缺血性脑血管病的抗栓治疗.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,缺血性脑血管病的抗栓治疗,内容,卒中的危害和防控,抗栓治疗基本方法,抗血小板治疗在缺血性卒中预防和治疗中的地位,亚太地区脑卒中发生率,127.6,105.9,97.3,72.6,68.4,65.5,57.0,56.3,43.2,42.4,41.0,39.9,31.0,0,20,40,60,80,100,120,140,China,Japan,South Korea,Vietnam,Myanmar,Laos,Indonesia,USA,Cambodia,Malaysia,Singapore,Thailand,Philippines,Incidence per 100,000,Reference:Atlas of Heart Disease and Stroke.MacKay J and Mensah G.2004.Geneva.WHO.Figures are not age-adjusted.All ages included,中国,3,个城市的卒中发病率,我国是全球卒中大国,Stroke.2006;37:63-68.,年龄校正的发病率（,/10,万人年）,我国每年新发脑卒中,200,万,人,，卒中死亡人数,165,万,人,每年因卒中死亡的人数（万）,World Health Organization.Atlas of Heart Disease and Stroke.,3,个国家每年卒中死亡人数,135,76.1,150,0,20,40,60,80,100,120,140,160,北京,上海,长沙,0,165,77,51,20,40,60,80,100,120,140,160,180,中国,印度,俄罗斯,2007,年,脑卒中发生率以每年,8.7%,的速度增加,亚太,NO1,2020,年,脑卒中,280,万,脑卒中达,370,万,8.7%/,年,2008,国际“卒中”杂志上发表的中国,-MONICA,调查结果,Zhu Chen,The Third National Survey on the cause of death.Ministry of Health,Peoples Republic of China.Peking Union Medical University Press 2008,中国死因顺位,恶性肿瘤,ODonnell MJ,et al.Lancet.2010;376(9735):112-23.,人群归因风险比,(%),危险因素,2007.3.1,日至,2010.4.23,在,22,个国家进行的,INTERSTROKE,（首次急性卒中且症状发生,5 d,之内且住院,72 h,之内）患者）研究显示：,10,个高危因素可解释,90%,的卒中风险高血压“人群归因风险比”高达,34.6%,为卒中首要危险因素,卒中的人群归因危险度分析,30%,原发性脑出血,70%,缺血性卒中,Intracranial small,vessel disease,25-35%,Cardiac source,of embolism,20%,Rare causes,5%,Atherothromboembolism,40-50%,亚洲人群的卒中类型,Liu M,et al.Stroke in China.Lancet Neurology 2007;6:456-64,Jiang et al.,Stroke 2006;37:63-8.,Zhang et al,Stroke 2003;34:2091-6,Yang et al;Cerebrovasc Dis 2004;17:303-13.,缺血性脑卒中急性期死亡率高,19%,Br J Cardiol,.2002;9(2):103-105.,7,天,1,个月,12%,19%,死亡率（,%,）,卒中后时间,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,脑梗死急性期死亡率很高，卒中发作后,7,天的死亡率是,12,，,1,个月的死亡率高达,19,卒中首次发作后,30,天的卒中复发率是,2,3,，,6,个月的复发率是,9,，,1,年的复发率是,10,16,。