第5章药物制剂的稳定性.ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,中山大学新华学院药学系,本章要求,1.,掌握,制剂稳定性意义、研究范围、化学动力学概述,2.,熟悉,制剂中药物化学降解途径,3.,掌握,影响制剂降解因素及稳定化方法：,4.,掌握,药物稳定性试验方法,5.,熟悉,稳定性重点考察项目,6.,熟悉,经典恒温法,药物制剂的稳定性,除了药物含量有要求外，还规定,：,化学稳定性,制剂中的组分，其化学特性不变，效价不变；,物理稳定性,外观、溶解、混悬、乳化等均无物理性质变化；,微生物稳定性保持无菌或微生物检查不超标；,治疗稳定性,疗效无变化；,毒性稳定性,毒性不增大,.,目前尚缺乏评价方法,第一节、概述,一,、研究药物制剂稳定性的意义,药物分解变质,药效降低,产生毒副反应,造成经济损失,保证产品质量，新药注册必须呈报有关稳定性资料,合理地进行剂型设计，提高制剂质量，保证药品疗效与安全，提高经济效益,反应级数,尽管有些药物降解反应机制复杂，但多数药物及其制剂可按,零级,、,一级,或,伪一级,反应处理。,伪一级反应,：反应级数可能为二级，甚至三级，但由于相关处理较繁琐，因此忽略某些因素，仅按一级反应进行处理。,药物的稳定性,有效期,药物含量下降,10%,所需要的时间，用,t,0.9,表示。,半衰期,药物含量下降,50%,所需要的时间，用,t,0.5,表示。,零级反应,微积分得：,半衰期,有效期,（伪）一级反应,微积分得：,半衰期,有效期,例：某,800IU/ml,抗生素溶液，,25,放置一个月其含量变为,600IU/ml,。若此抗生素的降解服从一级反应，问：降解半衰期为多少？第,40,天的含量为多少？求此溶液的有效期。,解：,级数,微分式,积分式,示意图,0,dc,dt,C=-Kt+C,0,1,dc,dt,Kt,2.303,2,dc,dt,1 1,C C,0,=K,=KC,=KC,2,lgC=-,+lgC0,=Kt+,化学动力学相关公式,化学动力学相关公式,级数,t,0.9,（有效期）,t,0.5,（半衰期）,是否与,C,0,有关,0,0.1 C,0,K,C,0,2K,有关,1,0.1054,K,0.693,K,无关,降解反应,水解,氧化,其他,异构化,聚 合,脱 羧,主要途径,第三节 制剂中药物的化学稳定性,一、制剂中药物的化学降解途径,（一）水解,1.,酯类药物的水解,盐酸普鲁卡因 盐酸丁卡因、盐酸可卡因、普鲁苯辛、阿托品、氢溴酸后马托品、硝酸毛果芸香碱、华法林钠,2.,酰胺类药物的水解,（,1,）氯霉素,水溶液在,pH7,以下，主要是酰胺水解，生成氨基物与二氯乙酸。,青霉素、氯霉素、头孢菌素类、巴比妥类、利多卡因、对乙酰氨基酚等。酰脲和内酰脲、酰肼类药物、肟类药物也能被水解。,（,2,）青霉素和头孢菌素类,青霉素,-,内酰胺环,在,H,+,或,OH,-,影响下，易开环失效。,氨苄青霉素在酸、碱性溶液中，水解产物为,氨苄青霉酰胺酸。,Sir Alexander Fleming,Ernst Boris Chain,Sir Howard Walter Florey,头孢菌素类药物,-,内酰胺环,头孢唑啉钠,（,3,）巴比妥类,3.,其他药物的水解,（二）,氧化,药物的氧化过程与化学结构有关,酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类,药物,等易被氧化,药物氧化后，不仅效价损失，而且可能产生颜色或沉淀,严重影响药品的质量，甚至成为废品。