肝炎医学知识宣讲培训.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,本文档所提供的信息仅供参考之用，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,病例,中年、男性。因食欲不振、恶心、乏力,2,周，目黄、尿黄,4,天入院。,既往：健康，无饮酒史。,体检：皮肤、巩膜中度黄染，腹部平软，肝脾未及，肝区叩痛。,化验检查：,ALT,：,545IU/L,（,9-50,），,AST,：,373IU/L,（,15-40,），,T-BIL,：,136.7umol/L,（,6.8-30.0,），,D-BIL,：,88umol/L,（,0-8.6,），,I-BIL,：,48.7umol/L,（,5.1-21.4,）。,诊断什么病？病因？确诊需提检哪些检查？怎样治疗？,引起肝脏损伤原因,1.,病毒，最常见，包括,嗜肝病毒,、,EBV,、柯萨奇病毒等,2.,酒精,3.,药物，如氯丙嗪、异烟肼、某些碘胺药物和抗菌素,4.,自身免疫性肝病：自身免疫性肝炎、,PBC,、,PSC,5.,遗传缺陷：,Wilson,氏病；胆红素代谢异常如,Gilbert,综合征、,Rotor,综合征；,a1-,抗胰蛋白酶缺陷症、糖原积累症等,6.,细菌、钩端螺旋体等感染性疾病,7.,寄生虫：血吸虫、华支睾吸虫、阿米巴等,8.,工业化学药品中毒：四氯化碳、,N-,亚硝基二甲胺（,二甲基亚硝胺,）,、聚氨基甲酸酯、,聚丁二烯,和,硝酸铵,等,9.,胆道阻塞，如结石、肿瘤、蛔虫等使胆汁淤积,10.,肝脏缺血、缺氧：休克、心衰,概述,病毒性肝炎（,viral hepatitis,）由多种肝炎病毒引起的，以肝脏损害为主的一组全身性传染病,临床表现相似，以疲乏、厌油、食欲减退、肝功能异常为主，部分病例出现黄疸，无症状感染常见,病原学明确分类有甲、乙、丙、丁、戊型五型肝炎病毒,A,“,Infectious”,“,Serum”,Viral hepatitis,Enterically,transmitted,Parenterally,transmitted,G,TTV,、,SENV,?other,E,NANB,B,D,C,Viral Hepatitis-Historical Perspectives,五种肝炎病毒的比较,甲型肝炎病毒（,HAV,）,HAV,归类于小,RNA,病毒（,Heparnavirus,）科肝炎病毒属,正,20,面体对称的球形颗粒，直径,27,32nm,，无包膜。,单股正链,RNA7487bp,，,分为,7,个基因型，,I,、,、,、,人类，,、,、,猿猴，,我国均为,型。,HAV,只有,1,个血清型和,1,个抗原、抗体系统，感染后可产生,IgM,、,IgG,型抗体，,抗,-HAV IgM,：起病后,3,6,月消失,抗,-HAV IgG,：多年,FecalHAV,Symptoms,0,1,2,3,4,5,6,12,24,Hepatitis A Infection,Total anti-HAV,Titre,ALT,IgM anti-HAV,Months after exposure,Typical Serological Course,HAV,生物特性,对外界抵抗力较强，,1001,分钟完全灭活,实验动物：狨猴、黑猩猩,体外培养：人、猴细胞株,HAV,流行病学,我国是病毒性肝炎的高发区,甲肝人群流行率约,80%,；,（一）,HAV,流行病学,1.,传染源：,HAV,无病毒携带状态，主要为急性患者及隐性感染者,2.,传播途径：,HAV,主要经粪,-,口途径传播,散发流行：临床多见，以日常生活接触为主,暴发流行：水源或食物污染，尤其是生食毛蚶等贝壳类水产品易引起,3.,易感人群：人群普遍易感，但多数为隐性或亚临床感染。好发于儿童和青少年。