是普通人群的,9,倍，是同年龄和性别人群的,15,倍,1.,研究背景,中国城市急诊卒中登记研究与加拿大卒中登记的比较,TIA,或小卒中后卒中的复发危险,BMJ 2004;328:326-328,BMJ 2000:320:692-696,临床试验研究证明,卒中是可以预防的,(,下降,80%),二级预防可减少卒中复发的风险,(,下降,50%),危险因素越多则受益越多,预防是,cost-effective,卒中预防靠系统而非新技术,（,A,ntihypertensives,S,tatins,A,ntiplatelet,）,内容,卒中的危害和防控,抗栓治疗基本方法,抗血小板治疗在缺血性卒中预防和治疗中的地位,抗栓治疗,溶栓治疗,抗凝治疗,抗血小板治疗,降纤治疗,器械取栓,第一代溶栓药,链激酶（,streptokinase,SK,）,尿激酶（,urokinase,UK,）,第二代溶栓药,r-tPA,单链尿激酶型纤维蛋白溶酶原激活 剂（,single chain urokinasetype,plasmogen activator,scuPA,）,溶栓药物,2013,年,AHA/ASA,急性脑卒中早期治疗指南,-,溶栓,1.,建议给能在缺血性卒中发病,3h,内给予治疗的入选患者应用静脉,rtPA,治疗（,0.9mg/kg,，最大剂量,90mg,）（,I,类，证据水平,A,）。,2.,适合静脉,rtPA,溶栓的患者，其治疗获益有时间依赖性，治疗应尽快开始。到院用药时间（团注给药时间）应在,60,分钟内（,I,类，证据水平,A,）。（新建议）,3.,建议给予适合且能在卒中后,3,4.5,小时之间用药的患者以静脉,rtPA,治疗（,0.9mg/kg,，最大剂量,90mg,）（,I,类，证据水平,B,）。这段时间内溶栓治疗的入选标准与,3,小时时间窗治疗相似，加上以下排除标准：患者年龄,80,岁、口服抗凝剂且无论国际标准化比值（,INR,）如何、基线,NIHSS,评分,25,、影像显示缺血损伤累及超过,1/3,的大脑中动脉供血区，或既有卒中史又有糖尿病史。（对,2009,年静脉,rtPA,指南有修订）,4,如果患者适于静脉,rtPA,治疗，应给予静脉,rtPA,，即使正在考虑动脉溶栓（,类，证据水平,A,）。（与以前的指南相同）,5.,动脉内溶栓可以用于仔细选择的患者，这些患者有大脑中动脉闭塞引起的严重卒中，病程,6 h,，某些方面不适于静脉,rtPA,治疗（,I,类，证据水平,B,）。动脉内溶栓的最佳剂量尚不确定，,FDA,尚未批准,rtPA,用于动脉溶栓。（对以前的指南有修订）,6.,如同静脉溶栓那样，动脉溶栓从症状出现到再灌注的时间越短，临床结局越好。应当尽量减少用药前的延误（,I,类，证据水平,B,）。（新建议）,抗凝治疗,肝素、低分子肝素,维生素,K,拮抗剂（华法林）,阿加曲班（达贝）,达比加群酯,利伐沙斑（拜瑞妥）,AF,者的危险分级,分级,AFI/ACCP,SPAF,表 现,年发生率,%,表 现,年发生率,%,高,HTN,DM,TIA,卒中,CAD,心衰，,65,岁,6,SP,160,IVD,TIA,，卒中,女性,75,岁,6,中,2,HTN,无其他因素,3,低,无高中度危险,1,无高中度危险,1,CHADS,评分,充血心衰,1,高血压,1,75,岁以上,1,糖尿病,1,卒中症状或,TIA2,N,CHAD2,评分,患者,卒中,调整年卒中发生率,(95%CI),0,120,2,1.9(1.2-3.0),1,463,17,2.8(2.0-3.8),2,523,23,4.0(3.1-5.1),3,337,25,5.94.6-7.3),4,220,19,8.5(6.3-11.1),5,65,6,12.5(8.2-17.5),6,5,2,18.2(10.5-27.4),房颤患者卒中一级预防时，一般推荐当,CHADS2,评分大于或等于,2,分（高危）时，推荐口服华法林抗凝治疗，中危（,CHADS2,评分,=1,）时，推荐,ASA,或华法林，低危（,CHADS2,评分,=0,）时，推荐,ASA,。,2013,年,AHA/ASA,急性脑卒中早期治疗指南,-,抗凝治疗建议,1.,目前，阿加曲班或其他凝血酶抑制剂治疗急性缺血性卒中的有用性尚不明确（,b,类，证据水平,B,）。这些药物应当在临床试验中使用。（新建议）,2.,紧急抗凝用于缺血性卒中同侧颈内动脉严重狭窄患者的有用性尚不明确（,b,类，证据水平,B,）。（新建议）,3.,治疗急性缺血性卒中患者，不建议将紧急抗凝用于预防早期复发性卒中、阻止神经症状恶化或改善结局（,类，证据水平,A,）。如果进一步的数据表明极早期静脉内给予抗凝剂治疗继发于大动脉血栓形成或心源性栓塞的梗塞患者有效，这一建议还会改变。如果患者适合静脉溶栓，不应该用紧急抗凝代替静脉溶栓（,类，证据水平,A,）。（与以前的指南相同）,4.,不建议将紧急抗凝用于中度到重度卒中的患者，因为它增加严重颅内出血并发症的风险（,类，证据水平,A,）。（与以前的指南相同）,5.,不建议在静脉,rtPA后,24 h,内开始抗凝治疗（,类，证据水平,B,）。