第47章--抗恶性肿瘤药.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,二、抗恶性肿瘤药物的药理作用和耐药机制,（一）细胞毒类抗肿瘤药的作用机制,增殖细胞群、静止细胞群、无增殖能力细胞群。,细胞增殖周期：细胞从一次分裂结束到下一,次分裂结束的时间。,G,1,期（,DNA,合成前期）,细胞增殖周期,S,期（,DNA,合成期）,G,2,期（,DNA,合成后期）,M,期（有丝分裂期）,非细胞增殖周期（静止期）：,G,0,期（有增殖,力，但暂不增殖的细胞）,生长比率,(GF)=,肿瘤增殖细胞群,/,全体肿瘤细胞群,根据药物作用的周期或时相特异性,1.,细胞周期非特异性药物,(CCNSA),对增殖各期细胞都有杀灭作用。对,G,0,期也,有作用，但较弱。,2.,细胞周期特异性药物,(CCSA),仅对增殖周期中某些时相敏感，对,G,0,期细,胞不敏感的药物。,第二节 细胞毒类抗肿瘤药,一、影响核酸生物合成的药物,又称抗代谢药；,主要作用于,S,期；,是细胞周期特异性药物。,代表药物：,二氢叶酸还原酶抑制剂,:,甲氨蝶呤（,MTX,）,胸苷酸合成酶抑制剂,:,氟脲嘧啶（,5-FU,）,嘌呤核苷酸互变抑制药,:,巯嘌呤（,6-MP,）,核苷酸还原酶抑制药,:,羟基脲（,HU,）,DNA,多聚酶抑制药,:,阿糖胞苷（,Arac,）1.,二氢叶酸还原酶抑制剂,甲氨蝶呤（,MTX,）,抑制二氢叶酸还原酶。,主要用于儿童急淋和绒癌。,除共有不良反应外，可致巨幼贫。,临床应用时采用救援疗法：,MTX,大剂量应,用,2-3D,，立即停药后给予大剂量甲酰四氢叶,酸钙。,2.,胸苷酸合成酶抑制剂,氟脲嘧啶（,5-FU,）,抑制脱氧胸苷酸合成酶，阻止,dUmp,dTmp,，抑制,DNA,合成。,主要用于消化道肿瘤、乳腺癌等。,3.,嘌呤核苷酸互变抑制药,巯嘌呤（,6-MP,）,在体内转化成硫代肌苷酸，阻止肌苷酸转变,为腺苷酸和鸟苷酸，干扰嘌呤代谢。,在肝脏磺嘌呤氧化酶作用下降解，合用磺嘌,呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇可增强疗效。,起效慢，主要用于急性淋巴细胞性白血病的,维持治疗（,3-6,周起效，且需维持用药）。也可,用于绒癌、但不及,MTX,。,4.,核苷酸还原酶抑制药,羟基脲（,HU,）,抑制核苷酸还原酶，阻止胞苷酸转变为脱氧,胞苷酸，从而抑制,DNA,的合成。,对慢粒疗效显著。,5.DNA,多聚酶抑制药,阿糖胞苷（,Arac,）,在体内转化成二磷酸或者三磷酸胞苷，抑制,DNA,多聚酶，从而抑制肿瘤细胞,DNA,合成。,主要用于治疗成人急性粒细胞性或单核细胞,性白血病。,二、影响,DNA,结构和功能的药物,细胞周期非特异性药物,DNA,交联剂：氮芥、环磷酰胺、白消安等。,破坏,DNA,的铂类配合物：顺铂、卡铂。,破坏,DNA,的抗生素：博来霉素。,拓扑异构酶抑制剂：喜树碱类。,1.,烷化剂,有活泼的烷化基团可与肿瘤细胞,DNA,、,RNA,或蛋白质内亲核基团内,H,原子发生取代,反应，从而导致,DNA,链锻裂。,氮芥,主要用于霍奇金病和非霍奇金病，副作用,大。,环磷酰胺（,CTX,）,CTX,在肝脏,CYP450,作用下转化成醛磷酰胺，,随血液到达肿瘤组织，再生成磷酰胺氮芥和丙,烯醛。前者发挥抗肿瘤作用，后者可以刺激膀,胱，引起出血性膀胱炎（巯乙磺酸钠可预防）,;,广谱抗癌，对恶性淋巴瘤疗效显著。,噻替派,乙酰亚胺类烷化剂，广谱抗癌。