第3章-药物效应动力学.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,掌握：药物的基本作用及不良反应。药物作用的量效关系。药物作用的受体理论。,熟悉：药物作用的其他机制,.,了解：药物的受体学说。,第,1,节,药物的基本作用,Basic Effects of Drugs,第三章,药物作用性质和方式：,药物作用与药理效应,药物的,治疗作用,药物的,不良反应,其他：药源性疾病等,药物作用,的两重性,血管收缩,心率加快,血压升高,NE,-R,一、药物作用性质和方式,1.,药物作用,:,对机体细胞的,初始作用,2.,药理效应,：引起的机体反应,兴奋,(,Excitation,),：功能增强,抑制,(,Inhibition,),：功能降低,治疗剂量出现的与治疗无关的作用,1.,副反应,Side reaction,特点：,药物固有的作用,，,可预知,与药物选择性低有关,部分副反应可设法减轻,可与治疗作用互相转化,口干,唾液分泌,扩瞳,抑制瞳孔括约肌,心率,解除迷走神经对心脏的抑制,解痉,内脏平滑肌松弛,阿 托 品,(,Atropine,),M,受体阻断药,2.,毒性反应,Toxic reaction,Toxicity,用量过大或过久对机体功能、形态产生损害，较严重。是：,药理作用的延伸,急性毒性,(Acute toxicity),慢性毒性,(Chronic toxicity),致畸胎,(,Teratogenesis,),致癌,(,Carcinogenesis,),致突变,(,Mutagenesis,),3.,变态反应,Allergic reaction,(,过敏反应,hypersensitive reaction,),机,制,D +P DP,（半抗原）,（全抗原）,药物不同，反应相同,特点：,仅见于过敏体质病人,反应性质：与药理效应和剂量无关,反应症状：单一或复杂,致敏物质：药物、代谢产物、制剂杂质,苯巴比妥,催眠,次晨头晕、困倦,4.,后遗效应,Residual effect,停药后血药浓度已降低至最低有效浓度,以下时引起的生物效应。,5.,继发反应,(,治疗矛盾,),（,Secondary reaction,）,药物治疗作用引起的不良后果,如：二重感染（,菌群交替,）,葡萄球菌 伪膜性肠炎,白色念珠菌,肠炎、鹅口疮,6.,停药反应,Withdrawal reaction,突然停药后原有疾病加重,也称,反跳反应。,长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高,7.,特异质反应,idiosyncrasy,特异质,病人对某种药物反应出现特异性的,不良反应，是一类先天遗传异常所致的反应。,遗传性,G-6-PD,（葡萄糖,6,磷酸脱氢酶）缺乏者服用,磺胺,后可致溶血,遗传性,胆碱酯酶,缺乏者使用,琥珀胆碱,可致呼吸肌麻痹和窒息,药物即毒物，利弊并存,必须权衡，正确应用,其他概念,1.不良反应新定义,：合格药品、正常治疗,排除过量用药及用药不当,2.,药源性疾病,：不良反应严重或持续时间过长，引起某种疾病或组织、器官功能、形态损伤，出现了一系列相应的症状和体征。,3.,药物不良事件,（,adverse drug event，ADE）,用药期间出现的不良事件，但并未确定因果关系。,第,2,节,药物的量效关系,Dose-effect Relationship,第三章,二、,药物的量,-,效关系,Dose-effect Relationship,药理效应与药物剂量在一定范围内呈正比,药物,剂量,大小,血药,浓度,高低,药理,效应,强弱,药物的量,-,效关系可,用量,-,效曲线,表示（,Dose-effect curve,）,药物作用的,量,-,效曲线,A,B,1.,量反应（,graded response,）,效应的强弱呈连续增减的变化，可用具体数量或,最大反应的百分率表示。,研究对象：,为单一的生物单位,斜率,(slope):,提示药效的剧烈或温和,最小有效量,（,minimal effective dose,）,阈剂量,（,threshold dose,）,最低有效浓度,（,minimal effective concentration,）,阈浓度,（,threshold concentration,）,最大效应,(maximal effectE,max,),即效能（,efficacy),剂量达阈值方产生效应,在一定剂量范围内，效应与剂量成正比,增加剂量，可产生最大效应,达最大效应后增加剂量不再增强效应,最大效应,(,maximum effect,),药物浓度（对数值）,效应,效能（,maximum efficacy,),产生最大效应的能力,反映药物的内在活性,效价强度（,potency,）,引起等效反应的相对浓度或剂量,药物产生同一效应剂量比较,四种药物的效能与效价强度比较,2.,质反应（,Quantal response;,All-or-none response,）,药理效应表现为反应性质的变化，如阳性,与阴性、生存与死亡等研究对象,：为一个生物群体。