第3章-药物效应动力学-liu.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,药物的基本作用,药物剂量与效应关系,药物与受体,药效学：研究药物对机体作用的性质、作用机制以及药物作用“量”的规律的科学,药物效应动力学,第一节 药物的基本作用,药物作用（,action,）,药物对机体产生的初始作用,是,过程,，是,动因,药,理,效应（,effect,）,初始作用引起的机体功能,、,形态,等,改变,是继发的,，是结果,提高是兴奋，降低是抑制,一、药物作用与药理效应,血管收缩,心率加快,血压升高,NE,-R,药物作用,药理效应,药物作用与药理效应,两个概念习惯上不做严格区分,同时存在则有逻辑先后,先,后,因,果,局部作用和全身作用,局部作用,：药物（被,吸收进入,血液之前）对,其所接触组织的直接作用,全身作用：药物进入血液循环后，分布到全身各部位引起,的作用；,也,称吸收作用或,系统作用,是否“预期”：治疗作用和不良反应,二,、治疗效果与治疗作用,治疗效果：药物作用的结果有利于改变病人的生理生化功能或病理过程，使患者机体恢复正常,对因治疗,对症治疗,病因未明，无法根治,危重急症病人,急则治其标，缓则治其本，标本兼治,用药过程产生的与用药目的无关，并为病人带来不适或痛苦的反应,副反应,(Side reaction),治疗剂量时出现的与治疗目的无关的作用,特点：与治疗作用同在常用剂量发生,是药物本身固有，多数可以自行恢复,无法避免，可以预知和设法纠正,发生原因：药物选择性低，作用广泛,随用药目的的改变而改变,三,、不良反应,口干,唾液分泌,扩瞳,抑制瞳孔括约肌,心率,解除迷走神经对心脏的抑制,解痉,内脏平滑肌松弛,阿托品,后果一般比较严重,急性毒性：呼吸、循环、神经,慢性毒性：肝、肾、骨髓、内分泌等,三致（,致癌、致畸、致突变，特殊毒性,）,可以预知，可以避免,急性毒性研究：大剂量单次给药,慢性毒性研究：常规剂量，长时间使用,毒性反应,(Toxic reaction),剂量过大、蓄积和长期用药时发生的危害反应,后遗效应：,停药后血药浓度降至有效浓度一下残存的药理效应,停药反应：,突然停药原疾病复发或加剧，又称回跃反应,变态反应：,免疫反应的一种，又称过敏反应；,与药物效应和剂量无关，难预知,特异质反应：,个体对,药物反应超常敏感，与原有的药理作用一致，严重程度与剂量相关，不可预测,继发反应：,又称治疗矛盾，是指继发于药物治疗作用之后的一种不良反应，,是治疗剂量下治疗作用本身带来的后果,第二节 药物剂量与效应的关系,药物的构效关系,药物的时效关系,药物的量效关系,药理效应与剂量在一定范围内成比例，称量效关系,药物剂量、药物浓度为横坐标，以药物效应,(,实际数值或百分率,),为纵坐标作图可得量效曲线,一、量效关系和量效曲线,量反应与及其量效曲线,量反应：随药物剂量或浓度增加，效应强弱连续增减，可用具体数量或最大反应的百分率表示，称量反应,血压、血糖等变化,最小有效量：,能够引起效应的最低浓度,最大效应：不随剂量继续增强的效应，也称效能,半最大有效浓度：,引起,50%,的最大效应时的浓度,log,药物浓度,效应强度,100%,最大效应：,增加剂量不再增强效应，又称效能,50%,最小有效量：,能够引起效应的最低浓度,半数有效浓度：,引起50%最大效应的浓度,量效曲线的表现形式,效价强度：,能够引起等效反应（50%）的相对浓度,药理效应随剂量或浓度的变化不呈连续量的变化，表现为反应性质的变化,阳性,/,阴性,死亡,/,生存等,研究对象为群体，纵坐标为阳性反应百分率,质反应及其量效曲线,100,名受试者产生同一效应 所需药物浓度频数图,100,名受试者同时给予某一剂量是该效应的发生率,敏感,不敏感,正常,质反应及其量效曲线,治疗作用和毒性作用的质反应量效曲线,ED50,：,50%,实验动物出现阳性反应的剂量,LD50,：,50%,实验动物死亡的剂量,药物,LD50,ED50,之比值叫作该药的,治疗指数,(therapeutic,index,TI,),通常以,TI,的大小来衡量药物的安全性,安全范围：,LDl,(,或,LD5),和,ED99(,或,ED95),之间的距离,治疗指数与安全范围,100,50,0,ED,50,LD,50,效应曲线,毒性曲线,100,50,0,ED,50,LD,50,A药,B药,ED,95,LD,5,ED,95,LD,5,安全范围,安全范围,治疗指数？or安全范围？