,1.,酚类药物,维,C,（抗坏血栓）,2.,烯醇类,去氢抗坏血酸,维,C,的氧化,维,C,的氧化,3.,其他类药物,芳胺类,吡唑酮类,磺胺嘧啶钠,安乃近,氨基比林,盐酸异丙嗪,噻嗪类,盐酸氯丙嗪,冬眠灵,可乐静,非那刚,;,非那根,;,抗胺荨,;,盐酸普鲁米近,（三）其他反应,1.,异构化（光学异构、几何异构）,光学异构,(optical isomerization),：可分为外消旋化作用,(racemization),和差向异构,(epimerization),左旋肾上腺素水溶液在,pH 4,左右产生外消旋化作用，外消旋以后，只有,50%,的活性。应选择适宜的,pH,。,左旋莨菪碱也可能外消旋化。,312,、聚合,(Polymeriztion),如青霉素裂开物；青霉素青霉素的聚物 过敏反应。,3,、脱羧,如对氨基水杨酸钠间氨基酚。,4,、脱水：,5,、与其他药物或辅料的作用,制剂中药物的化学降解途径,水解,酯类、酰胺类、甙类,氧化,酚类、烯醇类、芳胺类、其他类药物,其他,异构化反应、聚合、脱羧,脱水,影响因素,处方因素,环境影响,pH,值,溶 剂,离 子,辅 料,温 度,光 线,空 气,湿 度,药物制剂的稳定性,包装材料影响,第三节 制剂中药物的化学稳定性,二、影响药物制剂降解的因素及稳定化方法,制备任何一种制剂，由于处方的组成对制剂稳定性影响很大，因此，首先要进行处方设计。,pH,、广义的酸碱催化、溶剂、离子强度、表面活性剂、某些辅料等因素，均可影响易于水解药物的稳定性,。,（一）处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法,酯类、酰胺类水解醇,(,胺,)+,酸,K=k,0,+k,H,+H,+,+k,OH-,OH,-,式中，,k,为参与反应的水分子的催化速度常数；,k,H,+,和,k,OH,-,分别为,H,+,和,OH,-,离子的催化速度常数。,pH,较低，以,H,+,值为主；,pH,较高，以,OH,-,值为主。,pH,中间范围：可能与,pH,无关，也可能是,OH,-,、,H,+,共同作用。,许多酯类、酰胺类药物常受,H,+,或,OH,-,催化水解、这种催化作用也叫,专属酸碱催化specific acid-base catalysis),或特殊酸碱催化，此类药物的水解速度，主要由,pH,决定。,1,、,pH,值的影响,36,确定最稳,pH(pHm),确定,pHm,是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题。,1),通,过,pH,一速度图,可得到溶液型制剂最稳定的,pH,方法：成分不变，,pH,由低到高，以,lgk,对,pH,作图，曲线最低点所对应的横坐标，即最稳定,pH,值。,2),通过计算求,pHm,pHm=(pkw+pkOH,-,-pkH,+,)/2,调,PH,值同时考虑：稳定性、溶解性、疗效。,尽量用药物,同离子的酸,/,碱,图11-1,pH,速度图,lgk,pH,速度图,37,C,普鲁卡因,pH-,速度图,药物,最稳定,pH,药物,最稳定,pH,盐酸丁卡因,盐酸可卡因,溴本辛,溴化内胺太林,三磷酸腺苷,对羟基苯甲酸甲酯,对羟基苯甲酸乙酯,对羟基苯甲酸丙酯,乙酰水杨酸,头孢噻吩钠,甲氧苯青霉素,3.8,3.54.0,3.38,3.3,9.0,4.0,4.05.0,4.05.0,2.5,3.08.0,6.57.0,苯氧乙基青霉素,毛果芸香碱,氯氮,氯洁霉素,地西泮,氢氯噻嗪,维生素,B,1,吗啡,维生素,C,对乙酰氨基酚,（扑热息痛）,6,5.12,2.03.5,4.0,5.0,2.5,2.0,4.0,6.06.5,5.07.0,一些药物的最稳定,pH,2,、广义酸碱催化,有些药物也可被广义酸碱催化水解，该作用叫广义酸碱催化,(General acid-base catalysis),缓冲体系中较常见广义酸,碱催化,考察方法,:,增加缓冲剂浓度但盐与酸比例不变,解决方法,:,尽量使用低浓度缓冲体系,3,、溶剂的影响,lg,k,=lgk-,k,Z,A,Z,B/,e,说明非水溶剂对易水解药物的稳定化作用,。