CIK细胞在治疗恶性肿瘤疾病的临床应用研究.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,CIK,细胞在治疗恶性肿瘤疾病的临床应用研究,介绍内容,CIK,生物学特性,CIK,的技术指标,CIK,的治疗方案,CIK,临床应用进展,CIK,技术前景展望,CIK,中文名称,细胞因子诱导的杀伤细胞,CIK,特性,CIK,细胞为异质细胞，同时具有,T,细胞和,NK,细胞的标志,表面标志为,CD3,CD56,增值能力强，可达,1000,倍,杀瘤谱广,对多重耐药肿瘤细胞同样敏感,杀瘤活性不受,CSA,、,FK506,等免疫抑制剂的影响,对正常骨髓造血前体细胞毒性很小,能抵抗肿瘤细胞引发的效应细胞,FasFasL,凋亡,近期疗效显著,CIK,细胞的杀瘤活性,具有广谱的肿瘤杀伤作用，不仅以非,MHC,限制杀伤靶细胞，而且以,MHC,限制的方式杀伤靶细胞,CIK,细胞的不同来源,自体,CIK,细胞,脐血,CIK,细胞,骨髓,CIK,细胞,适应证,手术后患者，可防止肿瘤转移复发；,无法进行手术、放疗、化疗的中晚期患者；,放疗、化疗失败的患者；,放疗或化疗后患者的综合治疗；,骨髓移植后或化疗缓解后的白血病患者：,癌性胸、腹腔积液患者。,CIK,细胞治疗乙型、丙型肝炎也有一定效果,.,病例入选标准,(1),患者预期生存,3,个月，生存质量评分,(KPS)60,。,(2),重要生命器官功能正常，血胆红素,68 pmol,L,冬氨酸氨基转移酶,90 IU,L,，肌酐,3,5x109,L,，血小板计数,80 x109,L,，红细胞压积,0,20,。,无严重的病毒、细菌感染。,(3),非妊娠及哺乳期患者。,(4),对生物制品无过敏反应者。,CIK,治疗排除标准,颅内转移；,心、肝、肾功能不全；,有精神或心理疾病；,正在接受放疗、化疗或其他全身抗肿瘤治疗者；,同时存在其他恶性肿瘤及传染性疾病者；,大手术伤口未完全愈合者；,怀孕期或哺乳期妇女；,对生物制品过敏反应者；,T,细胞淋巴瘤患者,CIK,治疗方案选择,自体,CIK,异体,CIK,DC/CIK,联合,DC+CIK,DCIK,采血,静脉采血,单采机,据患者病情决定是否造血动员，血常规跟踪检测,CIK,细胞培养条件,符合国家,GMP,标准实验室。,采用彩纲板框架，自流平地面，保持符合实验室要求的恒定温度和湿度。,细胞培养场地应定期清洁和消毒。,治疗方法,全身治疗：通过静脉输注进行；,局部治疗：是将收获的浓缩,CIK,细胞直,接注入病灶部位,(,胸、腹腔积液患者直接注入胸、腹腔内,),，也可通过介入方法。,中断治疗,在治疗期间出现明显的毒副作用；,重要生命器官出现明显功能异常；,患者因某种原因提出终止治疗。,治疗周期,第,l,3,天连续给患者注射,IL-2,，每天,50,万,u,，,第,4,天采集患者自体外周血,200ml,并做分离培养，,第,20,天开始输注,CIK,细胞，每天,1,次，连续,4d,为,1,个疗程；也可,2 d 1,次，,4,次为,1,个疗程。,异体细胞治疗将扩增好的同种异体,CIK,细胞输注给患者进行治疗，方法同上。,输注,CIK,细胞数量,CIK,细胞输注数量：每次输注的细胞数不应,27%.4,例,CR,生存时间分别,48,45,35,and 12,月，,5,例,PR 63,48,15,12,and 4,月,.,和相比，这些患者治疗后体内的,IFN-Y,的分泌水平显著高于对照组。,Chang AE;Li Q;Jiang G;Sayre DM etl.Phase II trial of autologous tumor vaccination,anti-CD3-activated vaccine-primed lymphocytes,and interleukin-2 in stage IV renal cell cancer.J Clin Oncol.2003V21N5:884-90,CIK,细胞治疗肾癌,北京大学临床肿瘤学院袁香庆等对化疗联合,CIK,治疗,40,例转移性肾细胞癌患者，,40,例患者中,4,例,PR(10.0%),22,例,SD(55.0%),14,例,PD(35.0%),无进展生存时间,(PFS),为,87d,。,度毒副反应占,27.5%,。疗效明显优于单独化疗或单独,CIK,治疗。,袁香庆，崔传亮，斯璐，等化疗联合,CIK,细胞回输治疗转移性肾细胞癌,期临床研究,J3,肿瘤学杂志，,2008,，,14(5),：,362365,。