第2次课--病因研究的设计与评价.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抽取多动症学生96名与95名同龄正常学生进行对比，分析孕产生育史（两组血铅值均小于100gL的）,孕乳期：多动症组的母亲有害物长期接触史37.5显著高于正常组的母亲1.05%(x,2,=40.6，P0.005)。,产时：多动症组宫内窒息史7.29，产后窒息史6.25,而正常组均无。,产后：多动症组爬行运动不足高于对照组(x,2,=1.737，P0.25)。,学生患多动症与孕产养育史相关。,问题：,你如何评价这个结论？,优点:有对照(但可比性差),有一定的样本量(但样本量设计随意),有统计学处理(但方法不准确),缺点:调查样本的代表性差(非随机),分组不严谨(无诊断标准),调查项目不全面/使两组可比性差,结论不客观,结论:设计不规范,方法不严谨,结果可靠性差,病因及病因模型,病因假设推理方法（,重点,）,病因研究的基本步骤,（,重点,）,病因研究主要方法,（,重点,）,病因研究的评价原则,（,重点,）,病因研究的实例分析,授课内容,（1）三角模型（流行病学三角）,强调,病原体、环境、人,相互作用关系，适用于解释,传染病和寄生虫病,病原体,环境,人（宿主）,（2）轮状模型,强调,环境与人,二者的密切关系、,环境的多样性,以及,机体内有遗传因子,G,生,物,环,境,物,质,环,境,社 会 环 境,机体3）,疾病因素模型,外围的远因,和,致病机制的近因,疾病,致 病,机 制,社会经济,因素,生物学,因素,心理行为,因素,环境,因素,卫生保健,因素,（4）,病因网路模型,病因关系清楚，条理性强,肝癌,环境因素,乙肝病,毒感染,社会因素,黄曲霉,毒素,卫生保健,不洁饮水,遗传、个性、社会因素、心理压力和行为因素与冠心病间的多维网状结构关系,缺乏锻炼,过量吃,心理压力,冠心病,过量饮酒,吸烟,社会阶层,社会制度,社会流动,社会变化,社会环境,种族,个性,遗传,2.,Mills准则（穆勒准则）,求同法,(method of agreement),：异中求同，,条件不同的患者中寻找共同特征,。,食物中毒的暴发调查中，,不同年龄、不同性别、不同职业的患病人群的共同特点,是吃过某种食物，则该食物就可能是导致该次暴发的污染食物。,二、病因假设推理方法,2.,Mills准则（穆勒准则）,求异法,(method of difference，差异法),：同中求异，,条件相同,的人群中寻找,患病与不患病的差异特征,，或者群体发病率高与低之间,的差异特征。,肺癌发病率高的人群与发病率低的人群的吸烟率不同，因而提出吸烟可能是肺癌的病因假设。,A、B两队肠道传染病发病率显著不同，两队条件基本相同，但,A队饮消毒水,，,B队饮未消毒水,，则可假设饮水消毒与否与该病流行有关。,2.,Mills准则（穆勒准则）共变法,(method of concomitant variation),：,某因素出现的频率或强度发生变化时，某疾病发生的频率与强度也随之变化，则该因素很可能是该病的病因。,某传播媒介的季节消长与某病发病季节消长平行，则可假设某传播媒介与某病流行有关。,2.,Mills准则（穆勒准则）,类推法,(method of analogy)：当一种病因未明疾病的分布与另一种病因已清楚疾病的分布相似时，则推测这两种疾病的病因可能一致。,如非洲的Burkitt淋巴瘤的分布与黄热病的分布相一致，因而推测Burkitt淋巴瘤可能也是一种由埃及伊蚊传播的病毒性疾病。,2.,Mills准则（穆勒准则）,排除法,(method of exclusion)：当有几个可能的流行因素时，逻辑推理，逐一分析排除，最后形成假设。