,量效曲线,：,频数分布曲线,：常态分布曲线,累计量效曲线,：,S,型,A,频数分布曲线,B,累计量效曲线,质反应的,量,-,效曲线,A,B,效应,药物剂量,100%,50%,0,最小有效剂量（阈剂量）,半数有效量,(EC50,或,ED50),引起,50%,阳性反应,50%,最大效应的量,半数中毒量,（,TD,50,或,TC,50,）,引起,50%,受试个体,产生毒性反应的剂量,半数致死量,（,LD,50,或,LC,50,）,引起,50%,受试个体,死亡的剂,量,效应,死亡,治疗指数,药物效应,和毒性的,量效曲线,安全范围,(,Safety range),最小有效量和最小中毒量之间的距离。,安全指数,(,Safety index),LD,5,/ED,95,安全界限,(,Safety margin),(LD,1,-ED,99,)/ED,99,x 100%,治疗窗,(Therapeutic Window),产生治疗效应的药物浓度范围。,适应多数人，少数可有毒性或无效,。,药物安全性评价指标,治疗窗,最低中毒浓度,最小有效浓度,第,3,节,药物作用的靶点,Mechanisms of Drug Action,第三章,作用于受体（重点）,改变酶的活性,影响细胞膜离子通道,影响核酸代谢,影响细胞物质代谢,改变理化条件,影响生理物质转运、递质释放、激素分泌,影响免疫功能,非特异性作用,药物作用机制：因药物而异,第四节 药物与受体,一、,受体的概念和特性,二、,受体与药物的相互作用学说,三、,受体类型,四、细胞内信号转导,五、,受体与药物的相互作用的动,力学和,药物分类,六、受体的调节,一、受体的概念和特性,研究由来,19,世纪末,20,世纪初，,Ehrlich,和,Langley,提出受体概念,1905,年，,Langley,提出接受物质（,receptive,substance,）概念,1908,年，,Ehrlich,首次提出受体（,receptor,）概念,细胞膜上或细胞内的特殊蛋白组分,能识别周围环境中某种微量化学物质，首先与之结合,并通过中介的信息转导与放大系统，触发相应的生理反应或药理效应,.,1.,受体的概念,Drug binding to receptor,D+R,D-R Complex,Response,内源性配体,信息放大系统,生理、药理学反应,2.,受体的特性,功能蛋白,细胞膜或细胞内,可识别微量化学物质,介导细胞信号传导,Receptor,药物,饱和性,(Saturality),:,与受体数量有限有关,高特异性（,Specificity,）,:,配体化学结构、光学,异构体,可逆性,(Reversibility),：,结合后可解离；可置换,高灵敏性,（,High Sensitive,）,：,1pmol-1nmol/L,浓度配体即可引起效应,多样性,（,variety,）,：受体亚型分类；,同一受体分布不同细胞产生不同效应,生物体存在内源性配体,(endogenous ligand),受体的特性,二、药物与受体相互作用学说,占领学说,（,occupation theory,）,1.,亲和力,（,affinity）,2,.,内在活性,（,intrinsic activity）：,决定效能,速率学说,（,rate theory,）,结合及分离的速度决定效应强度,二态模型学说,（,two model theory,）,1.活化态,2.失活态,激动药与之亲和力大，产生效应。,拮抗药与之亲和力大，不产生效应。,1.,G-protein-coupled receptors,2.,ligand gated ion channels(ionotropic,),3.,Receptors with tyrosine kinase activity,4.,Intracellular receptors,三、受体类型,(,Receptor classes),配体门控离子通道受体（含离子通道受体,),G,蛋白耦联受体,具酪氨酸激酶活性受体,细胞内受体（调节基因表达的受体,),1.G-,蛋白偶联受体,(G protein-coupled receptor),由,GTP,结合调节蛋白,(,G-,蛋白,，,G-protein),组成的,受体超家族，,G-,蛋白,将配体信号传递至效应器。,种类最多的一类受体：包括生物胺、激素、递质,的受体,G-,蛋白的调节效应器：,酶类,：腺苷酸环化酶,(AC),、磷脂酶,C(PLC),离子通道,：,Ca,2+,、,K,+,等,肽链，,7,个,-,螺旋反复穿过细胞膜,氨基酸组成不同导致配体特异性,细胞内部分有,G,蛋白结合区,1,2.,配体门控离子通道型受体,（含离子通道的受体，,Ligand-Gated Ion Channels,）,由结合部位及离子通道组成,受体,：,N-Ach,、,GABA,、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）,4-5,个亚单位（肽链）组成，反复,4,次穿过细胞膜,受体活化,离子通道开闭,膜去极化,或超极化,1,3.,具酪氨酸激酶活性的受体,（,Receptors