,6,个月内的婴儿不易感染，可获终生免疫,甲型肝炎发病机制,口,胆汁排,出体外,病毒血症,肠道,肝细胞,复制,2W,1W,肝细胞损伤机制尚未完全明了,早期,HAV,繁殖仅引起肝细胞轻微病变,随后细胞免疫起重要作用,HAV,抗原激活特异性,CD8+T,淋巴细胞直接杀伤和分,泌细胞因子，使肝细胞变性、坏死,感染后期体液免疫也参与,HAV,病理改变,门管区周围肝实质坏死性炎症,肝小叶周边区肝细胞溶解坏死，有时呈“舌”样延伸到肝小叶中央区，似慢性乙型肝炎门管区周围碎屑样坏死，中央区淤胆现象,免疫组化技术可在肝细胞质内观察到,HAV,颗粒,病变呈可逆性，短时间内可恢复，不会慢性化,临床表现,潜伏期为,2,一,6,周，平均,4,周，病程呈自限性，无慢性化病例。临床分为以下几型,1.,急性黄疽型,(1),黄疽前期,:,急性起病多有畏寒发热，体温,38,左右，全身乏力，食欲减退，厌油、恶心、呕吐，上腹部饱胀不适或轻泻，本期一般持续,5,一,7,日,(2),黄疽期,:,皮肤、巩膜不同程度黄染，肝区隐痛，肝大，有叩痛和压痛，尿色加深。黄疽出现后全身及消化道症状即减轻，本期约持续,2,一,6,周。,(3),恢复期,:,黄疽逐渐消退，症状逐渐消失，肝脏逐渐回缩至正常，肝功能逐渐恢复。本期约持续,2,一,4,周。,2.急性淤胆型 特点是肝内胆汁淤积性黄疸，肝实质损害不明显，致消化道症状轻，黄疸很深，多有皮肤瘙痒及粪色变浅，预后良好。,3.急性重型 此型很少见，如不及时进行肝移植，病死率高,4.急性无黄疽型 起病较徐缓，除无黄疸外，其他临床表现与黄疸型相似，症状一般较轻。多在3个月内恢复。,5.亚临床型部分患者无明显临床症状，但肝功能有轻度异常。,6.隐性症状 无明显症状和体征，肝脏生化检测基本正常，但血清抗-HAV IgM阳性，粪便可检出HAV颗粒，多见于儿童。,乙型肝炎研究的大事记,1965,Blumberg,等发现“澳大利亚”抗原,1970,Dane,等免疫电镜发现,HBV,的病毒颗粒,1973 Kaplan,发现,HBV,病毒颗粒中含,DNA,聚合酶,1974 Summers,用限制性内切酶技术阐明分子结构,1975,制备血源性乙肝疫苗、,HBIG,1976,干扰素用于治疗慢性乙型肝炎,1977 Rizzetto,小组肝细胞核内发现抗原,1978,发展了嗜肝病毒科,1982 Summers,阐明了,HBV,的复制过程,1986,重组乙肝疫苗问世,1993,开始拉米夫定临床试验,1999,拉米夫定上市,2002 PEG-,干扰素用于慢性,乙肝的治疗,图,HBsAg,的发现者,Blumberg,教授,乙型肝炎病毒（,HBV,）,HBV:,属于嗜肝病毒科正嗜肝,DNA,病毒属,该属还包括土拔鼠肝炎病毒（,WHV,）、地松鼠肝炎病毒（,GSHV,）；鸭乙型肝炎病毒（,DHBV,）是同科禽嗜肝,DNA,病毒属,病原学：形态及生物学特性,HBV,形态,：,小球形颗粒,，直径约,22nm,，由,HBsAg,组成,管状颗粒,，,2240,400,（另有报道为,100,1000,）,nm,。,大球形颗粒（,Dane,颗粒），,完整的病毒体，直径,42nm,包膜,：,HBsAg,厚,7nm,核心,：直径,28nm,，内含环状双股,DNA,、,HBcAg,和,HBV DNAP,图,HBV,结构模式图,HBV,基因组,全长,3.2Kb,，部分双链环状,DNA,，长链负链,负链有四个,OFR,，即,S,区、,C,区、,P,区、,X,区,OFR,及其功能,S,基因区：全长,1167nt,，又分为前,S1,、前,S2,、,S,基因区分别编码前,S1,、前,S2,蛋白及,HBsAg,HBsAg,复杂，分为,10,个亚型,主要亚型为,adr,、,adw,、,ayr,、,ayw,等，长江以北,adr,占优势,，长江以南,adr,、,adw,，新疆、西藏、内蒙古为,ayw,基因型（,A-J,）分型及地理分布,基因型及分布：,(,根据,HBV,全基因序列差异,8%,或,S,区基因,4%,，目前,HBV,分为,A-J,共,9,个基因型,),A,型 北欧、西欧、美国,B,、,C,型 东亚、远东地区,D,型 世界各地，主要在地中海,E,型 仅限于非洲,G,型 美国、法国,H,型 墨西哥、南美,我国 北方以,C,型为主，南方以,B,型为主，部分地区两者大致相当,HBV,基因型（,AJ,）：临床重要性,Conjeevaram HS,et al.J Hepatology 2003,38:S90,Zhou Xia,，,Wang YM,，,on publication,重要性远超过,HBsAg,血清型,自发,HBeAg,血清学转换：,B,型多于,C,型,肝病活动及肝硬化：,C,型多于,B,型，常见,混合型（,B+C,型）,对,IFN,应答：,A,型优于,D,型，,B,型优于,C,型，,A,、,D,型又高于,B,、,C,型,对,NAs,应答：过去认为对,LAM B,型优于,C,型，现在认为HBV基因型不影响NUCs效果。