,某人上午11点出现呕吐、腹泻等中毒症状，怀疑发生,食物中毒,，调查其进食情况，早餐：,牛奶、煎鸡蛋和面包,，上午：,未进食其他食物、未饮水,。经调查，,排除牛奶和煎鸡蛋,，则,面包为可疑食物,，进一步进行实验研究。,1988年上海发生的甲肝暴发。调查的因素主要包括年龄、性别、职业、水源、生食毛蚶等。,年龄、性别、职业、饮用水源都,不完全相同,的肝炎人群的共同特点都是生食毛蚶。,年龄、性别、职业、饮用水源,相同人群,中，,肝炎与非肝炎人群生食毛蚶存在差异。,甲肝的发病率与生食毛蚶的量有相同的变化,趋势。两个指标的峰值之间的时间差恰好为,甲肝的平均潜伏期。,建立假设的逻辑推理方法应用实例,求同法,求异法,共变法,三、病因研究的基本步骤,1.病因推论的基本步骤,确定两事件是否存在统计学上的关联,计数资料 检验,计量资料 t 检验,排除虚假关联,虚假关联是由于研究过程中所出现的各类偏倚所致,检验是否符合因果联系的时间顺序,病因推论的基本步骤,有虚假关联？,单纯的前后关系、无其他关联证据,选择偏倚,观察偏倚,混杂偏倚,有时间顺序?,间接因果关系：间接病因,直接因果关系：直接病因,A、B,之间有统计学关联？,有,无,有,无,有,无,不能认定因果关 系,继发关联：,暴露因素,E,与疾病,D,并不存在因观关系，由于 E 和 D 有共同的原因 C，,E、D都与 C 存在关联,，继发产生 E 与 D 的关联。（混杂因素引起）,？继发关联,高胆固醇血症,(沉积于眼睑,的)黄色瘤,冠心病,？,C,E,D,饮咖啡与冠心病的关联研究,病例组 对照组,住院的,冠心病,病人,住院的,无冠心病,的,慢性病,病人,50%有饮咖啡习惯 30%有饮咖啡习惯,OR=2.64 P9.0,很强,0.1,很强,（3）可重复性,这是指同一疾病与同一因子的关联研究中，在不同的地区、不同的人群由不同的研究者获得同样或类似的阳性结果。,（4）合理性,判断因果关系与我们目前了解的发病机制是否一致；是否,能得到实验证实，有科学依据。,2.病因推断的常用标准,（5）剂量反应关系,当因子可定量或分等级，因子的量变影响人群的发病率，则二者之间因果联系的可能性较大。,（6）暴露与疾病分布一致性,疾病的分布与病因分布一致，如疟疾流行地区有按蚊繁殖，血吸虫病流行区有钉螺，灭蚊灭螺后疟疾和血吸虫病发病率下降,2.病因推断的常用标准,（7）,特异性,是指病因与疾病有一对一的关系,传染病和寄生虫病,（8）终止效应（逆向效应）,因子的去除导致疾病率的下降或消灭,2.病因推断的常用标准,研究方法,观,察,法,实,验,法,数,理,法,横断面调查,个案调查,疾病监测,病例对照研究,队列研究,临床试验,现场试验,社区干预项目,描述流行病学,分析流行病学,实验流行病学,理论流行病学,四、病因研究主要方法,1.描述性研究方法,病例报告（个案调查）,病例系列报告,现况调查,从,三间分布,入手，分类、比较、分析和综合,疾病规律与因素的关系,生态学研究：是以,全体,为观察对象，在,群体水平,上研究,不同人群中某暴露因素与疾病的关系,实例,：一例口腔癌病人的病历报告,22岁的男性，患口腔粘膜鳞状细胞瘤。此病人过去不吸烟，不饮酒，口腔卫生状况良好，无口腔溃疡史，家族史无异常，只有可疑的职业暴露史，从8岁起就开始做缠绕电线的工作，,用嘴咬电线外壳的塑料包线,，每天咬塑料,78h,。当时已有关于聚氯乙烯是可疑致癌物的报道，该病人对聚氯乙烯有14年的暴露史，,提出聚氯乙烯可能是口腔癌的危险因素的假说,。