（与以前的指南相同）,心源性栓塞的抗栓治疗,心源性栓塞,病因,抗栓药物,房颤,能接受抗凝,推荐华法林：,目标剂量：,INR:2.03.0,不能接受抗凝,推荐抗血小板药物：,氯吡格雷,+,阿司匹林,使用华法林者需经常检查,INR,并调整华法林剂量,大多数指南建议：,内容,卒中的危害和防控,抗栓治疗基本方法,抗血小板治疗在缺血性卒中预防和治疗中的地位,抗血小板治疗,阿司匹林,(,环氧化酶抑制剂,),氯吡格雷（,ADP,受体拮抗剂）,双嘧达莫（磷酸二酯酶抑制剂）,西洛他唑（磷酸二酯酶抑制剂）,糖蛋白,b/a,受体拮抗剂（阿昔单抗）,5-,羟色胺受体选择性拮抗剂（沙格雷酯）,抗血小板药物是卒中二级预防的主要药物，可使,TIA,或非心源性缺血性卒中再发风险降低,11-15%,，出血是主要并发症（,ASA,为每年,1%,，双联抗血小板为,2%,）,阿司匹林治疗急性缺血性卒中,这两项研究奠定了阿司匹林在缺血性卒中急性期治疗中的循证医学地位,1997,年,Lancet,上发表了两项大型随机临床对照研究,国际卒中试验（,IST,试验）和中国急性卒中试验（,CAST,试验）,阿司匹林治疗急性缺血性卒中,International Stroke Trial,国际卒中研究（,IST,）,IST,在,36,个国家的,467,家医院,19435例发病48小时内的缺血性卒中患者,随机接受,阿司匹林300,mg/dX14,天,安慰剂,主要终点,14天死亡、6个月死亡或残疾,Chinese Acute Stroke Trial,中国急性卒中研究（,CAST,）,中国,413,家医院,21106,例发病48小时内的缺血性卒中患者,随机接受,阿司匹林160,mg/dX4,周,安慰剂,主要终点,4周治疗期内死亡、出院时死亡或残疾,International Stroke Trial Collaborative Group,Lancet 1997;349;1569-81,CAST(Chinese Acute Stroke Trial)Collaborative Group,Lancet 1997;349;1641-49,脑梗死,复发率,非梗死,死亡,全因,死亡,卒中或,死亡,事件发生率（,%,）,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10,阿司匹林,对照组,CAST,中国急性脑梗死研究：,21106,例起病,48hrs,内脑梗死患者，,ASA160mg/d vs Plac.4Ws,IST,国际脑梗死研究：,36,国家，,413,医院，,19435,例起病,48hrs,内脑梗死患者，,ASA300mg/d vs Plac.14days,获益,/1000,7,4,5,9,P,140/90 mm Hg,1,C,linical features,偏瘫构音障碍,2,1,D,urations of symptoms,10-59,分钟,60,分钟以上,1,2,D,iabetes,糖尿病,1,ATC2009,荟萃分析,阿司匹林明显降低缺血性脑卒中发生率,Lancet,2009;373:184960,2009,年,5,月,30,日，,Lancet,上发表了,ATC2009,荟萃分析：,共入选,16,个二级预防试验，,17000,例高危患者。共统计,43000,人年数、,3306,个严重的血管事件,缺血性脑卒中,男性,女性,总计,0.73,（,0.50-1.06,）,0.91,（,0.52-1.57,）,0.78,（,0.61-0.99,）,0.50 0.75 1.0 1.25 1.5,95,123,45,53,140,176,P=0.04,事件（发生率,/,年,）,阿司匹林组 安慰剂组,每年事件发生比率,阿司匹林：安慰剂,阿司匹林组更佳 阿司匹林组更差,抗血小板治疗预防高危患者死亡、心肌梗死及卒中的随机临床试验的协作荟萃分析,最佳剂量,75-150 mg/d,-32%,阿司匹林剂量,(mg/d),血管事件风险降低比例,%,BMJ.2002;324:71-86,P0.0001,500-1500 160-325 75-150 75,0,-5,-10,-15,-20,-25,-30,-35,小剂量阿司匹林,防治心脑血管,事件效果最佳,抗血小板治疗预防高危患者死亡、心肌梗死及卒中的随机临床试验的协作荟萃分析,2002ATT,荟萃分析结论,1.,CAPRIE Steering Committee.,Lancet,1996;348:13291339.2.,Antiplatelet Trialists