GIST诊治现状培训课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,GIST诊治现状,*,GIST诊治现状,胃肠间质瘤,(Gastrointestinal Stromal Tumor,GIST),：最常见的胃肠道间叶源性肿瘤,这类肿瘤由突变的,KIT,和,PDGFRA,基因所驱动，镜下为梭形细胞或类上皮细胞，并且大部分（,90-95,）表达,KIT,受体酪氨酸激酶（,CD117,）,全球发病率大概为,14.5,例,/100,万人，患病率,129,例,/100,万人,胃肠间质瘤,2,GIST诊治现状,临床特点,发病年龄,:,平均约,40-80,岁,症状,:,非特异性,腹痛,(20,50%),消化道出血,(20,50%),消化道梗阻,(10%),许多间质瘤是没有症状的,(20%),3,GIST诊治现状,原发部位,食道,5%,胃,:65%,小肠,:25%,大肠,:5-15%,网膜,肠系膜,:5%,4,GIST诊治现状,转移部位,肝,:54-65%,腹膜,:20-21%,肺、骨,:2-6%,淋巴结,:,罕见,5,GIST诊治现状,胃肠道间叶来源的肿瘤,以,CD117,为主的一组免疫组化检测结果,(DOG1),GIST,阳性,Desmin,Actin,平滑肌肿瘤,S-100,神经鞘瘤,阴性,KIT,基因和,PDGFRA,基因检测,阳性,阳性,阴性,阴性,GIST,有突变,无突变,野生型,GIST,或其他肿瘤,病理诊断流程,6,GIST诊治现状,病理共识,:,CD117,染色阴性的,GIST,的诊断,对于组织学符合典型,GIST,、,CD117-,的肿瘤，必须交由专业分子生物学实验室检测存在,KIT,或,PDGFRA,基因的突变，才能作出,GIST,的诊断,对于组织学符合典型,GIST,、,CD117-,、,KIT,或,PDGFRA,基因无突变的病例，在排除其他肿瘤（如平滑肌肿瘤、神经源性肿瘤等）后也可作出,GIST,的诊断,7,GIST诊治现状,GIST发生的关键事件,80,85%,5,7%,细胞膜,细胞浆,Exon 11(67.5%),Exon 9(11%)Exon 13(0.9%),Exon 17(0.5%),Exon 18(6.3%),KIT,PDGFRA,Exon 14(0.3%),Exon 12(0.9%),总突变率,:87.4%,功能获得性突变导致酪氨酸激酶持续结构性异常活化,不依赖配体的受体激酶活化,下游细胞信号传导通路激活,1998,年,2003,年,8,GIST诊治现状,基因突变,多数情况下，激酶基因突变是主要的致瘤事件,KIT,：,80,-85%,1,PDGFRA,：,7,2,野生型（无法检测到的突变）：,10-15%,KIT,与,PDGFRA,基因的突变是互相排斥的,只存在某一个外显子的突变，尚未有同时存在两个及两个以上外显子突变的报道,突变形式表现为编码框架内密码子的错义点突变、缺失和插入,1.Corless CL et al.,J Clin Oncol,.2004;22:3813-3825.,2.Heinrich MC et al.,Science,.2003;299:708-710.,3.Trent JC et,al.,Curr,Opin Oncol.,2006;18:386-395.,9,GIST诊治现状,突变检测的必要性,鉴别诊断，预测恶性程度,预测靶向药物治疗效果,不同位点突变对药物的治疗反应不同,伊马替尼,耐药患者的检测结果,原发,伊马替尼,耐药常见于,KIT exon 9,和,PDGFRA exon 18,突变,继发耐药则多发生于,KIT exon 11,的二次突变,10,GIST诊治现状,GIST的恶性程度评价,11,GIST诊治现状,GIST的恶性程度评价,GIST,潜在恶性，目前暂未确定有完全良性的,GIST,约,30%,左右的,GIST,是明确恶性,复发、转移性,GIST,明显浸润性生长的,GIST,原发局限性,GIST,术后，常以恶性危险度去评价肿瘤的复发风险,12,GIST诊治现状,2008,年改良的,NIH,危险度评估,危险度分级,肿瘤大小（,CM,）,核分裂数,/,50,HPF,原发肿瘤部位,极低,5,胃,5.1-10.0,5,胃,高,任意,任意,肿瘤破裂,10,任意,任意部位,任意,10,任意部位,5,5,任意部位,2.1-5.0,5,非胃,5.1-10.0,5,非胃,13,GIST诊治现状,GIST的治疗,14,GIST诊治现状,GIST的治疗情况,GIST是近十年诊治进展最快的实体瘤之一,治疗上经历了,单纯手术治疗,靶向药物治疗,综合治疗,个体化治疗,15,GIST诊治现状,局限性,GIST,治疗,局限性胃肠间质瘤：,足够切缘的完整切除,不需要淋巴清扫,16,GIST诊治现状,伊马替尼术前治疗,适应证：,不能手术切除的局限性,GIST,可能难以获得阴性切缘,可能需要多脏器联合切除,术后发生并发症风险高,估计术后会严重影响相关脏器功能（如人造肛门等）,17,GIST诊治现状,进展期,GIST,的治疗目标,局限进展的,GIST,复发、转移GIST,伊马替尼,手术,手术,？