,某医院某年某月医院感染状况,科室,调查例数,感染例数,感染率(%),呼吸科,45,10,22.2,心内科,44,3,6.8,消化科,55,10,18.2,泌尿科,34,10,29.4,小儿科,50,7,14.0,妇产科,30,3,10.0,普通外科,40,10,25.0,皮肤科,30,3,10.0,烧伤科,25,8,32.0,1999年7月，黑龙江省某村发生一种原因不明疾病。,表现,：,61例,患儿主要症状为双膝并拢时不能下蹲，须向外展方可继续下蹲，呈,鸭步态,。,疾病分布分析,男38例，女23例,年龄分布 5岁以下4例，5岁 47例，15岁10例,无民族选择性，无家庭聚集性，无传染性。,地区分布 北屯60例，南屯1例，两屯相距2千米,实例：,臀肌挛缩症病因流行病学研究,相关因素的调研,粮食,：主食中90%以上是外购(换)的大米或面粉,饮水,：1975年以前，井水，深约10余米,1975年以后，压井，水深1020米,水氟检测：水样5份水氟含量均小于1.0 mg/L,土氟检测：土样10份，土氟含量约为1.0 mg/Kg,全村儿童无氟斑牙,。,没有难产儿，本屯出生+城市出生,母亲孕期也没有特殊经历或特殊用药史,流行病学方法调查,11例患者,双侧臀肌紧张,，局部有硬结，2例臀肌挛缩、凹陷，2例臀部注射部位有手术疤痕。,患者幼年多病，经常接受,臀部肌肉注射,，都有,明确的,肌注史,；,发病与肌肉注射时间大多数在3-4岁,；,肌注时间与发病时间前后顺序一致,，肌注后患儿长时间哭闹不止；,年龄最大的患病儿童的发病时间与该村村医上任时间相吻合,。提示，,臀肌挛缩症,与,肌肉注射关系,十分密切，,肌注频率、肌注剂量等是引发肌肉挛缩的重要危险因素,。,实例,实例,：,商丘地区农村居民高血压,现况调查,一般情况,：共调查816人，高血压患者453人，患病率55.51%。男性312人，女性504人，男女比例1:1.6,不同性别、年龄,与高血压患病,：标化后总标化患病率为52.38%，男性50.12%，女性53.49%，经统计学检验无显著性差异。随着年龄上升男性、女性高血压患病率均呈明显上升趋势。,BMI指数（身高体重指数）,与高血压患病情况：三个等级之间 ，P=0.001，有显著性差异。随着BMI指数升高高血压患病率也逐渐升高。,WHR（腰臀比）,与高血压患病情况：以0.8915分成两个层次，各层之间 ，P=0.001，有显著性差异。说明向心性肥胖与高血压关系密切。,吸烟、饮酒,与高血压患病情况,吸烟各组之间 ，无显著性差异,饮酒各组之间 ，有统计学意义,家族史,与高血压患病情况,高血压,家庭史、,脑血管病,家族史人群高血压患病率较高，但仍不具统计学意义；,肥胖,家族史者 ，差异显著,文化程度,与高血压患病情况,文盲、小学、中学及以上三组患病率比较,，P=0.001，差异显著，说明文化程度与高血压患病情况关系密切。,体力活动,与高血压患病情况,重、一般、轻组高血压患病率,重组与轻组高血压患病率,一般组与轻组高血压患病率,说明体力活动越重高血压患病率越低。,实例：,食用鱼露与福建省胃癌死亡率关系 的流行病学研究,采用,生态学研究方法,，随机抽取14个县市，各县市随机抽取部分乡镇，共调查68个乡，每个乡调查200人，年龄在45-57岁。调查内容包括一般情况、慢性胃病史、吸烟史、饮酒史和饮食史。发现,鱼露月平均摄入量、有吃鱼露习惯的人群比例、有生沾吃鱼露习惯的人群比例、生沾吃鱼露月平均摄入量与胃癌死亡率之间存在显著正相关，,说明鱼露摄入可能是福建省胃癌高发重要病因之一。