第三章--外源化学物在体内的生物转运和生物转化.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第三章,外源化学物在体内的生物转运和生物转化,1,内容概要,第一节 生物膜和生物转运,第二节 吸 收,第三节 分 布,第四节 排 泄,第五节 毒物的代谢转化,2,第一节 生物膜和生物转运,一、外源化学物的体内动态,外源,化学物,接触,皮肤,肺,消化道,粪,接触,排泄,肝,吸收,再吸收,胆汁,代谢,血液循环,白蛋白结合型,游离型,吸收,靶器官,(损害),器官组织,(贮存),分布,肾,肺,分泌腺,尿,呼气,乳汁、汗,排泄,图3-1 外源化学物在体内的动态过程,3,Absorption 吸收,Distribution分布,Metabolism代谢,Excretion排泄,Toxicokinetics(毒物动力学),Toxicodynamics(毒物效应动力学),Biotransportation(生物转运),Biotransformation(生物转化),4,二、生物膜的结构与功能,生物膜,组成,脂质,糖,蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、,离子通道等,结构,：液态镶嵌模型,功能,隔离功能,生化反应和生命活动的场所,内外环境物质交换的屏障,5,6,（一）、被动转运,1、简单扩散,（Passive transport)：,定义：,生物膜两侧的化学物分子从浓度高的一侧向浓度低的一侧（即,顺浓度梯度,）扩散驱动力：浓度梯度,转运物质：多数环境化学物,转运速率（R）：,K为扩散系数，A为膜面积，D为膜厚度。,9,影响因素：,浓度梯度；,脂溶性,脂水分配系数，一般来说：系数越大，扩散速率越快；,化学物质的解离度和体液pH：解离型化合物往往脂溶性较小，难以通过细胞膜扩散。,弱的有机酸在酸性环境中更易扩散，弱的有机碱在碱性环境中易扩散。,10,血液,口腔,胃,十二指肠,空肠,回肠,7.3-7.5,6.2-7.2,1.0-3.0,4.8-8.2,6.3-7.3,7.6,结肠,直肠,脑液,尿液,汗水,母乳,7.8-8.0,7.8,7.3-7.4,4.8-7.5,4.0-6.8,6.6-7.0,人体体液pH:,11,2、滤过,(Filtration),定义,：,环境化学物透过生物膜上的亲水性孔道的过程。,驱动力：,流体静压或渗透压；,转运物质：,分子直径膜孔的化学物,12,影响因素：,膜孔大小:,一般0.4nm；,M100-200的化合物可通过0.4nm孔。,肾小球滤过,肾小球毛细血管内皮细胞微孔直径达到45nm,可以允许分子量5000的分子迅速通过。,13,（二）特殊转运,对于某些非脂溶性的、分子量较大的、不能通过被动转运方式转运的环境化学物质。,主动转运,易化扩散,膜动转运,特殊转运,14,1、主动转运,(active transport),定义：,化学物伴随,能量的消耗,利用,载体,转运以透过生物膜的过程,驱动力：,代谢能量,特点：,需要有载体；,化学物质可逆浓度梯度转运；,载体具有一定选择性；,载体有一定容量；,相似结构底物可发生竞争性抑制,15,2、易化扩散(Facilitated diffusion),定义：,非脂溶性化学物，,利用载体,由高,浓度处,向低,浓度处移动的过程，称为易化扩散，又称,帮助扩散或载体扩散,。,特点：,需要载体；,不消耗代谢能量。,具有一定的主动性和选择性，但因只能从高浓度处向低浓度处转运，故又属于扩散性质。