月减0.5g/d；小量维持：以0.751.0g/d维持半年以上。,3、激素联合环孢素A,适应证是狼疮活动合并狼疮骨髓抑制（需骨髓穿刺检查证实,环孢素A无骨髓抑制作用，激素联合环孢素A尤其适用于治疗狼疮伴有骨髓抑制者。,环孢素A起始量一定要小，以45mg/kg/d为宜；分两次口服，一定要监测谷值，维持血液浓度谷值于100200ng/ml；服3个月后逐渐减量，再服36个月停药,环孢素A有如肝肾毒性及高血压等。一个是急性肾衰，,收缩入球,小动脉。减少起始剂量，同时服用双氢吡啶钙通道阻滞剂能预防急性肾毒性发生。另一个肾脏毒性为慢性肾间质纤维化，为不可逆损害,无论是原发肾脏疾病还是继发肾脏疾病，无论患者情况如何，患者肌酐达到200/L为用药禁忌,1、类固醇激素的合理使用,狼疮性肾炎使用类固醇激素的治疗原则为：,足量，慢减，长期维持。,足量,：,1mg/kg/d，40mg以上都算足量，最大剂量为60mg。,剂量过大副作用增加，但疗效并不突出，一般服用12周。,慢减,：,每2-3周减量1/10。具体来说，可以每3周左右，也可以每2周或每4周，减量5mg，具体根据患者是否反复发作而定；20mg以下以同样的时间间隔，减2.5mg。,长期维持,：,维持一般是20mg隔日顿服或每日10mg；维持服用35年或更久。20mg隔日或每日10mg，基本是肾上腺皮质醇生理量，副作用很小，而对于临床病人有效。,LN的,强化治疗适应症,1、甲基强地松冲击治疗适应证,甲基强地松冲击疗法主要用于治疗狼疮性肾炎伴有其他系统病变的患者，包括狼疮脑、狼疮性肾炎肾功能急剧坏转、血小板明显减少有出血倾向及心肌受累致心律紊乱或重度心衰患者。,狼疮脑：,可,表现为,轻微头痛头晕，情绪和定向力的改变。应高度警惕,肾功能急剧坏转：,绝大多数为型，+型，型狼疮性肾炎比较少。出现毛细血管外新月体代表肾功能急剧坏转最为严重。新月体肾炎,：,指50%以上的肾小球都有大新月体，分为原发新月体肾炎和继发新月体肾炎，后者包括狼疮性新月体肾炎。,血小板明显减少有出血倾向。,心肌受损，心率紊乱，严重心力衰竭患者,冲击治疗肯定能很好的顿挫狼疮活动，但过度治疗容易引发严重的并发症。临床上死于狼疮过度治疗的病例越来越多,环磷酰胺冲击治疗,较肯定的适应证,：,是,狼疮性肾炎肾间质炎症严重者,，病理分型为型。,顿挫重症狼疮活动,（有争议）,CTX,使用注意事项,CTX静滴极容易引起出血性膀胱炎，0.6g较温和，可以每2周重复1次。CTX冲击治疗0h给予美司钠 20%CTX剂量静滴或静推，能对抗CTX的膀胱毒性,一，使用过程中需要监测白细胞7天以上，对白细胞下降的高峰为7天左右，警惕发生骨髓抑制，尤其是肾功能不好的患者。,第二，一定要注意特异的体质，有患者冲击治疗16天后开始白细胞下降，出现严重骨髓抑制。,临床上可先用一次小剂量(0.4g)探路,无明显毒副作用后再使用足剂量，以免发生严重骨髓抑制。,治疗有效后后续如何持续？,对起始治疗有应答的患者（蛋白尿减少50%）和GFR稳定或改善持续612个月的患者推荐MMF（起始靶剂量2 g/d）或硫唑嘌呤2 mg/（kgd）进行维持免疫抑制至少3年，同时，联合应用小剂量泼尼松龙（57.5）mg/d。,如果起始MMF治疗有效，应持续应用；,若有妊娠考虑，应换为硫唑嘌呤。,辅助治疗,血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）或血管紧张素受体阻滞剂（ARB）：用于尿蛋白/尿肌酐比值50 mg/mmol或高血压时；,他汀,类,：用于持续血脂异常,，,LDL-C靶目标为2.58 mmol/L,羟氯喹：用于降低肾性复发,乙酰水杨酸：用于抗磷脂抗体阳性患者,补充钙和维生素D,采用灭活疫苗进行免疫接种,抗凝治疗：肾病综合征合并血清白蛋白20 g/L，尤其是持续存在抗磷脂抗体时,其它治疗适应证,大剂量丙种球蛋白治疗,：,为每天每公斤体重400mg（5g 1/日3d）。静脉注射正常人IgG 400mg/kg/次，每日1次，5日为一疗程。根据患者病情及经济情况，1月后可重复使用。,静脉注射大剂量IgG，可以阻断Fc受体以及调节淋巴细胞免疫功能。主要作用为抗感染及免疫抑制作用。,适用于狼疮活动病变合并感染，难以应用激素及细胞毒类药物者。,他克莫司治疗型LN,他克莫司可显著减少型LN的蛋白尿，缓解率可达80%。,。他克莫司对B细胞和Th2细胞具有更强的抑制作用，能调节 Th1/Th2细胞平衡、抑制白介素（IL）-10的产生，减轻型病变。