,以,现患,有某种特定疾病的病人作为,病例组,，以,不患,该病但具有可比性的个体为,对照组,，分别调查两组,过去暴露,情况，以判断,暴露因素与疾病,的关联程度,2.,病例对照研究,研究人群,是否患研究的疾病,对照组,暴露a,未暴露c,暴露b,未暴露d,病例组,成组,病例对照研究,病例,对照,合计,有,a,b,a+b,无,c,d,c+d,合计,a+c,b+d,N,配对,病例对照研究,对照,病例,合计,+,+,a,b,a+b,c,d,c+d,合计,a+c,b+d,N,分级暴露资料分析,用来分析疾病和暴露的剂量反应关系,将资料整理成列联表做,2,检验,以不暴露或最低水平的暴露为参照计算各分级的OR值,吸烟与肺癌的关系病例对照研究,吸烟数（支/日）,0,1,5,15,合计,病例,2,33,250,364,649,对照,27,55,293,274,649,合计,29,88,543,638,1298,OR,1.00,8.10,11.52,17.93,2,43.15，P0.001,结论：随着每日吸烟量的增加，发生肺癌的危险性递增，呈现有统计学显著性的剂量反应关系。,危险因素的筛选,Logistic,回归模型,应变量Y：,1阳性（患者）,0阴性（对照）,因变量X：危险因素x,1,x,2,x,m，,变量筛选方法,前进法、后退法、逐步法,统计量,似然比统计量、Wald统计量,阳性结果发生的概率,Logistic回归模型,实例：记录了26例冠心病病人和28例对照者的8个可能危险因素，筛选危险因素,年龄,x1,165,高血压,x2,0无，1有,高血压家族史,x3,0无，1有,吸烟,x4,0不吸，1吸烟,高血脂,x5,0无，1有,动物脂肪摄入,x6,0低，1高,体重指数,x7,124,224-,326-,A型性格,x8,0是，1否,冠心病,y,0对照，1病例,进入方程的自变量及参数估计值,选入,变量,回归,系数,标准误,Wald统计量,P值,标准回归系数,比值比,OR,常数项,-4.705,1.543,9.30,0.002,X1,0924,0.477,3.76,0.053,0.401,2.52,X5,1.496,0.744,4.04,0.044,0.406,4.46,X6,3.136,1.249,6.30,0.012,0.703,23.00,X8,1.947,0.847,5.29,0.022,0.523,7.01,冠心病危险因素调查,实例,实例,：,承德市胃癌危险因素病例对照研究,将,未患某研究疾病的人群,按,自然暴露,和,未暴露,分为,两组（暴露组和非暴露组）,，然后追踪观察一定时间后，,比较两组,发病或死亡的结局，从而,判断暴露因素与疾病的关联,及关联强度的一种分析性研究方法,3.队列研究,暴露组,对照组,未患病,人群,疾病/结果+,疾病/结果-,疾病/结果+,疾病/结果-,是否暴露,队列研究,发病,未发病,合计,发病率（%）,暴露组,a,b,a+b,I,e,=a,/(,a+b,),非暴露组,c,d,c+d,I,o,=c,/(,c+d,),合计,a+c,b+d,N,吸烟与肺癌关系的队列研究,组别,调查数,未发病数,发病数,发病率（）,不吸烟组,1000,995,5,5.0,吸烟组,1000,980,20,20.0,Hp感染,阳性,队列1603名，44例(274%),Hp感染,阴性,队列866名，14例(162%),RR=2.74%/1.62%=1.70,OR=1871？,实例,：,血清乙型肝炎表面抗原阳性与食管癌关系的队列研究,结果,两队列食管癌发生率,观察数,食管癌例数,食管癌人年发病率%,HBsAg阳性,550,19,0.65,HBsAg阴性,881,7,0.15,实例,：,血清乙型肝炎表面抗原阳性与食管癌关系的队列研究,两队列肝癌发生率,观察数,肝癌例数,肝癌人年发病率%,HBsAg阳性,550,13,0.44,HBsAg阴性,881,2,0.04,将合格研究对象随机分成,试验组,与,对照组，试验组给予干预措施，对照组给予对照措施,，经过一段时间的观察，对比分析两组的结果，,确定干预措施是否有效,的一种,前瞻性研究,方法。