,16,3、膜动转运,Cytosis,一些固体颗粒或液滴与细胞膜上的蛋白质具有特殊亲和力，可改变细胞膜表面张力，引起外包或内凹，将外源物包围进入细胞。,入胞作用,：,胞饮(,pinocytosis,),胞吞(,endocytosis,)-,吞噬：摄入的是固体物质。,胞饮：Pinocytosis,摄入的是液体物质,出胞作用,：,胞吐(,exocytosis,),17,第二节 吸 收,定义：,环境化学物经各种途径透过机体的生物膜而进入血液的过程称为吸收。,消化道,皮肤,呼吸道,环境化学物,注射,毒理学试验,18,（一）经胃肠道吸收(Digestive tract),消化道:,口腔,食道胃肠道，主要吸收途径。,胃肠道吸收面积比较：,组织,口腔,胃,小肠,大肠,直肠,面积（M,2,),0.02,0.1-0.2,100,0.5-1,0.040.07,19,1、消化道吸收特点：,通过口腔粘膜吸收极少；,胃内弱有机酸类物质易吸收；,小肠：主要吸收部位,扩散吸收为主。吸收面积大，吸收有机碱类物质多。,滤过吸收,M10,m,，,大部分沉积在上呼吸道；,5-10 m,，,大部分阻留在气管和支气管；,1-5 m,，,可到达呼吸道深部，部分到达肺泡；,300，不易通过；,连接角质层:阻止非脂溶性物质；,基膜：仅能阻止某些物质透过。,不同部位皮肤对毒物的通透性不同：,阴囊腹部额部手掌足底,3、吸收途径：表皮；毛囊、汗腺及皮脂腺,表皮吸收主要方式：简单扩散。,26,4、影响皮肤吸收的因素：,角质层厚度；,化学物分子大小、脂,/,水分配系数,1,易吸收；,高温促进皮肤血液和间质液流动；,角质层损伤,动物种类,27,（三）其他吸收途径,胎盘吸收：胎盘屏障,简单扩散（大部分外源化学物、药物）、主动转运（营养物质）、胞吞作用（病毒、病原菌及免疫抗体）,腹腔、皮下、肌肉和静脉注射,28,一、,分布,(distribution)指外源化学物吸收进入血流或淋巴液后，随体循环分散到全身组织器官的过程。,不同的外源化学物在体内各器官组织的,分布不均匀,。,第三节 分布与贮存,29,影响分布的因素,(1),血流量,(2)外源物与器官的,亲和力,浓缩、蓄积器官,靶器官或储存库,。,(3)血脑屏障(blood-brain barrier),对毒物进入中枢神经系统（CNS)起保护作用。,(4)胎盘屏障(Placental barrier):,胎盘：营养物质,主动转运；,外源化学物 扩散,30,二、化学物的,贮存,：,进入血液的环境化学物大部分与血浆蛋白或机体内各组织成分结合。,对蓄积器官产生危害的,靶组织,或,靶器官,；,对蓄积部位不显示毒害的,贮存库,。,主要贮存库：,1、血浆蛋白,与血浆蛋白的亲和力高的外源物可取代亲和力低的化合物。,31,2、肝和肾：,存在特殊的结合蛋白，对污染物亲和力高于血浆蛋白。,3、脂肪组织：,脂溶性污染物可蓄积于脂肪组织中。,4、骨骼组织：,骨中某些成分对环境化学物有特殊亲和力。,F,-,、Pb、Sr等与骨基质结合,体内贮存的毒理学意义：,急性中毒的解毒机制；毒物的二次供给源。,32,血液,肝,脑,肌肉,骨,肾,脂肪,狄氏剂,1,26.3,3.32,-,-,-,158,Pb,1,1.7,1.1,-,77,6.6,-,Hg(NO,3,),2,1,2850,6.7,37,-,3960,-,Hg(CH,3,),+,1,1.5,0.8,0.7,-,1.7,-,Hg(C,6,H,5,),1,3600,4.7,83,-,2400,-,一些化学物在体内的相对累积,33,排泄,（excretion）是外源化学物及其代谢产物向机体外转运的过程，是生物转运的最后一个环节。