,HBV,准种,准种：,HBV,基因突变可产生遗传学上高度相关，基因序列有微小差异（,2-5%,）的异质性,HBV,病毒群,OFR,及其功能,C,区：,由前,C,基因区和,C,基因组成，,C,基因区编码,HBcAg,，前,C,基因和,C,基因区连续编码,HBeAg,前体蛋白，水解后形成,HBeAg,X,区：,编码,HBxAg,，具有反式激活作用，可激活,HBV,、其他病毒或细胞的多种调控基因，促进病毒复制。,HBxAg,反式激活原癌基因与肝癌发生有关,P,区：编码多种功能蛋白，包括,DNAP,、,RNA,酶，,DNAP,缺乏校对功能，是,HBV,变异重要原因之一,图,HBV,在肝细胞中的复制周期,SHBsAg:HBsAg;MHBsAg:HBsAg+,前,S2;,LHBsAg:HBsAg+,前,S2+,前,S1,HBV,基因组变异,HBV DNA,序列易发生变异，有意义的突变主要有：,S,区变异：在疫苗诱导的压力下，,HBsAg,第,126,、,129,、,145,等部位的,aa,变异，其后果,HBsAg,与抗,HBs,共存：原因是,aa,决定簇变异，引起免疫逃逸；引起,HBsAg,亚型的转换；病人先后感染了不同亚型。,出现乙肝疫苗免疫失败,导致乙肝免疫球蛋白未能预防肝移植后,HBV,再感染,产生,HBsAg-,的慢性乙型肝炎：表现为,HBsAg-,、,HBVDNA+,、,ALT,异常,HBV,基因组变异,BCP,、前,C,区变异：许多位点均可变异，其中：,前,C,区,G1896A,点突变，形成,TAG,，不表达,HBeAg,，形成,HBeAg,阴性，抗,-HBe,阳性的乙型肝炎,BCP,常见的变异,A1762T/G1764A,联合点突变，导致,HBeAg,产量减少,70%,C,区突变导致抗,-HBc,阴性乙型肝炎,P,区变异（逆转录酶区变异）,：导致复制缺陷或复制水平降低，同时在核苷类似物治疗过程中，,P,区突变与耐药有关，如拉米夫,YMDD,变异，,rtM204I/V,变异，伴或不伴,rtL180M,或,rtV173L,变异；,ADV,变异为,rtN236T,、,rtA181T/V/S,变异或二者联合变异；,HBV,基因组变异意义和原因,意义：,引起血清学指标改变导致疫苗接种失败,引起肝炎慢性化,抗病毒药物耐药,导致重症肝炎或肝细胞癌的发生,原因,自然发生,免疫压力,治疗压力：以,e,抗原阴转作为疗效考核指标,HBV,的抗原抗体系统：,1 HBsAg,与抗,-HBs,2 HBcAg,与抗,-HBc,3 HBeAg,与抗,-Hbe,乙肝病毒血清学标志物,HBeAg,血清学转换（,seroconversion,）：,HBeAg,消失而抗,Hbe,产生叫,HBeAg,血清转换,HBV,的分子生物学标记：,1 HBVDNA,2 HBVDNAP,其他：,1 PreS1,与抗,-PreS1,2 PreS2,与抗,-PreS2,Symptoms,HBeAg,anti-HBe,Total anti-HBc,IgM anti-HBc,anti-HBs,HBsAg,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,100,Acute Hepatitis B Virus Infection with Recovery,Typical Serologic Course,Weeks after Exposure,Titre,IgM anti-HBc,Total anti-HBc,HBsAg,Acute,(6 months),HBeAg,Chronic,(Years),anti-HBe,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,52,YearsWeeks after Exposure,Titre,Progression to Chronic Hepatitis B Virus Infection,Progression to Chronic Hepatitis B,Virus Infection,Typical Serologic Course,HBV,血清标志物及其临床意义,（,1,）,HBsAg,：是,HBV,感染重要标志。