,国外研究也证实了他克莫司可有效治疗型LN,多靶点疗法治疗狼疮性肾炎（南总的观点）,LN的型常常与增殖性病变同时存在，构成+型或+型LN。这类LN不仅CTX治疗反应差，且MMF和他克莫司治疗的完全缓解率也仅20%左右。,基于激素联合一种免疫抑制药物，作用靶点单一。,根据MMF具有抗淋巴细胞增殖和减轻内皮细胞损伤、他克莫司能抑制B淋巴细胞增生和IL-10产生、减轻膜性病变的作用，提出了激素与 MMF和他克莫司联合应用的多靶点疗法。,前瞻性研究证实，该疗法将难治的+型和+型LN的完全缓解率提高至66.7%,强化血浆置换的合理使用,适应证有：,基础治疗+甲基强地松冲击治疗仍不能控制的狼疮活动病变；狼疮合并血管炎致咯血者,。,用正常人血浆或血浆制品，每日或隔日置换病人血浆24升，直至病情改善。一般10次左右，狼疮症状改善。,使用注意事项：第一、每次置换量必须是2升到4升，否则不能称为强化血浆置换。一般2升足矣。第二、必须每日或隔日置换一次。,免疫吸附,：,主要是利用从葡萄球菌中提炼出来的蛋白A。蛋白A对免疫球蛋白的FC段有很强的吸附作用。,但,这种免疫吸附价格非常昂贵，临床使用不多。,国际上还有细胞置换技术，可以祛除血液中一些致病淋巴细胞。目前国内还没有这种技术,皮质醇激素最小化（联合利妥昔单抗）,Rituxilup研究的治疗方案为：治疗第1天和第15天分别静脉给予1g的利妥昔单抗和500mg的甲泼尼龙，序贯治疗给予MMF应用于经病理活检证实的LN患者。50例患者的数据显示，在中位数为37周的随访中，72%的患者在生化指标上获得了完全缓解，18%的患者获得了部分缓解。,费用昂贵,终末期LN，肾外表现和血清学活性均有缓解，随着透析时间的延长，SLE活动发生率进一步下降,开始透析时狼疮活动的发生率为55，而到5年、10年时其发生率分别下降为10和0,接受HD者在开始透析时死亡率较高，长期HD死亡率与一般患者无明显区别,狼疮性肾炎的替代治疗（HD）,LN ESRD患者移植存活率与普通患者无区别移植后移植肾狼疮复发率相当低，少于2,无活动性狼疮病变的患者可以考虑作肾移植,狼疮性肾炎的替代治疗（移植）,重复肾活检,对免疫抑制治疗或生物制剂治疗无效或病情恶化没有达到蛋白尿减少50%，持续蛋白尿1年以上和（或）GFR恶化；,疾病复发,重复肾活检的目的是明确组织学类型的改变或进展，对慢性和活动性病变进行活检，以提供预后信息和发现其他病理改变。,LN能否妊娠？,稳定期（狼疮不活动），尿蛋白/尿肌酐比值50 mg/mmol持续6个月，GFR50 ml/（min1.73m2）的患者，可计划妊娠。,妊娠期间可以接受的治疗药物有：羟氯喹，小剂量泼尼松龙、硫唑嘌呤和（或）CNI，在预期妊娠者中治疗强度不应降低；,乙酰水杨酸可降低先兆子痫的危险。,预后不佳的危险因子：,大量蛋白尿尤其是持续性肾病综合征高血压患病时已有肾功能损害等。,血清自身抗体的滴度与狼疮性肾炎预后的关系尚有争论，大多数学者认为与预后关系不大。,提示预后不良：,广泛新月体形成 纤维素样坏死 肾小管萎缩 间质纤维化 节段性肾小球硬化 肾内血管硬化等,病理学类型与预后的关系,、型狼疮性肾炎预后良好，死亡率低。少数患者发生病理类型转变，一般不会发生肾功能衰竭；部分死于严重的肾外表现，如狼疮性脑病；或是死于过度使用肾上腺皮质激素及细胞毒药物而致的严重毒副反应,型患者较、型患者临床症状重，5年存活率为75%-80%或80%以上。死亡的主要原因为慢性肾功能衰竭,病理学类型与预后的关系,型狼疮性肾炎预后较差，早期研究报告认为5年成活率只有25%；,近年来联合使用肾上皮质激素及细胞毒药物，预后已有相当大的改观。最佳者5年,成活率达80%，10年成活率为60%。,型狼疮性肾炎预后与原发性膜性肾炎一样，单纯膜性狼疮性肾炎5年成活率可达85%，但若伴节段性硬化时则预后较差,病理损伤程度与预后的关系,当慢性指数小于2时，很少发生肾功能不全,大于2时则发生CRF的机会显著增加,大于4时则不可避免地进展到ESRD,治疗与预后的关系,型狼疮性肾炎发病初连续用药少于1年者，或平均每日用强的松少于15mg者，易导致慢性肾功能不全。,联合使用肾上腺皮质激素及细胞毒药物CTX,可使型狼疮性肾炎五年成活率提高一倍。,当疾病已进入慢性肾功能不全阶段后，应适当的停用免疫抑制剂药或减少免疫抑制药的用量，否则会加速慢性肾功能衰竭的进程。,谢谢聆听！,