,经肾随尿液排出、经肝脏排出、经呼吸道排出、其他,第四节 排 泄,34,主要途径：,（一）经肾随尿液排出,外源物及其代谢产物的最主要的排泄途径。,.,肾小球被动滤过（renal filtration)；,肾小管的主动分泌(tubular secretion)；,肾小管再吸收(reabsorption),35,（二）经肝脏排出,毒物,肝实质细胞,胆汁,肠道粪便排出或进入肝肠循环,1、肝细胞,胆汁：,主要为主动转运,2、胆汁,小肠：,a、肝肠循环（enterohepatic cycle)：,脂溶性毒物被重吸收，经门静脉回到肝,脏,再次随,胆汁分泌，形成循环。,延长毒物在体内的停留时间,毒性增加,36,b、直接排出体外,高度极性的化合物，随粪便排出。,三）经呼吸道排出,一些气体和挥发性物质：主要通过简单扩散由肺排出。,非可溶性颗粒物：肺泡,细支气管支气管咽部随痰咳出或进入消化道。,（四）其它途径排出,乳汁：有机碱、亲脂性有毒物,唾液、汗液、头发、指甲、月经等,37,一、,生物转化和毒物代谢酶,二、,相反应,三、,相反应,四、影响生物转化的因素,第五节 毒物的代谢转化,38,一、生物转化和毒物代谢酶：,生物转化（biotransformation）：,外源化学物在机体内经多种酶催化的代谢转化。,相反应和相反应,代谢产物,(metabolites)：生物转化的产物。,主要担负生物转化的器官是肝脏。其他器官如肾脏、小肠、肺脏和皮肤等的生物转化能力明显低于肝脏。,生物转化的意义：,水溶性增加、毒性降低,代谢解毒,(metabolic detoxication)：经生物转化大部分外源化学物的代谢产物，毒性降低，易于排出体外，此为解毒反应。,代谢活化,(metabolic activation)：经生物转化其毒性被增强的现象。生成亲电子剂、自由基、亲核剂、氧化还原剂。,39,二、,相反应：,相反应,(phase biotransformation)指经过氧化、还原和水解等反应使外源化学物暴露或产生极性基团，如-OH、-NH,2,、-SH、-COOH等，水溶性增高并成为适合于相反应的底物。,40,生物转化,氧化,还原,水解,结合,第一相反应第二相反应,外源化学物,排出体外,生物转化的反应类型,引入极性基团，,增加分子极性,与内源亲水物质结,合，增加亲水性,41,I相反应的类型,氧化作用,还原作用,水解作用,硝基和偶氮还原,羰基还原,含硫基团还原,醌还原,脱卤还原,酯酶,酰胺酶,环氧化物水化酶,42,（一）氧化：最重要的1相反应,醛,脱,氢,酶,醇,脱,氢,酶,胺,氧,化,酶,氧化反应,微粒体混合功能氧化酶,非微粒体混合功能氧化酶,脂,肪,族,羟,化,芳,香,族,羟,化,环,氧,化,反,应,S-,氧,化,反,应,O-,脱,烷,基,反,应,S-,脱,烷,基,反,应,N-,羟,化,反,应,金,属,脱,烷,基,反,应,氧,化,脱,卤,反,应,N-,脱,烷,基,反,应,脱,硫,反,应,43,（一）氧化反应,1、,MFOS,催化的氧化反应,MFOS(microsomal,mixed function,oxidase,system),：,微粒体混合功能氧化酶,主要存在于肝细胞内质网中；,特异性低：可催化几乎所有环境化学物的氧化反应；,44,MFOS酶的结构示意图,45,(1)组成：由多种酶构成的多酶系统。