,（,2,）抗,HBs,：,为保护性抗体，阳性表示对,HBV,有免疫力，,见于乙型肝炎恢复期、既往感染 或乙肝疫苗,接种后,抗,-,HBs,阳性的慢性肝炎患者，除外其他病,因，抗,-,HBs,阳性不能完全除外乙型肝炎的可,能，考虑,HBV,发生变异的可能,HBV,血清标志物及其临床意义,前,S,抗原（,pre-S,）阳性：,pre-S1,蛋白、,pre-S2,蛋白与,HBV,进入肝细胞、传染性大小有关,pre-S,抗体：两种抗体出现时间早于抗,-HBs,，是,HBV,复制减弱或清除乙肝病毒的标志。,HBV,血清标志物及其临床意义,（,3,）,HBeAg,：是病毒复制和传染性的标志，阳性者中，,HBV DNA,阳性率 为,92%,左右,（,4,）抗,-,HBe,：,HBV,表示,HBV,复制减少或停止，传染性降低,前,C,基因、前,C,区启动子变异，表示,HBV,复制，,并有传染性，是,HBeAg阴性慢性乙型肝炎的主要,标志。,如何判定是,HBV,复制减少，还是变异：需根据临床表现和,HBVDNA,检测结果判定。,HBV,血清标志物及其临床意义,（,5,）,HBcAg,：血中无游离的,HBcAg,，一般血清学方法检测不到,HBcAg,。阳性表示有,HBV,颗粒，有病毒复制，有传染性而且传染性比较强,（,6,）抗,-,HBc,：临床可检测抗,HBc-IgM,、,HBc-IgG,、总抗体,抗,HBc-IgM,阳性常表示体内有,HBV,，是近期感染的标志,抗,HBc-IgG,在急性乙肝抗,HBc-IgG,出现晚，是既往感染的标志；在慢性乙肝或乙肝携带者时抗,HBc-IgG,滴度很高，故,抗HBc-IgM,、,抗,HBc-IgG,同时检测，可鉴别真正的急性乙肝还是慢性乙肝急性发作,单独,抗,HBc,体内仍可能有,HBV,存在，需结合临床。,（,7,）,HBxAg,：是病毒复制和有传染性标志，有反式激活功能，可激活肝细胞基因组内原癌基因促使肝细胞癌变，与肝细胞癌发生有关。,（,8,）,DNAP,（,DNA,多聚酶）：有逆转录酶活性，也是直接反应病毒复制的指标之一，测定结果波动大临床很少应用,（,9,）,HBV DNA,：,HBV,感染、复制和有传染性的直接证据，方法：斑点杂交法、,PCR,法,HBV,血清标志物及其临床意义,HBV,生物特性,对外界抵抗力很强，,100,10,分钟高压蒸汽消毒或,65,5,小时可灭活,易感动物：灵长类动物如黑猩猩，树,鼩等。,HBV,流行病学,(1),（二）,HBV,流行病学,:,全球,60,亿人口中，约,20,亿人有,HBV,感染证据，约,3.5,亿人为,HBV,慢性感染，,其中我国,1,亿；,传染源：主要为急、慢性乙肝患者及病毒携带者,传播途径,（,1,）血液传播：经血、血制品,（,2,）,经破损的皮肤和黏膜传播,：微小创伤（痕量血液,0.0004ml,）感染,，,未严格消毒的医疗器械、注射器；侵入性诊疗操作和手术；静脉内滥用毒品；修足、纹身、扎耳环孔；医务人员工作中的意外暴露；共用剃须刀和牙刷等,（,3,）母婴传播：,主要的，包括宫内感染,、围生期传播、分娩后传播，约占感染人数的,30%,，大部分在分娩过程中感染，宫内感染仅占,5%,。,（,4,）,性接触传播：,多个性伴侣者，,HBV,感染危险性增高,HBV,流行病学（,2,）,易感人群,人群普遍易感，,HBsAg,阳性的新生儿、,HBsAg,阳性家族成员、反复输血及血制品、透析病人、多个性伴侣、医务工作者等是高危人群,流行特征,（,1,）地区性差异：分高、中、低三种流行地区。