,速度常数 介电常数；,溶剂,=,时的速度常数,离子或药物所带电荷,药物离子与攻击离子,电荷相同,，,lgk,对,1/,作图,直线斜率将？在处方中采用,低的溶剂将,?,药物离子与进攻离子,电荷相反,，采取,低的溶剂,?,4,、离子强度的影响Lgk,=,lgk0,+1.02,Z,A,Z,B,lg k-lg k0,k,降解速度常数；,ko,溶液无限稀,(,=0),以,lgk,对,1/2,作图得一直线，其斜率为,1.02ZAZB,，外推到,=0,可求得,ko,。,相同,电荷,，,k,相反,电荷,，,k,5,、表面活性剂的影响,易水解药物,，加入表面活性剂可使稳定性,。,如苯佐卡因,易受碱催化水解，,5%SDS,溶液中，,30,C,时,t,1/2,增加到,1150min,（不加时则为,64min,）,但表面活性剂有时使某些药物,分解速度反而加快,，如,吐温,80,可使,V,D,稳定性下降。,6,、处方中基质或赋形剂的影响,聚乙二醇,能促进,氢化可的松,分解，有效期,6,个月,聚乙二醇,可使,乙酰水杨酸,分解,硬酯酸钙、镁,可能与,乙酰水杨酸反应,形成相应盐，提高了系统的,pH,，使乙酰水杨酸溶解度增加，,分解速度加快,。,润滑剂,pH,每小时产生的水杨酸,mg,数,硬脂酸,滑石粉,硬脂酸钙,硬脂酸镁,2.62,2.71,3.75,4.14,0.133,0.133,0.986,1.314,表,3-4 30,C,时一些润滑剂对乙酰水杨酸水解的影响,影响药物制剂降解的因素,表面活性剂,离子强度（,）,溶剂,广义酸碱催化,pH,处方因素,处方中的辅料,lgk,lgk0,ZA ZB,0,ZA ZB,0,ZA ZB,0,（二）外界因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法,外界因素,温度,光线,空气（氧）,金属离子,湿度和水分,包装材料,各种降解途径（如水解、氧化等）,易氧化物,固体药物稳定性,各种产品,1,、温度的影响,Vant,Hoff,规则，温度每升高,10,C,，,反应速度约增加,2,4,倍。,温度对于反应速度常数的影响，,Arrhenius,方程,1,、温度的影响,解决方法,有些产品在保证完全灭菌的前提下，可降低灭菌温度，缩短灭菌时间。,对热特别敏感的药物，,如某些抗生素、生物制品,，设计合适的剂型 生产中采取特殊的工艺，如,冷冻干燥，无菌操作等，同时产品要低温贮存。,2.,光线的影响,光是辐射能,可催化某些药物分子降解,其速度与系统温度无关。易被光降解的物质叫,光敏感物质。,硝普钠,：强效速效降压药，,2%,水溶液用,100,C,或,115,C,灭菌,20min,，稳定,，对光极为敏感，,阳光下照射,10,min,分解,13.5%,，颜色开始变化，同时,pH,，室内光线条件下，本品半衰期为,4h,。,有人认为是由于硝普钠水溶液经光照后，先生成激发态的硝普钠，然后再分解为水合铁氰化物和氧化氮。水合铁氰化物还进一步分解，最后产物是有毒的氢氰酸及普鲁士蓝、,NO2,-,、,NO3,-,等。,氯丙嗪、异丙嗪、核黄素、氢化可的松、强的松、叶酸、维生素,A,、,B,、辅酶,Q10,、硝苯吡啶等,光敏感药物,酚类和分子中有双键药物，一般对光敏感。