,Cyt P450（P448)-微粒体细胞色素P-450混合功能加氧酶,NADPH（辅酶II）-还原型辅酶II细胞色素P-450还原酶,Cyt b-5微粒体细胞色素b,5,依赖性单加氧酶,NADH（辅酶I）-还原型辅酶II细胞色素b,5,还原酶,环氧化物水化酶；,黄素蛋白单加氧酶（FAD),46,(2)反应,RH+NADPH+H,+,+O,2,ROH+H,2,O+NADP,+,底物 还原型辅酶 氧化产物,MFOS,47,A、,脂肪族羟化,RCH,3,RCH,2,OH,O,P,O,O,N,C,H,3,C,H,3,N,C,H,3,C,H,3,P,N,C,H,3,C,H,3,N,C,H,3,C,H,3,O,o,P,O,O,N,C,H,3,C,H,3,N,C,H,3,C,H,3,P,N,CH,2,OH,C,H,3,N,C,H,3,C,H,3,O,八甲磷,N-羟甲基八甲磷,毒性增加10倍,48,芳香族羟化,49,B、,环氧化反应,脂肪族烯烃：,芳香环氧化反应,50,C、,S-氧化反应,硫醚类化合物，S原子被氧化，形成亚砜、砜,R-S-R硫醚,R-SO-R亚砜,R-SO2-R砜(使毒性增强5-10倍),N-羟化反应,氨基上的一个H与氧结合,不致癌,致癌,51,D、,脱烷基反应,与N-、O-、S-相结合的烷基,是药物、杀虫剂和N-烷基外源化学物的共同反应。,烟碱,去甲基烟碱,R-O-CH,3,R-O-CH,2,OH ROH+HCHO,R-S-CH,3,R-S-CH,2,OH RSH+HCHO,RNH-R-R,胺,RNH,2,+R-CO R,酮,O,52,E、,氧化基团转移,脱氨基反应,伯胺类化合物，在邻近N原子的C原子上发生氧化：,R-CH3-NH2,R-CHO+NH3,氧化脱硫反应,氧化脱卤反应,卤代烃氧化成卤代醇，不稳定，脱去卤素R-CH2X,R-CHOH,RCHO+HX,DDT DDE DDA,53,F、酯裂解,烷基金属脱烷基反应,Pb(C2H5)4,Pb(C2H5)3,Pb(C2H5)2,54,2、非MFOS催化的氧化反应,主要催化有醇、醛、酮功能基团的外源化学物,(1)醇脱氢酶：,存在于胞液中：,RCH,2,OH+NAD(P),+,RCHO+HAD(P)H,2,+,(2)醛脱氢酶,：存在于肝细胞线粒体和胞液中：,RCHO+NAD(P),+,RCOOH+HAD(P)H,2,+,(3)胺氧化酶：,主要存在于线粒体,单胺氧化酶（monoamine oxidase):,RCH,2,NH,2,+ORCHO+NH,3,+H,2,O,二胺氧化酶：催化二胺类氧化形成醛。,55,亲电子剂的形成,苯并(a)芘benzo(a)pyrene，BaP,7,8-环氧苯并(a)芘,7,8-二羟-BaP,7,8-二羟基-9,10-环氧BaP,P-450,环氧化物水解酶,(终致癌物),56,（二）还原反应,还原反应发生条件：,存在局部性还原环境,某些酶可在有氧条件下催化还原反应,氧化还原反应中的可逆反应,还原酶：,肝、肾和肺的微粒体和胞液以及肠道中。,57,还原反应,脱卤反应,含氮基团还原反应,羰基还原反应,含硫基团还原反应,无机化合物还原,58,1含氮基团还原反应,（1）硝基还原反应,硝基苯 亚硝基苯 苯羟胺 苯胺,59,（2）偶氮还原反应,R-N=N-R R-NH2+RNH2,脂溶性偶氮化合物：易被肠道吸收，主要在肝微粒体和肠道中还原；,非脂溶性偶氮化合物：不易吸收，主要在肠道中被肠道菌丛还原。,（3）N-氧化物还原：烟碱、吗啡等。