,HBsAg,携带率南方高于北方，农村高于城市，,（,2,）无明显季节性，多散发,（,3,）家庭聚集现象，婴幼儿感染多见,（,4,）男性,HBsAg,携带率、,HBV,感染率、乙型肝炎发病率高于女性，男：女,1.4:1,乙型肝炎发病机制,HBV,感染自然史,慢性乙型肝炎自然史,慢性乙型病毒性肝炎发生机制,HBV,感染自然史的影响因素,感染时的年龄,是影响,慢性化的最主要因素,人感染,HBV,后，病毒,持续,6,个月，仍未被清,除者称为慢性,HBV,感染,围生期感染慢性,HBV,感染自然病程分四个阶段,时相名称,特 征,ALT,肝组织学,HBV DNA,HBeAg,HBsAg,免疫耐受期,正常或轻微增高,轻微变化，无或轻微纤维化,高水平，,20 000 IU/ml,阳性，,抗,HBe,阴性,阳性,6,月,免疫清除期,(HBeAg,阳性,CHB),常持续或间歇增高,活动炎症性，坏死性炎症计分,4,高水平，,20 000 IU/ml,阳性，,抗,HBe,阴性,阳性,6,月,非活动性携带状态,持续正常,非活动性，肝有不同程度纤维化，通常轻度,(,坏死炎症计分,4),血清内水平很低或测不出（,正常10倍,出血倾向明显，,PTA,40%,，,凝血酶原时间延长。,以上,肝性脑病,期：性格、行为异常，昼夜颠倒，扑翼样震颤可阳性；,期：定向力、计算力障；,期：昏睡状态，可唤醒；,期：完全昏迷，反应消失。,多有诱因，病死率高，病程不超过,3,周,亚急性重型肝炎,又叫亚急性肝坏死。,于起病,15,日,-24,周内出现肝衰竭表现,极度乏力、腹胀、明显消化道症状,黄疸加深,明显出血倾向,度以上,肝性脑病,以肝性脑病首先出现者称脑病型，以腹水及相关症状先出现者称腹水型,晚期出现难治性并发症如脑水肿、感染、肝肾综合征,容易转成慢性肝炎或肝硬化,慢性重型肝炎,相当于,慢加急性或亚急性肝衰竭,慢性肝炎或肝硬化病史,慢性,HBV,携带史,无肝病史及携带史，但有慢性肝病体征,在上述基础上出现肝功能进行性减退，导致以腹水或门脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿,亚急性,/,慢性重型肝炎分期,分早、中、晚三期,早期：,严重全身及消化道症状，黄疸迅速加深，,PTA40%,或病理证实重症肝炎未出现肝脑及腹水,中期：,肝衰竭早期表现，并出现,以下脑病或腹水明显出血倾向,20%PTA40%,晚期：,在肝衰竭基础上又出现以下之一者难治的并发症如肝肾综合征、消化道大出血、感染、脑水肿、电解质紊乱等,以上脑病严重出血倾向,PTA20%,肝炎肝硬化,代偿期肝硬化,失代偿期肝硬化,Child-Pugh,A,级,B,、,C,级,临床表现,轻度乏力、食欲减退或腹胀症状,常发生食管胃底静脉曲张破裂出血、肝性脑病、腹水等严重并发症,肝功能,无明显的失代偿表现,（,ALT,和,AST,可异常）,多有明显的失代偿表现,（如血清白蛋白,35g/L,，胆红素,35mol/L,，,ALT,和,AST,升高，凝血酶原活动度,1,；重症肝炎时，,ALT,下降，,T-BiL,升高，出现胆酶分离现象,AST心肌含量最高，依次为心、肝、骨骼肌、肾。此酶持续高提示转为慢性,LDH,：升高见于肝病、肌病,-GT,：肝炎、肝癌可升高，胆道炎症、阻塞更明显,ALP,：胆汁排泄受阻时，肝组织表达的,ALP,不能排除体外，而回流入血,CHE,：,反应肝脏合成功能，了解病情轻重、监测肝病进展有参考价值,2.,血清胆红素：肝衰竭时可进行性升高，每天上升,1,倍正常值上限,(ULN),，可,10 ULN,；也可出现,胆酶分离,3.,血清蛋白的检测：反映肝脏合成功能，主要由白蛋白、,1,、,2,、,、,组成，慢性肝炎、重症肝炎白蛋白下降，球蛋白高，比例倒置,4.,凝血酶原时间检测：对判断疾病进展预后有较大价值,5AFP,：注意,AFP,幅度、动态变化，与,ALT,、,AST,消长关系,实验室检查（,4,）,黄疸的实验室鉴别诊断,项目正常溶血性肝细胞性胆汁淤积性,结合胆红素,非结合胆红素,丙氨酸转氨酶,门冬氨酸转氨酶,碱性磷酸酶,谷氨酰基转移酶,尿胆红素,尿胆原,血红蛋白,四、,肝炎病毒学指标包括 标志物、抗-等，了解有无肝炎病毒感染。