糖代谢异常导致的-心血管疾病.ppt

华润双鹤,华润双鹤,华润双鹤,华润双鹤,华润双鹤,华润双鹤,华润双鹤,华润双鹤,糖代谢异常导致的,心血管疾病，危害，管理，治疗及评价,目 录,高血糖的心血管危害,心血管疾病合并糖代谢异常的管理原则,心血管疾病合并糖代谢异常的药物治疗,心血管疾病患者降糖药的安全性评价,糖尿病患者多死于冠心病,2,型糖尿病患者死亡率,男性,女性,伦敦,瑞士,华沙,柏林,萨格勒布,香港,东京,哈瓦那,奥克兰,亚利桑那,100 80 60 40 20 0 20 40 60 80 100,缺血性心脏病 脑血管疾病 其它,Morrish NJ,et al.Diabetologia.2001;44suppl 2:S14-S21.,2007 ESC/EASD,糖尿病增加心脏猝死风险更加显著,心脏猝死风险,1.6,倍,2.5,倍,3.0,倍,Ryden L,et al.Eur Heart J.2007 Jan;28(1):88-136.,AMI,应激性高血糖：死亡危险增加,Capes SE et al.Lancet.2000;355:773-8.,与血糖正常的患者相比未校正的,心肌梗死后院内死亡的相对危险,研究文献,高血糖,(mg/dL),0,13,OSullivan 1991,144,Lewandowicz 1979,121,Soler 1981,110,Oswald 1986,144,Bellodi 1989121,Ravid 1975,121,Sewdarsen 1989,144,总体,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,ARIC,研究：,15,年随访结果,HbA1c,预测中风和冠心病风险,冠心病,校正后的相对危险,4.5 5.0 5.5 6.0 6.5,3.0,2.0,1.0,HbA1c,（,%,）,限制立方模型,线性模型,HbA1c,与中风、冠心病关系的曲面模型,中风,校正后的相对危险,4.5 5.0 5.5 6.0 6.5,3.0,2.0,1.0,HbA1c,（,%,）,Elizabeth Selvin.,Lancet Neurol.,2005;4:821-26.,“糖尿病就是心血管疾病”的临床新理念早已在国内外叫响,Grundy SM,et al.Circulation 1999;100:1134-1146.,2001,年，美国国家胆固醇教育计划（,National Cholesterol Education Program,，,NCEP,）,成人治疗组,（,ATP,）,糖尿病是冠心病的“等危症”,Diabetes as a CHD risk equivalent,目 录,高血糖与冠心病的相关性,-,糖尿病与冠心病是一枚硬币的正反面,餐后高血糖与冠心病,高血糖与冠心病的共同机制,-,氧化应激,T2DM:MAGE=(8.2+5.2+6.3)/3=6.57 mmol/L NGE=3 SD=2.4mmol/L,NGR:MAGE=AGE/NGE=2.2 mmol/L NGE=3 SD=1.1mmol/L,餐后血糖代表一天血糖的最高水平,18,0:00,4:00,8:00,12:00,16:00,20:00,time,glucose concentration,(mmol/L),2,4,6,8,10,12,14,16,MBG=11.5,MBG=5.6,T2DM,NGR,周健,贾伟平,等,.,中华内分泌代谢杂志,2006,22:286-288.,2,型糖尿病,正常,250,200,150,100,50,0,*,*,*,*,*,*,心肌梗死发病率,(),死亡率,()*p0.05,好 一般 差 好 一般 差,千分率,空腹血糖,餐后血糖,Diabetic Medicine 1991,14:308-317,.,DIS,研究,冠心病发病及死亡率与餐后血糖密切相关,Hanefeld M.et al,Diabetic Medicine 1997,14:s6-s11,欧洲,13,家医学中心,入选,25,364,例受试者,(,男性,18048,例,，,女性,7316),，平均随访,7.3,年。评估空腹血糖与,OGTT2h,血糖水平对死亡风险的预测,价值。,Lancet 1999;354:617621.,DECODE,研究,冠心病,死亡危险与餐后高血糖,具有线性正相关关系,4,3,2,1,0,4,3,2,1,0,患者人数,(,x1,000),0246810121416,OGTT 2,-hour,血糖,(,mmol/L),相对危险,DECODE研究,Lancet 1999;354:617621.,DECODA,研究,5,个国家,5,项前瞻性研究,，,6,817,例受试者，随访,5-10,年,。,比较空腹血糖和,OGTT2h,血糖水平,，,在亚洲人群中对,冠心病,和全因死亡风险的预测。,Nakagami T,et al.Diabetologia 2004;47:38594.,(n=6,817),DECODA,研究,空腹血糖,(mmol/L),经,2,小时血糖校正,2,小时血糖,(mmol/L),经空腹血糖校正,0,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,3.5,全因死亡,冠心病死亡,6.1,6.16.9,7.0,7.8,7.811.0,11.1,p=0.81,p=0.83,p0.001,p0.001,多变量风险率,冠心病死亡风险增加主要是由于餐后高血糖,研究目的,观察空腹血糖（,FPG,）、负荷后血糖（,PG,）（葡萄糖耐量试验,OGTT,后,30,、,60,、,90,和,120,分钟和负荷后血糖峰值,PGS,、,OGTT,曲线下血糖面积）以及,HbA1c,与动脉粥样硬化的标志,-,颈动脉内膜中层厚度（,IMT,）的关系。