,60,醛类和酮类可分别还原成伯醇和仲醇。,RCHO,RCH,2,OH,醛 伯醇,酮,仲醇,乙醇 乙醛,醇脱氢酶,2.羰基还原反应：,醇脱氢酶和羰基还原酶,61,3含硫基团还原反应,二硫化物、亚砜化合物等可在体内被还原。,三硫磷亚砜 三硫磷,杀虫剂,62,4脱卤反应,与碳原子结合的卤素被氢原子取代。例1：在NADPH-Cyt P450催化下：CCl,4,+NADPH CCl,3,+HCl CCl,3,破坏肝细胞膜脂质结构,例2：F,3,CH-CH,2,Br F,3,CH-CH,2,F,3,CH-CH,3,破坏肝细胞膜结构。,5无机化合物还原,AsO,4,2-,AsO,3,2-,+H,2,O,63,（三）水解反应,在水解酶的催化下，化学物与水发生化学反应而引起化学物分解的反应。,水解酶,：酯酶及酯胺酶等分布在,血浆、肝、肾、肠、肌肉和神经组织中。,水,解,反,应,酯类水解反应,酰胺类水解反应,脂肪族水解脱卤反应,环氧化物的水化反应,64,1、,酯类水解反应,RCOOR+H,2,O,RCOOH+ROH,许多有机磷杀虫剂及普鲁卡因在体内的主要代谢方式。,2、,酰胺类水解反应,：,酰胺：羧酸中的-OH被-NH,2,所取代。,酰胺通式：R-CO-NH,2,或R-CO-NH-R。,R-CO-NH-R+H,2,O R-COOH+RNH,2,有机磷杀虫剂解毒,氟乙酰胺（灭鼠药）水解成毒性更大的氟乙酸,65,3、,脂肪族,水解脱卤反应：,例如：,DDT水解脱卤 DDE(毒性降低、可继续转化为易排泄物),人体吸收的DDT，60%可经此途径转化。,4、环氧化物的水化反应,水化反应,(水合反应),：含双键或三键化合物在酶催化下与水分子结合。,H,2,C=CH,2,+H,2,O CH,3,CH,2,OH,芳烃类和脂肪族烃类化合物 环氧化物 二氢二醇化合物,DDT-,脱氯化氢酶,O,水化反应酶,66,三、相反应：,相反应(phase biotransformation)指具有一定极性的外源化学物与内源性辅因子(结合基团)进行化学结合,形成,结合物,的反应(conjugation)。,67,结合反应,葡,萄,糖,醛,酸,结,合,甲,基,结,合,氨,基,酸,结,合,乙,酰,结,合,谷,胱,甘,肽,结,合,与,硫,酸,结,合,根据与外源化学物结合的结合剂不同，可将结合反应分为以下几种类型：,68,发生结合反应的功能基团的类型,结合反应,结合酶,功能基团,葡萄糖醛酸,UDP-葡糖醛酸转移酶,-OH,-COOH,-NH,2,-SH,-CH,硫酸,磺酸转移酶,Aromatic-OH,aromatic-NH,2,alcohols,谷胱甘肽,谷胱甘肽-S-转移酶,E poxides、organic、halides,乙酰基,乙酰基转移酶,-NH2,-SO,2,NH,2,、hydrazine,氨基酸,酰基转移酶,Aromatic-NH,2,-COOH,甲基,甲基转移酶,Aromatic-OH,-NH,2,-NH,-SH,69,G-1-P+UTP,UDP-G,UDP-G脱氢酶,COOH,O,O,UDP,(UDP-GA,葡萄糖醛酸),NAD,+,NADH,+,+H,+,(一)葡萄糖醛酸结合反应（Glucuronic conjugation),-OH,-COOH,-NH2,-SH,-CH化学毒物在葡萄糖醛酸基转移酶催化下，将葡萄糖醛酸基结合到外源化学物的-OH、-COOH等极性基团上。形成高度水溶性的葡萄糖醛酸基结合物，易于从尿和胆汁排泄。