,CIK,细胞治疗肾癌,昆明第一人民医院的苏小三对,16,例手术切除后转移的肾细胞癌用,CIK,进行治疗，,3,例,CR,，,1,例,PR,2,例,SD.,Xiaosan Su,1,Lei Zhang,1,Liangkun Jin,Immunotherapy with Cytokine-Induced Killer Cells in Metastatic Renal Cell Carcinoma.Cancer Biotherapy&Radiopharmaceuticals.,2010,25(4):465-470.,CIK,治疗肺癌,天津肿瘤医院对,42,例,I-IIIa NSCLC,的术后患者，分为单纯化疗组和化疗联合,DC/CIK,细胞组,zhiliao,治疗。结果显示：经,DC,激活的,CIK,细胞的抗肿瘤活性明显提高，,CIK,细胞组,2,年生存率比单纯化疗组有明显提高（,94.7+/-3.6%versus 78.8+/-7.0%),。在无疾病进展的患者中，经,DC,激活的,CIK,细胞治疗使,IFN-,MIG,TNF-and TNF-,细胞因子抗肿瘤作用增强，而在疾病进展或转移的患者中无此效应。,Li H,Wang C,Yu J,et al.Dendritic cell-activated cytokine-induced killer cells enhance the anti-tumor effect of chemotherapy on non-small cell lung cancer in patients after surgeryJ.Cytotherapy.2009;11(8):1076-1083.,CIK,治疗肺癌,CIK,治疗肺癌,苏州大学第三附属医院将,59,例晚期非小细胞肺癌患者随机分为化疗组和化疗联合,CIK,细胞组。,结果显示：与单纯化疗组相比，化疗联合,CIK,细胞组的机体免疫功能增强，生活质量也有明显改善。,CIK,组的疾病控制率（,DCR,）明显明显高于化疗组,(89.7%vs.65.5%,p=0.030),。,TTP,：化疗组,4.67,月，,CIK,组,6.65,月，中位生存时间分别为：,11.0,月和,15.0,月。与化疗组相比，,CIK,组的疾病无进展生存（,PFS,）和总生存（,OS,）时间都有明显延长。且,CIK,组无严重副作用。,Wu C,Jiang J,Shi L,et al.Prospective study of chemotherapy in combination with cytokine-induced killer cells in patients suffering from advanced non-small cell lung cancerJ.Anticancer Res.2008,28(6B):3997-4002.,CIK,治疗肺癌,北京军区总医院胸外科对,32,例晚期非小细胞肺癌患者,疗效评价中总缓解率为,78.1%,临床症状评分改善率为,86.4%,92.9%;,生存质量的卡氏评分提高率为,75.0%,。,1,年生存期达到,80.4%,。,自体,C IK,细胞过继免疫治疗晚期非小细胞肺癌的临床研究。李文，宋立强，刘吉福，陕西医学杂志,2010,，,39,（,2,）：,163-164.,CIK,治疗血液肿瘤,意大利贝加莫,Ospedali Riuniti di Bergamo,医院的,Introna,等对,11,例经异体造血干细胞移植后复发的恶性血液系统肿瘤患者予以,CIK,细胞治疗，结果,3,例,CR,，,1,例造血功能改善，,1,例,SD,，,6,例,PD,或死亡，此类患者对,CIK,细胞治疗有较好的耐受性，且疗效确切。研究显示,CIK/IL-2,的临床疗效受肿瘤负荷制约，接受,CIK/IL-2,辅助治疗前应联合其他疗法尽量降低肿瘤负荷，肿瘤负荷低于,106,细胞时免疫治疗可能取得最佳效果。,Introna M,Franceschetti M,Ciocca A,et al.Rapid and massive expansion of cord blood-derived cytokine-induced killer cells:an innovative proposal for the treatment of leukemia relapse after cord blood transplantationJ.Bone Marrow Transplant,2006,38(9):621-627.,CIK,治疗血液肿瘤,北京大学第一医院的石永进等对,5,例已获缓解的,AML,患者应用,CIK,细胞，其中,1,例,AML-M4,患者复发，,4,例无病生存,(1,例,PMLRARa,融合基因转阴,),，未发现明显不良反应。