,延长,PFS,和,OS,18,GIST诊治现状,2.,局限性,GIST,术前治疗的时间,另外一例盆腔,GIST,患者,术前,IM,治疗有效的情况下，仅,6,月肿瘤即再次增大,19,GIST诊治现状,IM,术前治疗的手术时机,伊马替尼最大反应时进行手术，通常这一时间是,6,个月左右,治疗期间密切的影像学监测十分重要，在治疗最大效应出现时，应及时切除肿瘤,术前停用伊马替尼，使肠道水肿减轻，造血功能恢复,术后只要患者能耐受口服药，应尽早恢复伊马替尼治疗,20,GIST诊治现状,局限性,GIST,术前辅助治疗的注意事项,必须获得病理确诊,GIST,尽可能在伊马替尼使用前进行,KIT,和,PDGFRA,突变检测,胃,GIST,某些突变类型,IM,表现耐药：,PDGFRA D842V,预测新辅助治疗的效果,21,GIST诊治现状,辅助治疗问题,22,GIST诊治现状,GIST,患者原发肿瘤切除（尤其是高危,GIST,患者）后复发率高,1,2,伊马替尼在晚期,GIST,中证实其高效、低毒、服用方便,2,伊马替尼辅助治疗研究,1,原发,GIST,切除,3cm,：,ACOSOG Z9001 III,期研究,3,高危患者：,ACOSOG Z9000 II,期研究,SSGXVIII/AIO III,期研究（,IM,辅助治疗,1,年,vs 3,年）,EORTC 62024 III,期研究（,IM,辅助治疗,0,年,vs 2,年）,正在进行的研究：,PERSIST-5 II,期研究（单组，,IM,辅助治疗,5,年）,ACOSOG,，美国外科医师协会肿瘤学研究组；,EORTC,，欧洲癌症研究与治疗组织；,IM,，伊马替尼；,SSG,，斯堪的纳维亚肉瘤协作组。,1.Eisenberg BL,et al,.,Ann Surg Oncol.,2004;11:465475.,2.Eisenberg BL,et al,.,Expert Opin Pharmacother,.2003;4:869874.,3.DeMatteo RP,et al,.,Lancet.,2009;373:10971104.,伊马替尼辅助治疗理论依据,23,GIST诊治现状,ACOSOG Z9001试验,18,岁；,局部原发,GIST,；,KIT,阳性；,肿瘤,3 cm,；,完整切除术后,1.DeMatteo R et al.,Lancet,2009;373:1097104,24,GIST诊治现状,25,肿瘤大小Z9001试验亚组分析,size,3 and,6cm and,10cm,size,3 and,6cm and,3 and 10 cm,P=0.0001,6 and 10cm,，两组,RFS,差别最大,25,GIST诊治现状,2010,年,ASCO,Z9001 III,期研究结果更新,713,例患者随机接受,1,年的格列卫辅助治疗,513,例有完整病理资料并进行了基因突变检测,结果：,大多数患者,（,68%,）存在,KIT,外显子,11,突变,多因素分析显示，安慰剂组,RFS,的独立预测因素有,小肠部位,GIST,(,P,=0.0267,HR 2.08),、,肿瘤大小,(,P,=0.0026,HR 1.70),、,核分裂数,(,P,0.0001,HR 17.07),、,存在,KIT,外显子,11,突变,(,P,=0.042,HR 2.97),39%,的患者核分裂数较高,(5/50,高倍镜视野,HPF),Corless,et al,.,2010 ASCO Conference,Abs#10006,26,GIST诊治现状,总结：突变亚型决定酪氨酸激酶抑制剂的疗效,Z9001,试验研究者认为,伊马替尼辅助治疗,1,年能使中高危,GIST,患者获益，而药物安全性良好。,KIT,外显子,11,突变患者可以从辅助治疗中获益，而野生型患者则无效。,至于,KIT,外显子,9,突变的患者能否从辅助治疗中获益，仍需要更多临床数据进一步验证。,ORR,，总体有效率；,PR,，部分缓解。