,4.实验研究,研究,人群,试验组:,干预措施,对照组:,对照措施,疾病/结果+,疾病/结果-,R,疾病/结果+,疾病/结果-,实验研究的主要类型,临床试验,：以,患,所研究疾病的病人,个体为单位,进行研究（住院和未住院病人），用于治疗效果评价。,个体试验,：以,尚未患,所研究疾病的,个体为单位,进行研究（高危人群），用于预防效果评价。,社区试验,：以,尚未患,所研究疾病的,社区人群作为整体,进行研究，用于预防措施或方法评价。,预防效果的评价指标,例：高浓度氧疗与视力障碍,早产婴,低浓度氧疗组,视力障碍发生率,高浓度氧疗组,视力障碍发生率,R,例：河南林县食管癌社区干预试验,1972年五项综合性预防措施：预防食物霉变、改变不良饮食习惯、改造有害生活环境、改良饮食营养卫生、减少致癌性亚硝胺及其前体物的暴露水平,2003年与1980年对比：男性下降56.33%，女性下降45.07%；居民体内致癌性亚硝胺和霉菌毒素的暴露水平明显下降；体内维生素A、B2水平明显增高，个人行为与社会环境危险因素明显减少、保护因素明显增加，食管癌高发区居民食管癌发病率的显著降低。,552例,HP阳性,5年,根除组,发病,1,例,对照组,发病,5,例,R,根除治疗,276例,对照,276例,根除组,246例,对照组,306例,1月,552例,HP阳性,R,根除治疗,276例,对照措施,276例,根除组,246例,对照组,306例,1月,8年,根除组,发病,1,例,对照组,发病,6,例,实验研究与描述性、分析性研究的区别,现况调查,病例对照研究,队列研究,实验研究,方法,观察法,观察法,观察法,实验法,干预措施,无,无,无,有,抽样,随机,随机,随机,随机,对照,无,有,有,有,分组,未分组,病与未病,暴露与否,随机,研究方向,横断面,回顾性,前瞻性,前瞻性,效应指标,患病率,OR,RR、AR、AR%,发病率,效果指数,检验效能,低,较高,高,高,研究幽门螺杆菌（HP）与胃癌的关系,现况调查,胃癌人群,一般人群,两组,HP,感染率,病例对照,胃癌,非胃癌,HP,阳性率,OR,队列研究,非胃癌,HP感染组,HP未感染组,胃癌,发病率,RR、AR%,实验研究,HP阳性非胃癌,抗HP治疗组,不治疗组,胃癌,发病率,病因学研究方法的论证强度,设计类型,性质,可行性,论证强度,随机对照试验,前瞻性,+,+,队列研究,前瞻性,+,+,病例对照研究,回顾性,+,+,横断面研究,断面,+,+,病例系列研究,回顾性,+,+/,1.是否采用,论证强度高的研究方法,？,六、病因研究,的评价原则,随机对照试验的meta分析,证据论证强度,高,病例对照研究,证据论证强度中等,疾病诊断是否采用,金标准,？是否有明确的,纳入和排除标准,？,选择偏性,测量方法是否一致？,混杂偏性,是否盲法观察？,信息偏性,吸烟与,膀胱癌,2.两组病例的,诊断,、暴露结局的,测量方法,是否一致？是否盲法,观察？,有纳入、排除标准,，只有国内文献,随机对照试验,两组测量方法一致,信息偏倚,控制,无,诊断采用,金标准,，有,纳入标准,配对病例对照研究,两组,测量方法一致,信息偏倚控制,无,慢性病病程长，观察期短结局不发生,吸烟与绝经妇女膀胱癌，1986年纳入37459例55-69岁妇女，随访11年，RR=5.49,结果应包括全部纳入的病例，退出病例10%,（,前瞻性研究,）,3.,观察期,是否足够长？结果是否包括,全部病例,？,病例对照研究的,对象结局已发生,全部纳入的病例都进行了分析,前瞻性研究,时间顺序,明确,回顾性,和,描述性研究,时间顺序,不清,高血压高胆固醇血症,4.病因学效应的时间顺序,是否合理？