,石永进，虞积仁，岑溪南，等细胞因子诱导杀伤,(CIK),细胞的大容量扩增与杀伤活性观察,J,生物医学工程学杂志，,2001,，,18(1),：,9496,CIK,治疗血液肿瘤,同院的江浩等对,41,例经化疗后获得完全缓解至少,6,个月的,AL,患者进行了临床观察，其中,22,例接受单纯化疗,(,第,1,年每月,1,次，第,2,年每,2,个月,1,次，第,3,年每,3,4,个月,1,次,),；,19,例接受化疗联合,CIK,治疗,(,化疗间隔同单纯化疗组,),，每,3,4,个月应用,CIK,细胞，时间为化疗结束后第,1 Et(,次,Et,开始皮下注射,IL-2,，,1106IU,d,，,10d),，共接受,52,个疗程,CIK,治疗，经过,52,个月的随访，单纯化疗组,4,年,CCR,率,27,3,(8,22),，,8,例中位完全缓解率,CCR,时间,20,个月，而化疗联合,CIK,治疗组,4,年,CCR,率,79,(15,19),，,15,例中位,CCR,时间,33,个月，并且发现复发例数与,CIK,细胞疗程数有关。,江浩，刘开彦，童春容，等化疗联合自体细胞因子诱导杀伤细胞治疗急性白血病的临床观察,J,中华内科杂志，,2005,，,44(3),：,198201,CIK,治疗恶性黑色素瘤,美国密西根大学癌症研究中心对,11,例晚期恶性黑色素瘤和,12,例肾细胞癌（,RCC,）进行,CIK,治疗，结果,15,例检测到肿瘤细胞毒性反应，,11,例恶黑中有,1,例,PR,12,例,RCC,中,2,例,CR,2,例,PR.,Adoptive immunotherapy with vaccine-primed lymph node cells secondarily activated with anti-CD3 and interleukin-2.Chang AE;Aruga A;Cameron MJ;Sondak VK;Normolle DP;Fox BA;Shu S;J Clin Oncol.1997V15N2:796-807(P9053507),CIK,治疗恶性黑色素瘤,CIK,治疗消化系统肿瘤,江苏南通市肿瘤医院生物中心刘继斌等对,53,例中晚期消化系统肿瘤患者进行,CIK,治疗并随访,3,年，总缓解率为,73,6,，随访,1,、,2,年和,3,年的生存率分别为,92,4,、,83,0,和,75,5,，临床症状治疗前后明显改善，生存质量评分显著提高。,刘继斌，施玲燕，刘晓玲，等,CIK,细胞治疗中晚期消化系统肿瘤的临床研究,J3,肿瘤基础与临床，,2008,，,21(3),：,252-254,CIK,治疗妇科肿瘤,昆明医学院附属延安医院的陈文敏等收录,2007,年至,2010,年,22,例妇科肿瘤患者进行,CIK,细胞治疗，其中卵巢癌,11,例，子宫癌,11,例经标准治疗方案治疗的患者，,13.59,）卵巢癌,11,例，近期疗效评价中，部分缓解,4,例，近期有效率为,66.67%,，疾病控制率为,66.67%,子宫癌,11,例，近期疗效评价中，部分缓解,6,例，近期有效率为,100%,，无肿瘤进展时间为,4,26,个月，中位无肿瘤进展时间为,13,个月与,CIK,细胞回输前相比，患者,CD3+,、,CD4+,、,CD8+,均有明显的升高（,P,0.05,），这表示可以诱导患者产生特异性的免疫反应,陈文敏，柳露，孟明耀，等。,CIK,细胞治疗妇科肿瘤的临床研究。昆明医学院学报,2010,，（,12,）：,4548,。,CIK,治疗其他实体瘤,德国洪堡,(Humboldt),大学的,Finke,等,n,叼对,10,例分别患肾癌、结直肠癌、淋巴瘤的晚期肿瘤病人应用,IL-2,基因转染的,CIK,细胞，其中,6,例疾病持续进展，,3,例呈现静息状态，,1,例淋巴瘤患者获得缓解，治疗过程中有,3,例出现发热,(38,40,。,C,，,wHO 2,级,),，未发现其他明显不良反应。,Finke S,，,Trojaneck B,，,Lefterova P,，,et a1,Increase of proliferation rate and enhancement of antitumor eytotoxicity of expanded human CD3+CEB6+immunologic effector cells by receptor-mediated transfection with the interleukin-7 geneJ,Gene Ther,，,1998,，,5(1),：,3139,CIK,治疗其他实体瘤,意大利的,Olioso,等研究,CIK,细胞免疫疗法的临床试验，有,6,例进展期淋巴瘤，,5,例转移性肾癌和,1,例肝癌患者入组，结果显示,3,例完全缓解（,CR,）和,2,例病情稳定且中位随访时间长达,33,个月。