,解决方法,:,避光操作,特殊包装,棕色玻璃瓶包装或容器内衬垫黑纸,3,、空气（氧）的影响,大气中的氧进入制剂的主要途径：,氧在水中有一定溶解度。,药物容器空间空气中。,解决方法,:,惰性气体驱出空气 真空包装 加抗氧剂,液体制剂：,溶液中和容器空间充分,通惰性气体,固体药物,：除,通惰性气体外，也可真空包装,抗氧剂,（,antioxidants,),强还原剂,逐渐被消耗,多水溶性,阻化剂,本身不消耗,油溶性,一些药物能显著增强抗氧剂的效果，通常称为,协同剂,(synergists),，,如枸橼酸、酒石酸、磷酸,使用抗氧剂（包括协同剂）时，还应注意主,药是否与此发生相互作用,抗氧剂,分子式（结构式）,常用浓度,/%,水溶性抗氧剂,亚硫酸钠,Na,2,SO,3,(,碱性环境,),0.10.2,亚硫酸氢钠,NaHSO,3,(,酸性环境,),0.10.2,焦亚硫酸钠,Na,2,S,2,O,5,(,酸性环境,),0.10.2,甲醛合亚硫酸氢钠,HCHONaHSO,3,(,酸性环境,),0.1,硫代硫酸钠,Na,2,S,2,O,3,(,碱性环境,),0.1,常用抗氧剂,维生素,C,0.2,半胱氨酸,HSCH,2,-CH(NH,2,)COOH,0.000150.05,蛋氨酸,CH,3,-S-(CH,2,)-CH(NH,2,)COOH,0.050.1,硫代乙酸,HS-CH,2,-COOH,0.005,硫代甘油,HS-CH-CHOH-CH,2,OH,0.005,油溶性抗氧剂,叔丁基对羟基茴香 醚,(BHA),0.0050.02,4,、金属离子的影响,来源,：原辅料、溶剂、容器以及工具等,机理,：缩短氧化诱导期，增加游离基生成速度,解决办法,：控制原辅料质量，不用金属器具；加入螯合剂如,依地酸盐或枸橼酸、酒石酸、磷酸、二巯乙基甘氨酸,等附加剂。,5,、湿度和水分的影响,水分是化学反应的媒介，微量水分可加速药物的水解、氧化,来源：原辅料、空气、用具,药物是否容易吸湿，取决其,临界相对湿度（,CRH%,）,的大小,。,CRH%,：水溶性药物吸湿量迅速增加的相对湿度例：氨苄青霉素极易吸湿，,CRH%,为,47%,，如在相对湿度（,RH%,）,75%,条件，放置,24h,，可水解约,20%,，同时粉末溶化。,5,、湿度和水分的影响,解决方法,控制环境湿度,控制药物水分含量,采用防潮包装,加入吸湿剂,6,、包装材料的影响,意义,：,包装材料,长期与药物接触，,影响大,种类,：玻璃、塑料、橡胶、金属等,指标,：水汽透过性、透光性、化学惰性、毒性,解决方法：,选择适当包装材料,包装材料对药物制剂的保护功能,1.,阻隔作用,阻隔外界的空气、光线、水分、热及微生物等对药物成分的影响。,2.,缓冲作用,防止外界各种震动、冲击、挤压而造成的破损。,6,、包装材料的影响直接接触药物的包装材料、容器要求,作为药品包装的材料，必须取得有关部门的批准，如,药包材注册证书,。,要 求,：,1.,无毒，不与药物发生作用；,2.,无臭、无味，不使制剂的气味发生改变；,3.,组分不得脱落或迁移到药品中；,4.,对所包装的药物制剂成分不产生吸附。,6,、包装材料的影响,包装材料及分类,1.,直接接触药品的包装材料,容器、盖子、塞子等。,2.,分 类,金属、玻璃、橡胶、塑料等。,6,、包装材料的影响,包装材料,1.,金 属,锡,化学惰性，但价格较贵。仍应用在一些软膏剂的包装中。,铝,延展性好，与氧气作用形成坚硬、透明的氧化铝薄膜。厚度在,20,m,以上铝箔才具有较好的密封性6,、包装材料的影响,包装材料,2.,玻 璃,主要成分为,SiO,2,，化学惰性，不易与药物和氧气作用。,但：不耐酸碱；剥落碎玻片；透光。,添加其他材料：,含硼（抗酸碱）；含钡（耐强碱）；含锆（耐腐蚀）；氧化铁（棕色，避光）；钴或铜（蓝色）等。