,病例对照研究,时间顺序不明,相对危险度（比值比）大小与联系强度,RR,（,OR,）,危险因素与疾病的联系强度,RR,（,OR,）,保护因素与疾病的联系强度,1.2 1.4,弱,0.7 0.8,弱,1.5 2.9,中,0.4 0.6,中,3.0 9.0,强,0.1 0.3,强,5.因果,相关性,如何？,RR,(,OR,)、,RR,(,OR,),95%CI、AR%,NNH,（number needed to harm）：暴露多少人导致1例疾病发生,NNH,=1/,AR,承德市胃癌危险因素病例对照研究,病例对照研究OR值均较大,6.是否有,剂量-效应关系？,吸烟数（支/日）,0,1,5,15,合计,病例,2,33,250,364,649,对照,27,55,293,274,649,合计,29,88,543,638,1298,OR,1.00,8.10,11.52,17.93,2,43.15，P0.001,吸烟量,增加,肺癌危险性,递增,剂量反应关系,剂量效应关系,7.是否符合,流行病学规律,？,不同的研究者，不同的地区，不同的研究对象，获得同样或类似的阳性结果,吸烟与肺癌研究至少有30起病例对照研究和30起队列研究吸烟与肺癌有很强的关联，每日吸烟20支以上者尤为显著,8.是否有可重复性？,9.病因致病效应的生物学依据是否充分,吸烟与肺癌：,临床病因学研究,吸烟可致肺癌生物学研究,香烟或焦油,有苯并芘、砷、一氧化碳等25种,化学致癌物,动物实验狗,吸入香烟的,烟发生肺癌,血清铁蛋白与原发性高血压关系病例对照研究,采用病例对照研究，论证强度中等；,两组采用相同的测量方法；,未采用盲法试验；,病例对照研究属于回顾性研究,OR值较大,采用定性评价，未涉及剂量-效应关系；,未涉及流行病学规律；,分析了生物学依据；,有一致的研究报告。,综上所述，该论文是一篇较好的病因研究论文。,病因：,指引起人群发病概率升高的因素，包括生物、理化、社会以及人体自身的心理和遗传方面的因素。,病因模型,：,三角模型,强调病原体、环境、宿主相互作用关系,轮状模型,强调环境与人二者的密切关系、环境的多样性以及机体内有遗传因子,疾病因素模型,外围的远因和致病机制的近因,病因网络模型,病因关系清晰具体系统性强,小结,病因假设推理方法,：求同、求异、共变、剩余、类推,病因推论的基本步骤,有虚假关联？,单纯的前后关系、无其他关联证据,选择偏倚,观察偏倚,混杂偏倚,有时间顺序?,间接因果关系：间接病因,直接因果关系：直接病因,A、B,之间有统计学关联？,有,无,有,无,有,无,不能认定因果关 系,病因推断常用标准,：,时间顺序,关联强度,可重复性,合理性,剂量反应关系,分布一致性,特异性,终止效应,病因推断常用标准,时间顺序,关联强度,可重复性,合理性,剂量反应关系,分布一致性,特异性,终止效应,病因研究的评价原则,时间顺序,关联强度,可重复性,流行病学规律,生物学依据,剂量反应关系,论证强度,测量方法,盲法,病因研究方法比较,现况调查,病例对照研究,队列研究,实验研究,方法,观察法,观察法,观察法,实验法,干预措施,无,无,无,有,抽样,随机,随机,随机,随机,对照,无,有,有,有,分组,未分组,病与未病,暴露与否,随机,研究方向,横断面,回顾性,前瞻性,前瞻性,效应指标,患病率,OR,RR、AR、AR%,发病率,效果指数,检验效能,低,较高,较高,高,病因研究的方法有哪些？,病因假设推理方法有哪些？,病因推断常用标准有哪些？,如何正确评价病因研究文献资料？,思考题,许汝福,办公室：军队流行病学教研室319#,电 话：68771286 13075435720,E-mail：lxbxrf1963,Thank you for listening！,