,O,(UDP-GA,葡萄糖醛酸),O,O,O,UDP,O,O,UDP,O,O,COOH,UDP,O,O,(UDP-GA,葡萄糖醛酸),COOH,UDP,O,O,(UDP-GA,葡萄糖醛酸),COOH,UDP,O,O,(UDP-GA,葡萄糖醛酸),COOH,UDP,O,O,UDP-G脱氢酶,(UDP-GA,葡萄糖醛酸),COOH,UDP,O,O,UDP-G脱氢酶,(UDP-GA,葡萄糖醛酸),COOH,UDP,O,O,UDP-G,UDP-G脱氢酶,(UDP-GA,葡萄糖醛酸),COOH,UDP,O,O,UDP-G,G-1-P+UTP,UDP-G脱氢酶,G-1-P+UTP,UDP-G,UDP-G脱氢酶,G-1-P+UTP,NADH,+,+H,+,UDP-G,UDP-G脱氢酶,G-1-P+UTP,NAD,+,NADH,+,+H,+,UDP-G,UDP-G脱氢酶,G-1-P+UTP,NAD,+,NADH,+,+H,+,UDP-G,UDP-G脱氢酶,G-1-P+UTP,NAD,+,NADH,+,+H,+,UDP-G,UDP-G脱氢酶,G-1-P+UTP,COOH,NAD,+,NADH,+,+H,+,UDP-G,UDP-G脱氢酶,G-1-P+UTP,COOH,NAD,+,NADH,+,+H,+,UDP-G,UDP-G脱氢酶,G-1-P+UTP,COOH,NAD,+,NADH,+,+H,+,UDP-G,UDP-G脱氢酶,G-1-P+UTP,COOH,NAD,+,NADH,+,+H,+,UDP-G,UDP-G脱氢酶,G-1-P+UTP,COOH,NAD,+,NADH,+,+H,+,UDP-G,UDP-G脱氢酶,G-1-P+UTP,UDP-G脱氢酶,G-1-P+UTP,UDP-G,UDP-G脱氢酶,G-1-P+UTP,UDP-G,UDP-G脱氢酶,G-1-P+UTP,UDP-G,UDP-G脱氢酶,G-1-P+UTP,NADH,+,+H,+,UDP-G,UDP-G脱氢酶,G-1-P+UTP,NADH,+,+H,+,UDP-G,UDP-G脱氢酶,G-1-P+UTP,COOH,NADH,+,+H,+,UDP-G,UDP-G脱氢酶,G-1-P+UTP,COOH,NADH,+,+H,+,UDP-G,UDP-G脱氢酶,G-1-P+UTP,COOH,NADH,+,+H,+,UDP-G,UDP-G脱氢酶,G-1-P+UTP,COOH,NADH,+,+H,+,UDP-G,UDP-G脱氢酶,G-1-P+UTP,UDP,COOH,NADH,+,+H,+,UDP-G,UDP-G脱氢酶,G-1-P+UTP,(UDP-GA,葡萄糖醛酸),COOH,NADH,+,+H,+,UDP-G,UDP-G脱氢酶,G-1-P+UTP,(UDP-GA,葡萄糖醛酸),O,UDP,COOH,NADH,+,+H,+,UDP-G,UDP-G脱氢酶,G-1-P+UTP,(UDP-GA,葡萄糖醛酸),70,形成O-葡萄糖醛酸化物,形成N-葡萄糖醛酸化物,形成S-葡萄糖醛酸化物,71,（二）硫酸结合反应(Sulfate Conjugation),主要在肝、肾、胃和肠中进行。-OH,-COOH,-NH2,硫酸首先需要被激活:,SO,4,2-,+ATP,APS+PPi(ATP硫酸化酶)APS+ATP PAPS+PAP（ATP激酶）,PAPS：,3,-,磷酸腺苷-5-磷酸硫酸ATP：,三磷酸腺苷,72,通常，硫酸结合后，亲水性大大加强,毒性降低。,再在磺基转移酶的催化下与醇类、酚类或胺类结合为硫酸酯。