,五、分子生物学检测,1.PCR,定性和定量检测：反映病毒复制情况或水平，主要用于慢性,HBV,、,HCV,感染的诊断；是乙、丙肝病毒复制及有传染性的直接指标；抗病毒疗效的监测,2.,基因分型及耐药突变株检测,（五）肝活体组织检查（金标准）,（六）影像学检查（超声、,CT,、,MIR,）,实验室检查（,5,）,诊 断,流行病学资料,临床资料（症状，体征，实验室检查）,病原学诊断,病理学诊断,鉴别诊断,其他原因引起的黄疸,1,溶血性黄疸,2,肝外梗阻性黄疸,其他原因引起的肝炎,1,其他病毒引起的肝炎,2,感染中毒性肝炎,3,药物引起的肝炎,4,酒精性肝病,5,自身免疫性肝病：,AH,、,PBC,、,PSC,6,脂肪肝及妊娠期急性脂肪肝,7,肝豆状核变性（,Wilson,病）,诊断格式举例,1.,病毒性肝炎，甲型（或甲型和乙型同时感染），急性黄,疸型（或急性无黄疸型）,2.,病毒性肝炎，乙型（或乙型和丁型同时感染），慢性（,中度），,G2S3,（即炎症活动程度,2,，纤维化程度,3,）,3.,病毒性肝炎，丙型，慢性重型,4.HBsAg,携带者近期感染,另一型肝炎病毒时可命名如下：,病毒性肝炎，甲型，急性黄疸型；,HBsAg,携带者,对甲,-,戊型肝炎病毒标志物均为阴性者可诊断为：,1.,急性肝炎，病原未定；,2.,慢性肝炎，病原未定。,预后,急性肝炎：多数,3,个月恢复，甲型预后好，乙型,10-40%,转慢性或病毒携带，急性丙肝易转慢性或携带，丁肝重叠,HBV,感染,70%,转慢性，戊肝病死率,1-5%,，妊娠晚期病戊肝死亡率达,10-40%,慢性丙肝预后要比慢性乙肝稍好,重症肝炎：预后差，病死率,50%-80%,淤胆型肝炎预后好，多数能康复，慢性预后差,肝硬化：活动性肝硬化差,治 疗,隔离，休息，对症治疗,清淡、易消化饮食，补充,B,族维生素和,C,进食少及呕吐者，应补充热量，此型大多为自限过程，故不必抗病毒治疗,急性丙型肝炎或乙型肝炎有慢性化倾向或不易判定是否为急性过程或呈现重症化过程，甚至有必要肝移植时，应进行抗病毒治疗。,急性肝炎,慢性肝炎,一般治疗,：适当休息、合理饮食、心理平衡,药物治疗,：,1.,改善和恢复肝功能：主要有以下几种：,非特异性护肝药：维生素类、还原性谷胱甘肽等,降酶药：,甘草酸类、五味子类、垂盆草类如水飞蓟素：由水飞蓟草种子提取的黄体甙，具有肝细胞膜稳定性，促肝细胞再生,必需磷脂：磷脂酰胆碱，可修复受损肝细胞,退黄药物：舒肝宁、丹参、茵栀黄、腺苷蛋氨酸、苯巴比妥、激素等,2.,促进蛋白质合成药物：生长激素,3.,抗肝纤维化药物：丹参、冬虫夏草、,-,干扰素等,4.,免疫调节：目的在于提高抗病毒免疫如胸腺素,1,、猪苓多糖,5.,抗病毒治疗,6.,对症治疗,抗病毒方案参照,AASLD,及,EASL,乙肝、丙肝治疗指南,乙型肝炎抗病毒治疗的目的,1.,最大限度地长期抑制,HBV,复制，减少传染性；,2.,减轻肝细胞炎性坏死、肝纤维化，达到延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、,HCC,及其它并发症的发生，从而改善生活质量，延长存活时间,3.,在治疗过程中，对于部分适合的患者应尽可能追求慢性乙肝的临床治愈，即停止治疗后持续的病毒学应答，,HBsAg,消失，并伴有,ALT,复常和肝脏组织学的改善。,符合适应症者尽可能行抗病毒治疗,乙型肝炎抗病毒治疗,治疗终点：,（,1,）理想终点：,HBeAg,阳性与,HBeAg,阴性患者，停药后获得持久,HBsAg,消失，伴或不伴,HBsAg,血清学转换。,（,2,）满意终点：,HBeAg,阳性患者，停药后获得持续的病毒学应答，,ALT,复常，并伴有,HBeAg,血清学转换；,HBeAg,阴性患者，停药后获得持续的病毒学应答和,ALT,复常。