,1.Heinrich MC et al.,Hum Pathol.,2002;33:484-495.,2.Corless CL et al.,Proc Am Assoc Cancer Res.,2003;44:881-882.Abstract R4447.,3.Debiec-Rychter M et al.,Eur J Cancer,.2006;42:1093-1103.,4.Heinrich MC et al.,J Clin Oncol,.2003;21:4342-4349.,5.Corless CL et al.,J Clin Oncol,.2005;23:5357-5364.,6.Corless CL et al.,J Clin Oncol.,2004;22:3813-3825.,7.Zalcberg JR et al.,Eur J Cancer,.,2005;41:1751-1757.,8.Blanke CD et al.,J Clin Oncol.,2008;26:626-632.,27,GIST诊治现状,伊马替尼治疗,12,个月,一项开放性,III,期研究,伊马替尼治疗,36,个月,随访,随访,随机化分配,1:1,分层：,1,）,R0,切除，无肿瘤破裂,2,）,R1,切除或肿瘤破裂,辅助,1,年对比,3,年：,SSGXVIII/AIO,研究：研究设计,Joensuu H,et al,.,J Clin Oncol.,2011;29(suppl).Abstract LBA1.,N=400,28,GIST诊治现状,风险患者数（,n=397,）,伊马替尼治疗,36,个月,198 184 173 133 82 39 8 0,伊马替尼治疗,12,个月,199 177 137 88 49 27 10 0,60.1%,47.9%,86.6%,65.6%,36,个月,12,个月,HR,，,0.46,（,95%CI 0.320.65,）,P,12w,52.6%,9.1%,客观反应率,4.5%,1.5%,CR,0,0,PR,4.5%,1.5%,SD(,至少一次评估,),71.4%,33.3%,PD,21.1%,63.6%,GRID study:Regorafenib,三线治疗,IM&SU,进展的,GIST,Response rate,40,GIST诊治现状,Regorafenib:,突变类型与治疗反应,Primary Mutation,Median PFS,N,Placebo,Regorafenib,Exon 11,51,1.1m,5.6m,Exon 9,15,0.9m,5.4m,41,GIST诊治现状,手术在晚期GIST治疗中的应用,42,GIST诊治现状,手术在晚期,GIST,治疗中的应用,NCCN2010V2,首次总结了,GIST,的手术原则，包括原发局限的,GIST,和复发转移,GIST,的切除问题,仅建议系统治疗下局限性进展的病例,以及局限进展期患者经过术前,IM,治疗降期后的病例适用手术,43,GIST诊治现状,手术在晚期GIST治疗中的应用,晚期,GIST,靶向治疗联合手术切除是否优于单纯靶向治疗，目前仍未有循证医学证据支持,期待师英强教授牵头的全国多中心试验的结果,然而，在基于以下推测，手术在晚期,GIST,的作用应该得到重视,靶向治疗有效或稳定后，适时手术切除病灶达到减瘤，可能对患者有益,靶向治疗下大部分病灶被控制良好，仅孤立病灶的进展，手术可能延缓伊马替尼的耐药时间，延长,PFS,在某些紧急状况下应及时手术：如出血，穿孔，梗阻,44,GIST诊治现状,靶向药物联合手术治疗晚期GIST,Raut CP,et al.J Clin Oncol 2006:232531.,疾病控制,疾病控制,局限性进展,局限性进展,全面性进展,全面性进展,PFS,OS,N=69,进展期,GIST,靶向治疗后接受手术治疗，,显示术前药物治疗反应是术后,PFS,和,OS,的唯一影响因素,45,GIST诊治现状,手术在晚期GIST治疗中的应用,尽管,NCCN2010V2,中对转移性,GIST,手术建议的适用范围相当保守，但专家委员会报告中（,Task force,）还有一句，属于预防并发症的手术：,Surgery should also be considered for patients with impending emergencies,such as those with signifcant cystic degeneration at potential risk for perforation.,46,GIST诊治现状,姑息手术在晚期,GIST,治疗中的应用,经过严格的筛选，姑息减状手术应可应用于全身情况尚能耐受手术，预期寿命较长，预计手术能显著改善病人生活质量的情况,最佳适应证可能为经药物治疗后肿瘤囊性变而体积显著增大者，这类肿瘤有自发破裂的危险,47,GIST诊治现状,