Collaboration.,BMJ,2002;324:7186.,累积事件发生率,(,心肌梗死,缺血性卒中或血管性死亡,),随访月数,8.7%,*,相对风险降低,0,4,8,12,16,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,36,累积事件发生率,(%),p,=0.043,氯吡格雷,(n=9,599),*,意向治疗分析,ASA(n=9,586),CAPRIE,研究,:,首次证明预防缺血性血管事件氯吡格雷比阿司匹林更有效,研究卒中亚组分析,氯吡格雷疗效并不优于阿司匹林,CAPRIE,亚组分析,脑卒中,心肌梗死,其他血管源性死亡,总事件,事件年发生率,P,脑卒中,非致死性,致死性,非致死性,致死性,氯吡格雷,298,17,33,11,74,433,7.15%,0.26,阿司匹林,322,16,37,14,72,461,7.71%,氯吡格雷,n=5979,阿司匹林,n=6064,Lancet.1996;348:1329,CAP RIE,CAPRIE,亚组研究,人群,危险降低,/,增高,P,值,卒中患者,7.3%,0.26,氯吡格雷,(nyrs=6054*),阿司匹林,(nyrs=5979),心梗患者,3.7%,0.66,氯吡格雷,(nyrs=5787),阿司匹林,(nyrs=5843),PAD,患者,23.8%,0.0028,氯吡格雷,(nyrs=5795),阿司匹林,(nyrs=5797),全部患者,8.7%,0.042,氯吡格雷,(nyrs=17636),阿司匹林,(nyrs=17519),*nysr,为危险患者年,Lancet,1996;348:132939.,ESRS,：,0-3,分低危，,4-6,分中危，,7-9,分极高危,氯吡格雷与阿司匹林相比用于缺血事件高危患者试验,CAPRIE,评分量表,3,6,分者，年卒中复发风险为,7,9,，,7,分及以上者，年卒中复发风险达,11,阿司匹林与氯吡格雷出血风险无差异,CAPRIE,：氯吡格雷与阿司匹林预防缺血性事件比较研究（,N=19185,）,Am J Cardiol.2002;90(7):760-762.,发生率(%),P=NS,P=NS,9.3,0.4,9.3,0.6,0,5,10,任何出血,颅内出血,氯吡格雷（,75mg/d),阿司匹林,(325mg/d),0.2 0.5 1 2 5,利于阿司匹林 利于氯吡格雷,副作用,RR(95%CI),任何出血,1.00(0.92-1.09),任何消化道出血,1.34(1.11-161),致命颅内出血,1.00(0.50-2.00),非消化道,/,非颅内大出血,0.73(0.49-1.09),消化不良,1.18(1.05-1.32),腹泻,0.75(0.65-0.87),便秘,1.39(1.18-1.65),皮疹,0.77(0.68-0.86),N=19185,ASA325mg/d vs.CLO 75mg/d,1-3yrs,阿司匹林,325mg/d vs.,氯吡格雷,75mg/d,阿司匹林与氯吡格雷不良反应荟萃分析,The American Journal of Medicine.2006;119:624-638.,Multicenter,randomized,placebo-controlled trial,Enrollment:2000-2002,Setting:507 stroke/neurology centers in 28 countries,Analysis:Intention-to-treat,Mean follow-up:18 months,N=7,599 patients with recent stroke and 1 additional CV risk factor,Aspirin plus clopidogrel(n=3,797),Clopidogrel(n=3,802),Primary outcome:First occurrence of ischemic stroke,MI,CV death,or hospitalization for acute ischemic event,Lancet,.2004.364(9431):331-337,.,Inclusion Criteria,Ischemic stroke/TIA in prior 3 months,1 risk factors in past 3 years:,Ischemic stroke,MI,Angina pectoris,Diabetes mellitus,Symptomatic PAD,Exclusion Criteria,Age 40 years,Severe comorbid conditions,Increased