得出结论是,CIK,细胞的免疫疗法是安全有效的，可明显增强机体的免疫功能。若能被大量的临床试验证实，那将对肿瘤传统治疗产生极有利的影响。,Olioso P,Giancola R,Di Riti M,et al.Immunotherapy with cytokine induced killer cells in solid and hematopoietic tumours:a pilot clinical trialJ.Hematol Oncol.2009,27(3):130-139.,CIK,治疗其他实体瘤,四川省肿瘤医院,2004,2006,年收治的中晚期恶性实体瘤患者，共,97,例，其中非小细胞肺癌,46,例，结、直肠癌,21,例，乳腺癌,14,例，肾癌,5,例，其他,11,例，所有患者均经临床及病理学确诊。,97,例接受自体,CIK,细胞治疗患者中，,PR36,MR44,CR+PR+MR,为,80,例，总缓解率为,82.47%,。,自体,CIK,细胞过继性免疫疗法治疗中晚期恶性实体瘤的临床研究,.,现代预防医学,.2010.37(1):190-192,DC/CIK,联合治疗,南京医科大学,第一附属医院,张锦英等利用抗原负载,DC,细胞刺激,CIK,细胞治疗进展期胃癌患者,25,例，,25,例均可评价疗效。研究结果显示全组无,CR,者，,PR l6,例，,SD 5,例，,PD 4,例，总有效率,64,(16,25),。最常见的毒副反应为发热。发生率为,48,(12,25),，经对症处理后均好转。,3,例回输时出现一过性寒战，肌注安定后消失，未见其他明显不良反应。,张锦英，束永前，黄普文，等抗原负载树突状细胞刺激细胞因子诱导的杀伤细胞治疗晚期胃癌的临床观察,J,中国生化药物杂志，,2005,，,26(6),：,336-338,DC/CIK,联合治疗,福建省肿瘤医院郑秋红等,应用,DC,和,CIK,共同培养后作用于肺腺癌细胞，实验研究表明，,CIK+DC,的杀伤活性最强为,91,3,，明显高于单纯,CIK,的,59,7,和,DCCIK,的,79,8,(P,值分别为,0,025,和,0,042),，提示,C1K+DC,细胞对肿瘤杀伤的特异性。而,DCCIK,的杀伤活性为,79,8,，也高于单纯,CIK,对照组,59,7,(P=0,034),，说明,DC,具有明显增强,CIK,细胞杀瘤活性的功能,。,郑秋红，郑天荣，谢云青，等树突状细胞对自体,CIK,细胞体外杀伤肺腺癌细胞影响的研究,J,肿瘤防治杂志，,2005,，,12(16),：,l237,1240,CIK,治疗联合基因治疗,Shmidt Wolf,等将,IL-2,通过电转染,CIK,细胞，治疗肾细胞癌、大肠癌、淋巴瘤患者，观察到患者血浆中,7,干扰素、,GM-CSF,和,3-TGF,显著升高，在治疗中患者血中淋巴细胞中,CD3,阳性细胞明显增多，患者治疗后的外周血单个核细胞的细胞毒作用比治疗前有所增强。证实了,CIK,细胞转染,IL,一,2,可以增强其远期疗效，而没有显著的副作用出现,。,Schmidt Wolf IG,，,Finke S,，,Trojaneck B,，,et a1,Phase Iclinical study applying autologous immunological effector cells transfected with the interleukin-2 gene in patients with metastatic renal cancer,，,colorectal cancer and lymphomaJ,Br J Cancer,，,1999,，,81(6),：,10091016,CIK,临床研究最新报道,德国波恩大学的研究人员对全球范围内的已经结束的,CIK,临床试验进行了统计：,目前一共完成的,CIK,临床试验有,11,个。共治疗,426,个病人，其中男性,313,，女性,113,，治疗的肿瘤包括肝细胞癌，胃癌，霍奇金,/,非霍奇金淋巴瘤等，,11,个中有,10,个是用自体,CIK,1,个是用异体,CIK.,426,个患者中有,384,个有疗效评估，,24,个,CR,27,个,pR,40,个,MR,总缓解率为,91/384,，,161,个,SD,129,个,PD,。