药理学胰岛素及口服降血糖药.ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,药理学胰岛素及口服降血糖药,糖尿病治疗方法及展望,型糖尿病,普通胰岛素替代疗法(猪、牛胰岛素注射),普通胰岛素结构改造(猪胰岛素,链第30位的丙氨酸用苏氨酸代替),重组DNA技术利用大肠杆菌合成胰岛素,胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者的胰岛素分泌功能（异种胰岛细胞、细胞系非胰岛细胞等）,型糖尿病,控制饮食,口服降糖药,磺酰脲类,双胍类,-葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂（罗格列酮、吡格列酮）,餐时血糖调节剂（瑞格列奈）,胰岛素治疗,第一节 胰岛素,胰岛素的结构,分子量为56kD的酸性蛋白质,由两条多肽链以二硫键共价相连,A链有21个氨基酸残基,B链有30个氨基酸残基。,一.体内过程,口服无效，被消化酶破坏，必须注射给药,代谢快，t1/2仅为9-10分钟，但作用可维持数小时,主要在肝、肾灭活,经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水解,延长胰岛素作用时间，制成中、长效制剂。,用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（7.3）；加入微量锌使制剂稳定,中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射,二.药理作用,胰岛素对物质代谢过程具有广泛的影响,.糖代谢：增加葡萄糖转运，加速氧化和酵解，促进糖原合成贮存，抑制糖原分解和异生。,.脂肪代谢：合成增加，分解减少，脂肪酸转运增加，FFA、酮体生成减少。,.蛋白质代谢：合成增加，分解减少，核酸、蛋白质合成增加。,.钾离子转运：激活钠、钾-ATP酶，K,+,内流增加，胞内K,+,浓度增加,。,三.作用机制,胰岛素受体为一,大分子,蛋白,复合物,两个13kD的,-亚单位,两个90kD,的,-亚单位,-亚单位在胞外，含胰岛素结合部位,-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含,酪氨酸蛋白激酶，具有接受与传递信息的功能。,作用机制假说,.胰岛素与其受体的,-亚单位结合，激活-亚单位的自身磷酸化，激活-亚基上的,酪氨酸蛋白激酶，导致活性蛋白的磷酸化，进而产生生物效应,.活化的胰岛素受体激酶还可通过蛋白激活特定的磷脂酶，通过第二信使如磷脂肌醇系统产生生物效应。,.胰岛素还可使葡萄糖转运蛋白从胞内分布到胞膜，促进葡萄糖转运蛋白的合成及转运活性，从而加速葡萄糖的转运和利用。,四.临床应用,1.重症糖尿病(IDDM,型）,2.非胰岛素依赖型糖尿病,(型),，经饮食控制及口服降糖药未能控制者,3.糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等）,4.合并症,重度感染,消耗性疾病,高热妊娠、创伤,手术的各型糖尿病,-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶，具有接受与传递信息的功能。,促进ADH分泌，治疗尿崩症,新型口服降糖药：阿卡波糖,氯磺丙脲：促进ADH分泌，抗利尿作用,促进组织对葡萄糖的摄取,胰岛素基因工程细胞替代治疗，重建患者的胰岛素分泌功能（异种胰岛细胞、细胞系、非胰岛细胞等）,格列齐特(gliclazipe),t1/2:氯磺丙脲最长，甲苯磺丁脲 最短，作用最弱,胰岛素休克 精神病,脂肪代谢：合成增加，分解减少，脂肪酸转运增加，FFA、酮体生成减少。,对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量,-葡萄糖苷酶抑制剂,能竞争性抑制小肠上皮刷状缘-葡萄糖苷酶，使淀粉类分解为麦芽糖进而转化为葡萄糖的速度减慢，减少葡萄糖的吸收，从而降低餐后血糖。