,治疗窗,(Therapeutic Window),产生治疗效应的药物浓度范围,适应多数人，少数可有毒性或无效,极量：一定时间内，病人服药或注射药水最大限度的剂量,剧毒药物常有极量,(maximal dose),限制,一次量、一日量、疗程总量,单位时间内用药量,(,一般指静脉滴注速度,),第三节 药物与受体,早在,1878,年,Langley,即提出有关受体的假说,受体的存在已证实，并深入了解其功能,受体学说是阐明生命现象和药物作用机制的基本理论,内源性配体,信息放大系统,生理、药理学反应,Receptor,药物,一 受体与配体,介导细胞信号转导的功能蛋白质，识别、结合、放大、触发,是糖蛋白或脂蛋白构成的实体，细胞膜、胞浆或胞核,结合位点或受点,:,由一个或数个亚单位组成，形成分子上的特殊立体构型,受体(receptor),配体,(1igand),：,与受体结构互补,并能与之结合的物质称为该受体的配体(离子、化合物、多肽等),结合部位：受点,催化部位,(catalytic domain),：具有催化功能，有的受体本身不包含催化部位，偶联具有催化功能的酶,抗原部位：体内生成的相应抗体可与此部位结合，从而影响受体功能,非特异结合部位能与并非其配体的物质结合,受体的部位,受体各有特异的结构和构型,受体上有多种功能部位,受体的特性,灵敏性：与低浓度配体结合即产生显著的效应,特异性：对配体的识别具有结构要求,饱和性：受体数目一定,竞争性：同一受体的同类配体有竞争性,可逆性：通常是可逆的（不可逆可能产生毒性）,多样性：存在多种亚型，分布于不同的组织,可调节性：向上调节，向下调节,药物就是一种配体，只能和相应的受体相结合，这是药物作用特异性的根本原因,受体与配体之间多以氢键、离子键、范德华引力等相互作用，其结合是可逆的,多数药物与配体结合是可逆的；少数共价结合不可逆,配体,1930s,占领学说：结合产生效应，效应与结合数量呈正比1950s-60s,修正占领学说：产生效应需要亲和力，也需要内在活性,备用受体学说：不可逆结合或丧失部分受体不立即影响最大效应,速率学说：药物效应与其结合受体的速率呈正比,1970s,，变构学说（二态学说）：受体在活性与非活性态间动态平衡，相互转化,1977,，能动受体学说，受体微观变化与药理反应关联,二、受体学说的发展,三、受体与药物的相互作用,D+R DR,E,K,D,=,DR,DR,E,E,max,=,R,T,D,K,D,+D,DR,=,药物受体结合：,根据占领学说：,当 D=0时，E=0,当 DK,D,时，1R/DR，E=E,max,当 D=KD时,DR=1/2RT,E=50%Emax,K,D,是？,K,D,是引起最大效应,50%(50%,受体被占领,),时的药物浓度,K,D,与药物受体亲和力成反比,pD,2,=-,lgK,D,，亲和力指数，与亲和力呈正比,产生药物效应要有亲和力，还要有内在活性,(0,1),亲和力与内在活性共同决定药理效应,E,E,max,R,T,DR,=,*,亲和力与内在活性,内在活性不同,亲和力相同,内在活性相同,亲和力不同,亲和力与内在活性,四、作用于受体的药物分类,激动药与拮抗药,药物类型 亲和力 内在活性,激动药 +=1,(部分激动药)+01,拮抗药 +=0,Agonist alone,Agonist,+antagonist,Increased agonist,+,antagonist,类型 受体 可逆性 对激动剂的影响,竞争性 相同 可逆 平行右移(亲和力),非竞争性 不同 不可逆 右下移(亲和力与活性),拮抗剂：竞争性与非竞争性,A,A+B,A+B+B,A,A+B,A+B+B,激动药与部分激动剂,五、受体类型,G-,蛋白偶联受体,门控离子通道型受体,酪氨酸蛋白激酶受体,细胞内受体,其它酶类受体,蛋白结构、信号过程、效应性质、受体分布等,G-蛋白偶联受体,与,GTP,结合调节蛋白偶联,基本分为兴奋型和抑制型,7,个跨膜螺旋；三个亚基，与,GDP,结合,受体,-G,蛋白,-,信号级联放大,GTP,GDP,受体,G蛋白,配体门控通道受体,配体门控与电压门控,结合部位与离子通道,4,次,/,亚单位，,4-5,个亚单位,每个亚单位,4,次跨膜,酪氨酸蛋白激酶受体,胞外结合，胞内效应,自身磷酸化活化,自身酪氨酸残基磷酸化,底物酪氨酸残基磷酸化,甾体激素、甲状腺素、,VitD,、,VitA,等,胞浆受体,:,二聚体化，进入胞浆,胞核受体（转录因子）：激素是调节物,细胞内受体,Effect,六、细胞内信号转导,第一信使,激素、递质、细胞因子等胞外信使物质,大多不进入胞内,第二信使,第一信使作用后产生的信息分子,放大、分化、整合、传递等,第三信使,细胞核内外信息传递的物质,生长因子、转化因子等,常见的第二信使,环磷腺苷,(,cAMP,),环磷鸟苷,(,cGMP,),肌醇磷脂,(,Phosphatidylinositol,),钙离子,(Calcium),七、受体的调节,脱敏：长期用药后，组织和细胞对激动药的敏感性和反应性下降,特异性脱敏与非特异性脱敏,向下调节,(Down regulation),增敏：激动药下降或长期使用拮抗剂后敏感性和反应性增强,向上调节,(Up regulation),向上调节向下调节只涉及受体密度变化,Thanks,