,3,个患者的瘤体完全消失；,CIK,治疗的副反应很小；,CIK,治疗组的生存率显著高于对照组；,结论：,CIK,治疗可以防止肿瘤复发，提高生活质量和生存率。,J Cancer Res Clin Oncol.2011 Feb;137(2):305-10.Epub 2010 Apr 21.Clinical trials on CIK cells:first report of the international registry on CIK cells(IRCC).,Hontscha C,Borck Y,Zhou H,Messmer D,Schmidt-Wolf IG.Internal Medicine III,Center for Integrated Oncology,University of Bonn,Bonn,Germany.,正在开展的,CIK,临床实验,国家,实施单位,内容,临床阶段,编号,起始时间,方案,负责人,意大利,Ospedali Riuniti di Bergamo,恶性黑色素瘤,Phase II,NCT01186809,2010,CIK,中国,中山大学,肝细胞癌,Phase III,NCT00769106,2009,CIK,Jinqing Li,新加坡,Singapore General Hospital,慢性髓系白血病,Phase II,NCT00815321,2008,自体CIK,美国,斯坦福大学,恶性血液病（白血病,/,多发性骨髓瘤）,Phase I/II,NCT00477035,2007,自体,CIK,中国,福州总院,肾细胞癌,Phase I/II,NCT00862303,2009,DC+CIK,Jianming Tian,中国,青岛大学附属医院,神经胶质瘤,Phase I/II,NCT01235845,2010,DCIK,Weicheng Yao,新加坡,Singapore General Hospital,恶性血液病,Phase I/II,NCT00460694,2007,异体,CIK,美国,斯坦福大学,多发性骨髓瘤,/BMT,Phase I,NCT00185757,2005,异体,CIK,中国,青岛大学附属医院,肾细胞癌,Phase I/II,NCT01240005,2010,DCIK,Yongheng An,新加坡,Singapore General Hospital,急性髓系白血病,Phase I/II,NCT00394381,2006,自体,CIK,摘自：,clinicaltrials.gov,前景,Thorne,等的最新研究显示，,CIK,细胞与有溶瘤作用的病毒相结合能产生强大的协同抗肿瘤作用，可一定程度上克服靶向生物治疗中存在的递呈及定向等难题，有望成为一种更为有效的肿瘤治疗方法,Thorne SH,，,Negrin RS,，,Contag CH,。,et a1,Synergistic antitumor effects of immune cellviral biotherapyJ,Science,2006,311(5768),：,1780-1784,前景,CIK,属于体细胞疗法范畴，在细胞治疗上较同类的治疗,LAK,细胞、,TIL,细胞、,DC,细胞、,CD3AK,细胞、,AKM,细胞等具有显著的优点。,以前由于对,CIK,等细胞治疗存在细胞扩增技术和体内作用规律的认识不足，临床上传统认为对残留微小肿瘤病灶的清除最为合适，此外对缺乏其他有效治疗手段的黑色素瘤、肾癌、非何杰金氏淋巴瘤等多种肿瘤具有较传统方法好的疗效CIK,临床上常用于手术、放疗和化疗后或无法接受常规治疗的肿瘤患者。目前,CIK,逐步成为肿瘤治疗中重要的综合治疗方法，特别是对那常规治疗方法无法控制的肿瘤患者，在提高生存质量和延长生存时间上已取得较好的临床效果。,前景,CIK,细胞凭借其增殖速度快、杀瘤谱广、杀瘤活性高的优势，已经成为了新一代肿瘤过继免疫疗法中的主要细胞，对其在基础及临床方面的研究正在不断深入，相信在不远的将来，,CIK,细胞治疗恶性肿瘤具有广阔的前景，必将成为肿瘤生物治疗中最具潜力的发展方向。,如何通过,CIK,治疗和其他治疗手段相结合，提高治疗疗效和改善生存质量，无疑将有助于更好地发挥细胞治疗的作用，推动肿瘤生物治疗健康有序的发展。,CIK,细胞不仅具有由被动抗癌变为主动抗癌的特点，而且在杀瘤活性、扩增力和临床应用的可行性等诸多方面，,CIK,细胞都是新一代抗肿瘤过继性免疫治疗的首选方案，对清除肿瘤微小残留病灶有肯定疗效。,