with tyrosine kinase activity,）,细胞外段，与配体结合区,中间段，穿透细胞膜,细胞内段，酪氨酸激酶活性区,配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子,配体与细胞外段结合,构型改变,酪氨酸激酶活化,酪氨酸残基磷酸化,激活细胞内蛋白激酶,DNA,、,RNA,合成加速,蛋白合成加速,产生生物学效应,4,.,细胞内受体,（,Intracellular Receptor,）,配体,皮质激素、性激素、甲状腺激素、,Vit.D,、,Vit.AIntracellular Mechanism:,Steroid,Effect,受体的类型,四、细胞外信号如何通过受体,进入细胞内？,通过膜上的信号系统 改变细胞内,第二信使,的浓度 调节细胞功能,1.cAMP,Calcium,Well-Established Second Messengers,2.cGMP,4,.,Phosphoinositides,（,磷酸肌醇,),IP,3,（,三磷酸肌醇,),、,DAG,（,二酰甘油,）,促滤泡素,黄体生成素,促甲状腺素,甲状旁腺素,五、药物与受体的相互作用,*,受体结合量与效应的关系,(,占领学说,),：,D+R DR E,=,受体总量,R,T,=R+DR,，,故,：,DR,DR,K,D,(,解离常数,),=,反应平衡时：,受体相对结合量（,DR/R,T,）决定效应的相对强弱（,E/Emax,）,DR,R,T,D,K,D,+D,E DR D,Emax R,T,K,D,+D,=,=,K,D,值为,EC,50,时的药物浓度值,D=0,效应为,0,D,K,D,DR/R,T,=100%,达最大效应,DR/R,T,=50%,即,EC,50,时，,K,D,=D,亲合力常数,pD,2,=-lg,K,D,55,与受体结合的能力 作用强度,K,D,反映亲和力大小,K,D,与亲和力成反比,亲和力,(Affinity),：,配体特性之一,DR,R,T,E,Emax,=,100%,0,内在活性,(,Intrinsic activity,),激活受体的能力 效能,配体特性之二,药物分类,分类基础：,亲和力,(Affinity),内在活性,(,Intrinsic activity,),分类：激动药，拮抗药,完全激动药,（,Agonist,）,=100,部分激动药,(Partial agonist),0%,bc,B,图,亲和力：,xbc,内在活性：,a=b=c,2.,拮抗药,（,Antagonist,）,=0,竞争性拮抗药,(competitive antagonist),非竞争性拮抗药,(noncompetitive antagonist),降低,激动药,亲和力，而不改变,激动药,内在活性,增加激动药剂量后量效曲线平行右移,竞争性拮抗药,(Competitive antagonist),与激动药竞争同一受体，可逆性结合,Agonist alone,Agonist,+antagonist,Increased agonist,+,antagonist,Agonist,antagonist,激动药 递增剂量的竞争性拮抗药,激动药,剂量比,对数浓度（激动药）,最大效应,(%),在拮抗药存在时，,2,倍激动药所产生的效应等于未加入拮抗药时激动药的效应，所加竞争性拮抗药浓度的负对数，即,pA,2,拮抗参数,(antagonist parameter,pA,2,),p for logarithm,like pH;A for antagonist,反映拮抗药的拮抗强度，,pA2,越大，所需拮抗药浓度越小，拮抗作用越强,非竞争性拮抗药,(Noncompetitive antagonist,Irreversible antagonist),在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低，增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的,Emax,非竞争性拮抗药对激动药量效曲线的影响,激动药,激动药,+,非竞争,性拮抗,药,激动药,药物的对数浓度,最大效应（,%,）,竞争性拮抗药,非竞争性拮抗药,六、受体的调节,维持机体内环境稳定,1.,受体脱敏(,desensitivation,),：,长期用激动药 反应性下降 疗效减弱,如 异丙肾上腺素 治疗哮喘,2.,受体增敏,（,hypersensitivation,）,长期用阻断药 反应性增加,耐受性,如：普萘洛尔,异源脱敏,：,致激动药,非特异性脱敏,(heterologous desensitization),机制,受体有共同反馈调节机制,信号传导通路某共同环节被调节,同源脱敏：,致激动药,特异性脱敏,(homologous desensitization),机制：,受体磷酸化或受体内移等,总结,药物作用、对因治疗、对症治疗、不良反应、副作用。,效能、效价强度、半数有效量、治疗指数。,作用于受体的药物依据内在活性和亲和力可分为哪几类，各有何特点。,