,（,3,）基本的终点：如无法获得停药后持续应答，抗病毒治疗期间长期维持病毒学应答（,HBV DNA,检测不到）,抗病毒治疗的适应证,HBV DNA,水平：,HBeAg,阳性者：,HBV DNA10,5,拷贝,/ml HBeAg,阴性者为,10,4,拷贝,/ml,ALT,水平：,ALT 2ULN,超过,3,个月,-,如用干扰素治疗，,ALT,应,10ULN -,血总胆红素水平应,2ULN,抗病毒治疗的适应证,-,2015,年乙肝指南,对持续,HBV DNA,阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，疾病进展风险较大，可考虑给予抗病毒治疗：,（,1,）,ALT 2 ULN,肝组织学：,Knodell HAI 4,，或,G2,炎症坏死,S2,纤维化病变,（,2,）,ALT,持续处于,1-2 ULN,之间，特别是年龄大于,40,岁者，肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗,(B2),；,（,3,）,ALT,持续正常（每,3,个月检查一次，持续,12,个月），年龄大于,30,岁，伴有肝硬化或肝癌家族史，建议行肝穿或无创性检查明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗（,B2,）。,（,4,）存在肝硬化的客观依据时，无论,ALT,和,HBeAg,情况，均建议积极抗病毒治疗（,A1,）,疗效判定,完全应答：,HBVDNA,、,HCVRNA,阴转，,ALT,正常，,HBeAg,血清学转换,部分应答：介于完全应答和无应答之间,无应答：,HBVDNA,、,HCVRNA,、,ALT,、,HBeAg,均无应答,慢性乙型肝炎的抗病毒治疗,干扰素,核苷类似物,普通干扰素,长效干扰素（,PEG-IFN,）,（贺普丁）,替诺福韦,TDF,阿德福韦（贺维力）,恩替卡韦(博路定）,替比夫定(素比伏）,恩曲他滨,emtricitabineFTC,克来夫定,LFMAU,核苷酸类似物,抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物,口服给药,抑制病毒作用强,不良反应少而轻微,可用于肝功能失代偿者,疗程相对不固定,HBeAg,血清学转换率低,疗效不够持久,长期应用可产生耐药突变,停药后可出现病情恶化,干扰素,疗程相对固定,e,抗原与,s,抗原转换率略高,疗效相对持久,耐药变异较少,需要注射给药,不良反应较明显,不适于肝功能失代偿者,HBsAg,衣壳,部分双链,DNA,拉米夫定,替比夫定,阿德福韦,恩替卡韦,A(n),有感染性的乙肝病毒颗粒,(-)-DNA,有感染性的乙肝病毒颗粒,mRNA,cccDNA,DNA,多聚酶,RT,被包裹的前基因组,mRNA,核苷,(,酸,),类似物的作用机制,干扰素,-,治疗,治疗时机:,宿主有,利因素:,干扰素疗效与病例选择有明显关系，必须选择合适时机和合适病人,年轻、女性,非母婴传播,病程短,无肝硬化,基因B型、丙肝非,1b,基因型,病理有活动性炎症存在,无抗病毒治疗史,ALT,增高,2ULN,10ULN,血清总胆红素应,2ULN,；,ALT10,3,copies/ml,用于慢性乙型肝炎、丙型肝炎治疗,干扰素,(IFN),的,治疗方案,和停药标准,普通,IFN,疗程：,3M-5MU,，每周,3,次，皮下或肌注，,HBeAg,(+),患者疗程一般为,6,个月；,HBeAg,(-),患者，一般建议至少,12,个月,PEG-IFN-2a,疗程：,每周,1,次，,HBeAg,(+),和,HBeAg,(-),患者一般均为,12,个月,考虑停用,IFN,并改用,NUC,的情况,肝功能迅速恶化、严重抑郁或骨髓抑制、妊娠,IFN,治疗,12,24,周，经评估为原发性无应答或原发性治疗失败者,中华医学会,慢性乙型肝炎防治指南,2005.12.,A Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States:An Update;,Clinical Gastroenterology and Hepatology2006;4:936962 Clinical Gastroenterology and Hepatology2006;4:936962,干扰素治疗,禁忌症,1,绝对禁忌证：,血清总胆红素,2ULN,；,失代偿期肝硬化,自身免疫性疾病,酗酒、妊娠、吸毒,有重要器官病变（严重心、肾疾患）精神病史、,未,控制癫痫,中性粒细胞计数,1.0 x109/L,血小板计数,51mol/L,特别是以间接胆红素为主者。