,6,、包装材料的影响,包装材料,3.,塑 料,包括聚氯乙烯（,PVC,）、聚乙烯（,PE,）、聚丙烯（,PP,）等高分子聚合物。,优点：成型性好、价廉、耐冲击性能强。,缺点：透气性；可吸附某些药物；添加剂易迁移。,“双酚,A”,（聚碳酸酯）雌激素效应,增加塑料的透明、轻巧和耐用性等。,6,、包装材料的影响,包装材料,4.,橡 胶,广泛用于瓶塞、垫圈滴头等的制备。,缺点：易老化、透气、吸附药物及添加剂迁移等。,硫化剂或防老剂（硫、锌等添加剂影响药物稳定性）。,丁基橡胶（注射剂用）：热、化学稳定性好；通透性仅为天然橡胶的,1/7,。,6,、包装材料的影响,影响药物制剂降解的因素,金属离子,空气,湿度与水分,光线,温度,外界因素,包装材料,微生物,四、药物制剂稳定化的其他方法,（一）改进药物剂型或生产工艺,1.,制成固体剂型,水溶液中不稳定的药物，可制成固体制剂。,供口服做成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干糖浆等,供注射则做成注射用无菌粉末，可使稳定性大大提高。,2.,制成微囊或包合物,如维生素,A,制成微囊稳定性有很大提高,有些药物可以用环糊精制成包合物。,3.,采用粉末直接压片或包衣工艺,一些对湿热不稳定药物，直接压片或干法制粒 如,氯丙嗪、非那根、对氨基水杨酸钠,等，均做成包衣片。,个别对光、热、水很敏感药物如,酒石麦角胺,，采用联合式干压包衣机制成包衣片,.,（二）制成难溶性盐,例如青霉素钾盐,，可制成溶解度小的普鲁卡因青霉素,G,（,水中溶解度为,1:250,），稳定性显着提高。,青霉素还可与,N,N-,双苄乙二胺生成青霉素,G,（,长效西林），其溶解度进一步减小（,1:6000,），故稳定性更佳，可以口服。,一、药物的物理稳定性：,药物的无定形,晶型转变,蒸发,二、药物制剂的物理稳定性,1,、溶液剂和糖浆剂,2,、混悬剂,3乳剂,4,、片剂,5,、栓剂,6,、其他剂型,第四节 药物及制剂的物理稳定性,稳定性试验的目的：,考察原料药或药物制剂在温度、湿度、光线,的影响下随时间变化的规律,为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据,通过试验,建立药品有效期。,第五节 药物稳定性试验方法,在新药研发中，药物制剂稳定性的研究是重要的组成部分之一，新药申报资料项目中需要报送稳定性研究的试验资料应包括以下：,原料药的稳定性试验；,药物制剂处方与工艺研究中的稳定试验；,包装材料的稳定性与选择；,药物制剂的加速试验与长期试验；,药物制剂产品上市后的稳定性考察；,药物制剂处方或生产工艺或包装材料改变后的,稳定性研究。详细内容详见有关规定与文献。,新药的稳定性试验要求：,中国药典,2010,年版,“,原料药物与药物制剂稳定性试验指导原则”,目 的：考察药物及制剂在,温度、湿度、光线,的影响下随时间变化的规律，为药品的生产、包装、贮存、运输条件提供科学依据，同时通过试验建立药品的有效期。,试验包括,：影响因素试验、加速试验与长期试验,。,高温、高湿、强光等。,第五节 药物稳定性试验方法,一、药物稳定性试验方法,影响因素试验,1,加速试验,2,长期试验,3,高温试验,高湿度试验,强光照射试验,经典恒温法,4,（一）影响因素试验,影响因素试验,（强化试验,stress testing,）是在比加速试验,更激烈,的条件下进行。,原料药,要求进行此项试验，其目的是探讨药物的,固有稳定性,、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物,供试品,可以用,一批原料药,。