,普通胰岛素结构改造(猪胰岛素 链第30位的丙氨酸用苏氨酸代替),血中拮抗物质增多，pH值降低，胰岛素与受体结合率下降,A链有21个氨基酸残基,用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（7.,靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常（受体后异常）,其它含胰岛素的制剂,极化液,由胰岛素、葡萄糖与KCl组成,纠正,胞内缺K,+,提供能量，减少缺血心肌中的FFA，防治心率失常,能量合剂,由胰岛素、ATP与辅酶A组成,用于肝炎、肝硬化、肾炎及心衰,胰岛素休克 精神病,五.不良反应,1.低血糖反应：,血糖 2.77mmol/L(50mg%)致死,及早发现，严重者立即注射50%葡萄糖,注意鉴别低血糖昏迷、酮症酸中毒昏迷及非酮症性糖尿病昏迷,2.过敏反应：异体蛋白进入人体所致,3.胰岛素耐受性（急性、慢性）,4.局部反应：脂肪萎缩,胰岛素耐受性 胰岛素抵抗(insulin resistance,INR),定义：病人血中胰岛素含量正常或高于正常，但其生物效应明显降低,分类,急性型：,血中拮抗物质增多，pH值降低，胰岛素与受体结合率下降,诱因：并发感染、创伤、手术、情绪激动等应激状态,措施：处理诱因，调整水、电解质平衡，加大胰岛素用量,慢性型：,每日需用胰岛素200u以上，且无并发症,抗胰岛素受体抗体，抗胰岛素物质增多,受体水平变化，数目减少(老年、肥胖、肢端肥大症等）,靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常（受体后异常）,第二节 口服降血糖药,一、,磺酰脲类,甲苯磺丁脲(tolbutamide,D,860,),氯磺丙脲(chlorpropamide),格列本脲(glibenclamide),格列吡嗪(glipizide),格列齐特(gliclazipe),格列美脲(glimepride),格列喹酮(gliquidone),(一)体内过程,口服易吸收,血浆蛋白结合率很高,t1/2:氯磺丙脲最长，甲苯磺丁脲,最短，作用最弱,主要在肝脏氧化成羟基化合物，从尿中排出,(二)药理作用机制,.降血糖,内源性胰岛素释放增加（胰岛,细胞）,降低胰岛素代谢（抑制胰高血糖素分泌，提高靶细胞对胰岛素的敏感性，增强靶细胞上INsR的数目和亲和力）,.对水排泄的影响,氯磺丙脲：促进ADH分泌，抗利尿作用,.对凝血功能的影响,第三代磺酰脲类,抗凝血：使血小板减少，粘附力下降，恢复纤溶酶原的活力,(三)临床应用,糖尿病,胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病（饮食控制无效）,对产生胰岛素耐受患者，可减少胰岛素用量,氯磺丙脲：,促进ADH分泌，治疗尿崩症,增加胰岛素与胰岛素受体结合,新型口服降糖药：阿卡波糖,格列本脲(glibenclamide),糖代谢：增加葡萄糖转运，加速氧化和酵解，促进糖原合成贮存，抑制糖原分解和异生。,经谷胱甘肽转氨酶还原二硫键，再由蛋白水解酶水解成短肽或氨基酸，或被肾胰岛素酶直接水解,苯乙双胍（1970年后弃用）,主要在肝脏氧化成羟基化合物，从尿中排出,蛋白质代谢：合成增加，分解减少，核酸、蛋白质合成增加。,分子量为56kD的酸性蛋白质,糖尿病发生各种急性或严重并发症（酮症酸中毒及非酮症高血糖高渗性昏迷等）,(四)不良反应,胃肠道反应,中枢神经系统症状,粒细胞减少，黄疸及肝损害,持久性低血糖,(五)药物相互作用,血浆蛋白结合率高，与其它药物竞争结合血浆蛋白，使游离型药物浓度上升引起低血糖。,与氯丙嗪、糖皮质激素（肝药酶诱导）合用，作用减弱。,口服避孕药使胰岛素分泌功能下降,乙醇抑制糖异生、肝葡萄糖输出，合用可造成低血糖,二.,双胍类,药理作用,使肌肉组织中的葡萄糖无氧酵解增加,促进组织对葡萄糖的摄取,减少肝细胞糖异生,减慢葡萄糖在肠道的吸收,增加胰岛素与胰岛素受体结合,降低胰高血糖素,临床应用,轻症糖尿病，肥胖病人,不良反应,乳酸性酸血症及酮尿,苯乙双胍（1970年后弃用）,三.,-葡萄糖苷酶抑制剂,新型口服降糖药：阿卡波糖,机制,能竞争性抑制小肠上皮刷状缘,-葡萄糖苷酶，使淀粉类分解为麦芽糖进而转化为葡萄糖的速度减慢，减少葡萄糖的吸收，从而降低餐后血糖。,不良反应：胃肠道症状，肠胀气等。,