,白消安（马利兰）,甲烷磺酸酯类烷化剂，在体内解离后起烷,化作用；主要抑制骨髓粒细胞系统，对慢粒疗,效显著，对急性白血病无效。,卡莫司汀,亚硝脲类烷化剂，主要用于原发或颅内转,移脑瘤。,2.,破坏,DNA,的铂类配合物,顺铂（,DDP,）,二价铂与,DNA,碱基形成交叉联结，破坏,DNA,结构、功能；广谱，对非精原细胞性睾丸,肿瘤效果很好，联合用药可根治,(DDP+BLM+VCR),。,卡铂（,DBP,）,二代铂类配合物，抗肿瘤作用强，毒性降,低，主要为骨髓抑制。,3.,破坏,DNA,的抗生素类,博来霉素（,BLM,）,与铜或铁络合使氧分子转变为氧自由基，使,DNA,单链断裂，阻止,DNA,复制。,鳞癌疗效最为明显,肺毒性最严重，可引起肺纤维化而致死亡，,无骨髓毒性。,4.,拓扑异构酶抑制剂,喜树碱类：喜树碱和羟基喜树碱,抑制,TOPO-,，干扰,DNA,的复制、转录及修,复。,广谱抗癌。,三、干扰转录过程和阻止,RNA,合成的药物,细胞周期非特异性药物,放线菌素,嵌入,DNA,双螺旋中，阻碍,RNA,多聚酶活性，,阻止,RNA,合成；抗癌谱窄，多与放疗联合应用。,多柔比星（阿霉素，,ADM,）,嵌入,DNA,中，影响,DNA,、,RNA,合成；广谱,抗癌；可致严重心脏毒性（坏死性心肌炎）。,四、抑制蛋白质合成和功能的药物,微管蛋白活性抑制剂：长春碱类和紫杉醇类,干扰核蛋白体功能的药物：三尖杉生物碱类,影响氨基酸供应的药物：,L-,门冬酰胺酶,1.,微管蛋白活性抑制剂,细胞周期特异性药物，主要作用于,M,期。,长春碱类,长春碱（,VLB,）、长春新碱（,VCR,）、长春,地辛（,VDS,）、长春瑞宾（,NVB,）,与微管蛋白结合引起微管蛋白变性，影响纺,锤丝的形成，使有丝分裂停留在中期。,VLB,主要用于急性白血病、绒癌、恶性淋巴,瘤；,VCR,主要用于急淋。,VCR,外周神经系统毒性大。,紫杉醇类,促进微管蛋白聚合并抑制其解聚；对卵巢,癌和乳腺癌疗效显著。,2.,干扰核蛋白体功能的药物,三尖杉生物碱类,周期非特异性药物；抑制蛋白质合成的起,始阶段，并促进核蛋白体分离；对急粒疗效较,好。,3.,影响氨基酸供应的药物,L-,门冬酰胺酶,周期非特异性药物；水解门冬酰胺，使肿,瘤细胞门冬酰胺不足主要用于急性淋巴细胞,性白血病。,第三节 非细胞毒类抗肿瘤药,一、调解体内激素平衡药物,二、分子靶向药物,（一）单克隆抗体：利妥昔单抗,（二）小分子化合物,新生血管抑制剂：伊马替尼,信号转导抑制剂：索拉菲尼,（三）其他,细胞分化诱导剂：维,A,酸,细胞凋亡诱导剂：三氧化二砷,第四节 细胞毒类抗肿瘤药的药理学原则和毒性反应,一、药理学应用原则,（一）从细胞增殖动力学考虑,招募和同步化作用,（二）从药物作用机制考虑,（三）从减少和降低药物毒性考虑,（四）从药物的抗癌谱考虑,一、抗恶性肿瘤药的毒性反应,（一）近期毒性,1.,共有毒性反应,1,）骨髓抑制：最常见白细胞、血小板减少。,2,）消化道反应：食欲缺乏、恶心、呕吐等反应，,胃炎、溃疡等。,3,）脱发：毛囊毒性，常出现于给药后,1-2w,，,1-,2m,后脱发最明显，停药后毛发可再生。,2.,特有毒性反应,1,）心脏毒性：多柔比星等。,2,）呼吸系统毒性：博来霉素等。,3,）肝脏毒性：,L-,门冬酰胺酶等。,4,）肾和膀胱毒性：,CTX,可引起出血性膀胱,炎。顺铂及大剂量,MTX,可直接损伤肾小管上,皮细胞。,5,）神经毒性：,VCR,易致外周神经毒性。,6,）过敏反应：,L-,门冬酰胺酶，,BLM,，紫杉醇。,7,）组织坏死和血栓性静脉炎。,（二）远期毒性,致第二原发恶性肿瘤、致不育和致畸。,