,1.,高温试验,供试品开口置适宜的洁净容器中，,60,C,温度,下放置,十天,，于第,五、十天,取样,若供试品有明显变化（如含量下降,5%,）则在,40,C,条件下同法进行试验。,若,60,C,无,明显,变化,，,不再,进行,40,C,试验,。,（一）影响因素试验,2.,高湿度试验,供试品,开口,置,恒湿,密闭容器,中，在,25,C,分别于相对湿度,（,90,5,）,%,条件下放置,10d,，于第五、十天取样,.,若吸湿增重,5%,以上,，则在相对湿度,75%,5%,条件下；若吸湿增重,5%,以下且其他条件符合要求,则不再进行此试验。,恒湿条件可在密闭容器如干燥器下部放置饱和盐溶液,（一）影响因素试验,3.,强光照射试验,供试品开口放置，照度为,4500,500Lx,放置,十天,（总照度量为,120,万,Lxh,），于,五、十天,取样，按稳定性重点考察项目进行检测，特别要注意供试品的外观变化。有条件时还应采用紫外光照射（,200whr/m,2,）,（一）影响因素试验,（二）加速试验,加速试验,(Accelerated testing),是在,超常条件下进行,原料药物与药物制剂,供试品,三批,，按,市售包装,，在温度,40,2,C,，相对,湿度,75,5%,的条件下放置,6,个月,。,若在温度,40,2,，相对湿度,75,5%,的条件下放置六个月，不合格者；,可改为,30,2,，相对湿度,60,5%,的条件下进行；,若还不合格者，另改为,25,2,，相对湿度,60,5%,的条件下进行。,预测常温,预测“阴冷贮藏”,预测“冷藏”,（二）加速试验,试验样品：,三批、市售包装,试验条件：,一般制剂,40,2,C,；,755%RH,混悬剂、乳剂：,30,2,C,；,60,5%RH,塑料袋、塑料瓶包装：,25,2,C,；,60,10,%R,考查时间,：,1,、,2,、,3,、,6,个月,（二）、加速试验,（二）加速试验,（三）长期试验试验样品：三批、市售包装,试验条件：,一般,25,2,C,；,6010%RH,特别不稳定的：,6,2,C,；,60,10%RH,考查时间：,3,、,6,、,9,、,12,、,18,、,24,、,36,个月,（四）稳定性重点考查项目,剂型,稳定性重点考察项目,原料药,性状、熔点、含量、有色物质、吸湿性以及根据品种性质选定的考察项目。,片 剂,性状、如为包衣片应同时考察片芯、含量、有关物质、崩解时限或溶出度,。,胶 囊,性状、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水分，软胶囊需要检查内容物有无沉淀。,注射液,外观色泽、含量、,pH,值、澄明度、有关物质。,栓 剂,性状、含量、软化、融变时限、有关物质。,软 膏,性状、含量、均匀性、粒度、有关物质，如乳膏还应检查有分,层现象,。,眼 膏,性状、含量、均匀性、粒度、有关物质。,滴眼剂,如为澄清液，应考察：,性状、澄明度、含量、,pH,值、有关物质,、,如为混悬液，不检查澄明度、检查再悬浮性、颗粒细度。,丸剂,性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限。,糖浆剂,性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、,PH,值,口服溶液剂,性状、含量、色泽、澄清度、有关物质。,乳 剂,性状、含量、分层速度、有关物质。,混悬剂,性状、含量、再悬性、颗粒细度、有关物质。,酊 剂,性状、含量、有关物质、含醇量。,散 剂,性状、含量、粒度、外观均匀度、有关物质计量吸入气雾剂,容器严密性、含量、有关物质、每揿动一次的释放剂量，有效部位药物沉积量。