,苯胺 N-苯基氨基磺酸酯,73,（,三）谷胱甘肽结合(Glutathione conjugation),在,谷胱甘肽S-转移酶,的催化下进行。是体内重要解毒机制。酶：存在于肝、肾细胞的微粒体中。可与卤代芳香烃、卤代硝基苯、环氧化物等结合谷胱甘肽 G-SH 的结构：,74,环氧化物的解毒：,！体内大量亲电子化合物的出现，将使GSH耗竭，出现严重损害,环氧溴化苯：,强肝脏毒物,75,（四）与氨基酸结合,带COOH外源化合物与氨基酸肽式结合，以甘氨酸为主,C,6,H,5,COOH+NH,2,CH,2,COOHC,6,H,5,CONHCH,2,COOH+H,2,O,苯甲酸甘氨酸 马尿酸,76,（五）与乙酰基结合,可与伯胺、巯基芳香胺类、酰肼类和,磺胺类,化合物等结合,可掩盖氨基，但水溶性降低。,77,（六）与甲基结合,由甲基转移酶催化，由S-腺苷氮氨酸提供甲基,可甲基化的化合物：,多酚类、硫醇类、胺类,、氮杂环化合物、重金属等,体内生物胺失活的主要方式，但产物,水溶性常降低。,甲基嵌入位置：-O,-N,-S,78,四、影响生物转化的因素：,代谢是化学物毒作用的决定因素。很多因素可影响外源化学物生物转化，包括机体的遗传生理因素和环境因素两大类。,79,遗传生理因素有动物的物种、性别、年龄等，常体现在代谢酶的种类、数量和活性的差异上，代谢酶的多态性也是影响毒性反应个体差异的重要因素。,各种环境因素主要通过影响代谢酶和辅酶的合成过程以及催化过程来干扰外源化学物的生物转化，如代谢酶的诱导和抑制。,另外，其他影响因素还有营养状态、疾病等。,80,（一）外源化学物代谢酶的诱导,诱导,(induction)指有些外源化学物可使某些代谢过程催化酶系的酶蛋白的合成量增加，伴有活力增强。能引起酶诱导的物质称为,诱导剂,(inducer)。,81,1）诱导剂的,分类,巴比妥类，如苯巴比妥(PB)诱导2B1/2、2C、3A1/2；,多环芳烃类，如3-甲基胆蒽(3MC)、TCDD(2,3,7,8-四氯二苯二恶烷，二恶英)等，诱导1A1/2；,醇酮，如乙醇、异烟阱，诱导2E1；,甾类，如孕烯醇酮16-腈、地塞米松，诱导3A1/2；,氯贝特(安妥明)类过氧化物酶体诱导剂，诱导4A1/2。此外,多氯联苯(PCB)兼有PB和3MC样诱导作用。,82,2）诱导剂对外源化学物代谢和毒作用的,影响,：,诱导酶活性增高，,可能改变酶促反应的立体化学特异性。,加快生物转化的速度,83,改变化学毒物的生物学作用,(1),如果化学物仅经一个途径代谢，诱导可增加其代谢速率。如该化学物经此途径代谢解毒，诱导可降低毒性。,(2),如果化学物经几个途径代谢，而仅有一个途径被诱导，诱导可改变这些代谢途径间的平衡，增强或降低毒性。,(3),如被诱导的同工酶不涉及某化学物的代谢，则诱导不影响该化学物的代谢,。,84,（二）外源化学物代谢酶的抑制,抑制,（inhibition）指有些外源化学物可使某些代谢过程催化酶系的酶蛋白的合成量减少，伴有活力减弱。能引起酶抑制的物质称为,抑制剂,。,85,抑制作用可以分为几种类型。,(1),抑制物与酶的活性中心发生可逆或不可逆性结合,。,(2),两种不同的化学物在同一个酶的活性中心发生竞争性抑制,。,(3)直接作用于细胞色素P-450酶系，影响酶系的正常生理功能，,减少酶的合成、破坏酶,。,(4)影响蛋白质的生物合成,(5)降低生物转化反应中必需的辅助因子和结合物的含量。,马来酸二乙酯可耗尽GSH，抑制其他化学物经GSH结合代谢,86,