risk of bleeding,Scheduled for major surgery or vascular surgery,Contraindications for aspirin or clopidogrel,Interventions,aspirin(75 mg)plus clopidogrel(75 mg)daily or clopidogrel(75 mg)plus matching placebo,Lancet,.2004.364(9431):331-337,.,Clopidogrel with Aspirin in Acute MinorStroke or Transient Ischemic Attack,PRoFESS,：,预防再次缺血性卒中的用药方案,国际上最大规模预防再次缺血性卒中的研究，,35,国家，,695,家医院,N=20,332,2,2,2,析因设计,研究对象：,缺血性卒中患者,75mg,氯吡格雷,+,替米沙坦,80mg,200mg,ER-DP+25mg ASA bid+,替米沙坦,80mg,75mg,氯吡格雷,+,安慰剂,35,国家,696,分中心,主要终点：,复发性卒中,200mg,ER-DP+25mg ASA bid+,安慰剂,平均随访,2.5,年,注：,ASA阿司匹林,ER-DP=,缓释双嘧达莫,Clopidogrel=,氯吡格雷,缺血性卒中、,MI,、或血管性死亡,注：,a,Cox,模型的协变量为年龄、,ACEI,类药物使用的基线资料、改良,Rankin,评分、,糖尿病基线资料,。,ASA=,阿司匹林,ER-DP=,缓释双嘧达莫,Clopidogrel=,氯吡格雷,时间（年）,从随机开始,终点事件累积风险率,ASA+ER-DP Clopidogrel HR,a,95%CI P value,1333(13.1%)1333(13.1%)0.99 0.92-1.07 0.83,No.at risk,ASA+ER-DP 10,181 9669 9370 9071 6896 4370 2297 1043,Clopidogrel 10,151 9651 9320 9050 6855 4371 2288 1014,氯吡格雷,阿司匹林,+,双嘧达莫,PRoFESS:,主要安全终点,与氯吡格雷组比较，,ASA+ER-DP,组严重出血事件和颅内出血事件发生风险显著增高,ASA+ER-DP,（,%,）,Clopidogrel,（,%,）,风险比（,95%,CI,）,P,值,严重出血事件,4.1,3.6,1.15,（,1.00-1.32,）,0.06,颅内出血,1.4,1.0,1.42,（,1.11-1.83,）,0.006,注：主要终点事件结果显示：其中,250,例患者中的,128,例发生反复颅内出血。,3,月内有缺血性卒中或,TIA,，合并另一危险因素患者,7599,例,ASA and clopidogrel 75mg/d,or clopidogrel 75mg/d,primary endpoint event:,s,16.7%or15.7%;RRR 6.4%,ARR 1%,primary intracranial haemorrhage:2.6%or1.3%,CASISP,抗栓治疗,抗血小板,抗血小板治疗建议,抗血小板药物选择应个体化，充分考虑患者的危险因素、药物的安全性和耐受性、及经济因素，分层管理是其基本原则,除少数情况需要抗凝治疗大多数情况均建议抗血小板治疗预防卒中,/TIA,再发（,I,级推荐,A,级证据）,抗血小板药物以单药治疗为主，氯吡格雷（,75mg/d,）、阿司匹林（,50-325mg/d,）,阿司匹林,25mg/+,双嘧达莫,200mg,，,bid,都可作为首选（,I,级推荐,A,级证据）；有证据表明氯吡格雷优于阿司匹林，高危患者获益更显著（,I,级推荐,A,级证据）,对于阿司匹林过敏者，氯比格雷是合适的选择（,a,推荐，,C,级证据）,不推荐常规应用双重抗血小板药物（,I,级推荐,A,级证据）。但是对于近期有急性冠脉综合征或近期有支架成形术的患者推荐联合应用氯吡格雷,+,阿司匹林（,I,级推荐,A,级证据）,阿司匹林抵抗是临床存在的基本现象，（在服用阿司匹林的卒中患者中，,2,年内心脑血管事件复发的风险仍达,8-18%.,缺血性卒中抗血小板药物分层选择,极高危 支架或其他形术 动脉,-,动脉栓塞事件 阿司匹林,+,氯比格雷,高危 缺血性卒中或,TIA,，氯比格雷,1.,动脉粥样应硬化狭窄,2.,有重要危险因素（糖尿病、,CHD,、代谢综合症，持续吸烟 ）,中危 缺血性卒中或,TIA,，阿司匹林或氯比格雷,低危 只有危险因素的高危人群 阿司匹林,谢谢！,