,膜 剂,性状、含量、溶化时限、有关物质,。,颗粒剂,性状、含量、粒度、有关物质、溶化性。,透皮贴片,性状、含量、有关物质、释放度。,搽 剂,性状、含量、有关物质。,（一）经典恒温法,k,=A,e,-E/RT,1.,预试验,确定实验温度和取样时间,2.,测定各温度,各时间点药物的浓度,3.,以同一温度的,lgC,对,t,作图，求,kT,。,4.,以,k,对,1/T,作图，求回归方程，求出,E,。,5.,将,T=298,代入回归方程，,求出室温下的反应速率常数,t0.9=0.1054/k,，求得药物的,有效期,lg,k,=-E/2.303RT+lgA,二、药物稳定性的加速试验研究方法法,零级反应,：,一级反应,：,Arrhenius,定量关系,例：青霉素,G,钾盐水溶液的稳定性加速实验,青霉素,G,钾盐,OH,H,青霉噻唑酸,青霉二酸,例：青霉素,G,钾盐水溶液的稳定性加速试验,试验步骤：,1.,选择温度（,30,，,35,，,40,，,45,）；,2.,样品置于不同温度条件下，测定各时间点的含量变化,(,变化量要,初始量的,10%),；,3.,求出各温度下的速度常数,k,；,4.,以,log,k,对,1/T,作线性回归，外推出,k,25,；,5.,求出该药物在,25,下的有效期；,青霉素,G,钾盐水溶液的稳定性加速试验,在各试验温度下进行实验,温度,取样时间,min,C,i,lnC,i,30,0,100,4.60,40,85,4.44,80,70,4.25,35,0,100,4.60,30,85,4.44,60,70,4.25,稳定性实验数据,青霉素,G,钾盐水溶液的稳定性加速试验,计算各温度下的反应速度常数,k,30,35,青霉素,G,钾盐水溶液的稳定性加速试验,Arrhenius,公式对室温下的有效期预测,T,273,1/T,k,35,30,25,根据,1/T,对,k,曲线，外推出,k,25,求出青霉素,G,钾盐在,25,下的有效期。,必要时进行线性回归分析！,表,2-1,动力学数据表,t/,1/,T10,3,k10,5,/h,-1,lgk,40,3.192,2.66,-4.575,50,3.094,7.94,-4.100,60,3.001,22.38,-3.650,70,2.913,56.50,-3.248,将上述数据（,lg,k,对1/,T）,进行一元线性回归，得回归方程：,lg,k,=-4765.98/T+10.64,E=-(4765.98)2.3038.319=91309.77(J/mol),=91.31(kJ/mol),求25时的,k,lg,k,=-4765.98/298+10.64,k,25,=4.43410,-6,h,-1,t,0.9,=,年,第六节 固体药物制剂稳定性,一、固体药物制剂稳定性的特点,（一）,固体药物与固体剂型稳定性的一般特点,（二）,药物晶型与稳定性的关系,（三）,固体药物之间的相互作用,（四）,固体药物分解中的平衡现象,一、固体药物制剂稳定性的特点,（一）固体药物与固体剂型稳定性的一般特点,（,1,）分解慢,;(2),不均匀,;(3),表里变化不一,（二）药物晶型与稳定性关系,晶态,（,crystal habit):,结晶的外部形态,晶型,（,crystal form),：结晶内部结构不同的类别,利福平、氨苄西林钠、维生素,B1,第五节 固体药物制剂稳定性,(,三,),固体药物之间的相互作用,乙酰水杨酸,+,非那西丁,+可待因,乙酰水杨酸,+,对乙酰氨基酚,+,可待因,乙酰水杨酸,+,对乙酰氨基酚,+,可待因,+,滑石粉,乙酰水杨酸,+,对乙酰氨基酚,+,可待因,+,硬脂酸镁,复方乙酰水杨酸片,37,加速实验,游离水杨酸增加的情况,（四）固体药物分解中的平衡现象,固体药物分解动力学可用,Arrhenius,方程描述,固体分解中若出现平衡现象，,用,Vant