,干扰素的副作用,流感样症候群,睡前注射,服用消炎镇痛药,骨髓抑制,减量：中性粒细胞绝,0.75X10,9,/L,血小板,50X10,9,/L,，。,停药：中性粒细胞,0.5X10,9,/L,血小板,30X10,9,/L,精神异常：抑郁、妄想、焦虑等,自身免疫性疾病：诱导自身抗体的产生,其他：,少见如肾脏损伤、间质性肺炎、心肌炎、视网膜病变等,干扰素治疗的监测和随访,治疗前应检查：,生化学指标：肝肾功能血尿常规、血糖、甲功病毒学指标：,HBV,血清学标志、,HBVDNA,基线状态及水平对于中年以上患者，应做,B,超、心电图、血压、眼底排除自身免疫性疾病,治疗中应检查,：开始治疗,1,个月，每,1-2,周检查,1,次血常规，以后每月,1,次，直至结束生化学指标开始时每月,1,次，连续,3,次，以后每,3,月,1,次病毒学指标：,HBV,血清学标志、,HBVDNA,每,3,月,1,次每,3,月检查,1,次甲功、血糖、尿常规定期评估精神状态,治疗结束后,，无论有无应答，,6,个月内每,2,月,1,次，以后每,3-6,月,1,次检测肝功能、,HBV,血清学、,HBVDNA,，病情变化随时检测,核苷,/,核苷酸类似物,(NUC),疗程和停药标准,HBeAg(+),患者,在,HBeAg,/,抗,-,HBe,血清学转换伴,HBV DNA,持续转阴后（应在间隔至少,6,个月的,2,个时间点得到证实），继续巩固治疗,12,个月可考虑停药,约,30%,患者经过二年治疗可获,HBeAg,/,抗,-,HBe,血清学转换，而其中的,80,患者在停药后可获“持续应答”,HBeAg,(-),患者,停药时机很难确定,治疗期间维持,HBV DNA,（,PCR,法）检测不出（间隔,3,6,个月）至少,2.5,年，,ALT,持续正常，可以考虑停药，但未必是稳妥的治疗终点,中华医学会,慢性乙型肝炎防治指南,2005.12,慢性乙型肝炎的抗病毒治疗,核苷及核苷酸类似物,拉米夫定（贺普丁）,阿德福韦（贺维力）,恩替卡韦(博路定）,替比夫定(素比伏）,富马酸替诺福韦酯,TDF,恩替卡韦,环戊酰,鸟嘌呤核苷,类似物,对肝功能正常的乙肝患者有抗病毒作用,抗病毒活性最强，恩替卡韦的治疗剂量,0.5mg/,日，能有效抑制,HBVDNA,复制，并有良好的近期治疗效果。,对初治者治疗,1,年时的耐药发生率为,0,，对,YMDD,变异者治疗,1,年时的耐药发生率为,5.8%,替诺福韦,是一种新型,核苷酸,类,逆转录酶抑制剂,可有效对抗多种病毒，用于治疗病毒,感染性疾病,肾毒性较小,300mg,每天一次,美国,FDA,药物妊娠安全性分类的,B,级药物，在动物试验中无致畸性,乙肝及艾滋病合并,感染者,，可将,TDF,作为一线药物使用,阿德福韦酯,为,5,-,单磷酸脱氧阿糖腺苷的无环类似物。在体内水解为阿德福韦发挥抗病毒作用,本药对拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦耐药变异的肝硬化患者均有效，剂量,10mg/,日,较大剂量有一定肾毒性，主要表现为血清肌酐的升高和血磷的下降，但每天,10mg,对肾脏影响小,在,HBeAg,阳性慢乙肝患者中,1-5,年耐药率分别为,0%,、,3%,、,11%,、,18%,、,29%,。,替比夫定,(telbivudine),人工合成的胸腺嘧啶脱氧核苷,迅速降低,HBV,病毒载量，,HBeAg,血清转换率较高,2,年耐药发生率,HBeAg,阳性为,21%,，,HBeAg,阴性为,8.6%,不良事件发生率和拉米夫定相似，但肌酸激酶,(cK),升高发生率高，极少数出现横纹肌溶解和高乳酸血症,美国,FDA,药物妊娠安全性分类的,B,级药物，在动物试验中无致畸性,600mg/,日,口服拉米夫定,100mg/d,。,少数病例有头痛、疲乏、腹泻，个别出现过敏，随用药时间延长，出现病毒耐药，,1-5,年耐药率分别为,14%,、,38%,、,49%,、,67%,、,69%,。,拉米夫定-,23-双脱氧-3-硫代胞嘧啶,已明确的,HBV,对各,NUC,S,的耐药位点,V173L,L180M,A181V,A181T,A184G,S202I,M204I,M204V,N236T,M250V,LAM,ETV,L-dT,ADV,耐药突变预防及处理,发