Hoff,方程处理：,lnK=-H/RT+,H,反应热；,常数,以,lnK,对,1/T,作图，得一直线，将直接外推到室温，可求出室温时平衡常数及平衡浓度,含有对乙酰氨基酚与非那西丁的处方相比，前者使片剂游离水杨酸明显增加，同时，加有,1%,滑石粉与加有,0.5%,硬脂酸镁的处方相比，后者使片剂中的乙酰水杨酸分解显着加速，这些问题在生产中要充分注意。,由图可以看出含有对乙酰氨基酚与非那西丁的处方相比，前者使片剂游离水杨酸明显增加，同时，加有,1%,滑石粉与加有,0.5%,硬脂酸镁的处方相比，后者使片剂中的乙酰水杨酸分解显着加速，这些问题在生产中要充分注意。,二、固体剂型的化学降解动力学,（一）成核作用理论,（二）液层理论,（三）局部化学反应原理,（一）固体制剂稳定性实验的特殊要求,由于水分对固体药物稳定性影响较大，每个样品,必须测定水分,，加速实验过程中也要测定。,样品必须,密封容器,。但为了考察材料的影响，可以用,开口容器与密封容器,同时进行以便,比较,。,（二）固体制剂稳定性实验的特殊要求和特殊方法,测定含量和水分的样品，都要,分别单次包装,固体剂型要使样品,含量尽量均匀,，以避免测定结果的分散性。,药物颗粒的大小，对结果也有影响，故样品要用,一定规格的筛号过筛,，并测定其粒度。,实验温度不宜过高，以,60,C,以下,为宜。,需考察赋形剂对药物稳定性的影响,药物与赋形剂,1,：,5,配料,药物与润滑剂,20,：,1,配料,一半用小瓶密封，另一半吸入或加入,5%,水，也用小瓶密封。,在,5,C,、,25,C,、,50,C,、,60,C,温度和,4000LX,光照下进行加速实验,热分析法、漫反射光谱法和薄层层析法,思考题,1.,影响药物制剂降解的因素（处方和外界因素）及稳定化的方法,(,液体、固体和半固体制剂的特点）,药物稳定性的主要试验方法,1,、药物的稳定性一般包括,_,稳定性、,_,稳定性、,_,稳定性三个方面。,2,、药物降解的两个主要途径为,_,和,_,。,4,、药物制剂稳定性的外界影响因素有,_,、,_,、,_,、,_,、,_,、包装材料的影响等。,5,、药物制剂稳定性的处方影响因素有,_,、,_,、,_,、,_,、,_,、处方中基质和赋形剂等。,练习题,6,、下列关于药物稳定性的叙述中，错误的是,_,。,A.,大多数药物的降解反应可用零级、一级反应进行处理,B.,若药物降解的反应是一级反应，则药物有效期与反应浓度有关,C.,对于大多数反应来说，温度对反应速率的影响比浓度更为明显,D.,若药物的降解反应是零级反应，则药物有效期与反应浓度有关,7,、下列关于药物稳定性的酸碱催化叙述中，错误的是,_,。,A.pH-,速度曲线图中，最低点所对应的横坐标即为最稳定的,pHB.,在,pH,很低时，药物的降解主要受酸催化,C.,给出质子或接受质子的物质都可能催化水解,D.,许多酯类、酰胺类药物常受,H+,或,OH-,催化水解，这种催化作用也叫广义的酸碱催化催化,8,、下列关于药物稳定性加速试验的叙述中，正确的是,_,。,A.,试验温度为,(502)B.,进行加速试验的供试品要求二批，且为市售包装,C.,试验时间为,1,、,2,、,3,、,6,个月,D.,试验相对湿度为,(455)%,9,、下列关于长期稳定性试验的叙述中，错误的是,_,。,A.,一般在,25,下进行,B.,在通常包装贮存条件下观察,C.,相对湿度,75%5%D.,不能及时发现药物的变化及原因,Thank You!,