,研究方法,40-70,岁,582,例有糖尿病危险者,进行,OGTT,、超声波测定颈动脉,IMT,RAID,研究,Temelkova-Kurktschiev T.S.,et al.Diabetes Care 2000,23:1830-1834,2006,1,餐后高血糖，而不是空腹血糖是,2,型糖尿病患者,冠心病事件的独立危险因素,2004,2,CIMT,的减少与餐后高血糖而不是空腹高血糖的降低关联,2002,Framingham Offspring,研究,3,调整空腹血糖和传统,冠心病危险因素后，,2,小时血糖独立增加,冠心病事件风险,2002,CHS,研究,4,校正年龄、性别、种族、空腹血糖及协变量后，餐后,2,小时血糖与,冠心病事件发生风险显著相关,1999,Hoorn,研究,5,高血糖，特别是,2,小时负荷后高血糖在无已知糖尿病的整体人群中与全因死亡、心血管死亡显著相关,1,：,JCEM Vol.91,No.3 813-819,2,：,Circulation.2004 Jul 13;110(2):214-9.,3,：,Meigs:Diabetes Care 25:1845,2002,4,：,Arch Intern Med.2002 Jan 28;162(2):209-16,5,：,Diabetologia 42:926931,1999,餐后高血糖和冠心病危险密切相关,1.DECODE Study Grpup.Lancet 1999;354:617-621;2.Shaw Jeet.al.Diabetologia 1999;42:1050-1054;3.Barrett-Connor E et al.Diabetes Care 1998;21:1236-1239;4.Diabetes Care20:163 169,1997 5.Hanefeld M et al.Diabetologia 1996;39:1577-1583;6.Fontbonne A,etal.:Diabetologia,1989;7.Diabetes36:689 692,1987 8.Pyorala K,Diabetes Care,1979.,1999,DECODE,1,餐后,2,小时血糖是,冠心病死亡率的独立高危因素,1999,Pacific and Indian Ocean,2,餐后,2,小时血糖升高可使死亡率加倍，空腹血糖升高与死亡率无此相关性,1998,The Rancho-Bernardo Study,3,餐后,2,小时血糖升高可以使老年患者致命,性冠心病事件发生率升高,2,倍,1997 Chicago Heart Study,4,2,小时负荷后血糖预测全因死亡,1996,Diabetes Intervention Study,5,餐后血糖与心肌梗,死发病率和死亡率相关，空腹血糖无此相关性,1989 Paris Prospective Study,6,在死于冠心病的,IGT,者或者,2,型糖尿病患者中，葡萄糖负荷,2,小时血糖水平显著升高,1987 Honolulu Heart Study,7,1,小时血糖预测冠心病风险,1979 Helsinki Policemen Study,8,30-59,岁的糖尿病患者中，发生,冠心病并发症危险性的升高与葡萄糖耐量,1,小时高血糖状态相关,餐后高血糖和冠心病危险密切相关,IGT,是心血管危险因素,Tominaga M et al.Diabetes Care 1999,920-4,心血管疾病,累积生存率,1.00,0.98,0.96,0.94,0.92,0,1,2,3,4,5,6,7,年,生存率,心血管疾病,Normal,IFG(FPG 6.16.9mmo/L),糖尿病,(,FPG 7.0mmol/L),0,1.00,0.99,0.98,0.97,0.96,0.95,0.94,1,2,3,4,5,6,7,年,生存率,心血管疾病,Normal,IGT(2h PG 7.811.0mmol/L),糖尿病,(2,h PG 11.1mmol/L),IGT,促进动脉粥样硬化,*,DM,IGT,NGT,*,IGT,NGT,DM,*,IGT,NGT,DM,N,:97(NGT,正常,),51(IGT,糖耐量低减,),73(DM,糖尿病,),校正年龄和性别,*,P0.05,P0.005,v.s.,NGT,Jing WS,et al.Chin J Endocrinol 20(2):136-139,301,医院的研究,Paris Prospective Study 10-year follow-up,Eschwege E et al.Horm Metab Res 1985,41-6,p0.01,冠心病死亡危险,(,发病率,/1,000),血糖,9lbs,）,以上两个问题均回答“是”，则是糖尿病危险人群,任一回答“是”，则是糖尿病危险人群,任一问题回答“是”，则是糖尿病危险人群,JB Ruige et al.Diabetes Care.1997 Apr;20(4):491-6.,研究入选了,NHANES II,（第二次全国健康和营养检查调查）中,164,例糖尿病诊断为阳性和,3220,例糖尿病诊断阴性的人群。分析新诊断糖尿病患者中分别具有年龄、性别、种族、肥胖、久坐生活方式及糖尿病家族史等各种危险因素的例数，并据此编制糖尿病高危人群筛查问卷。经随机毛细血管血糖检验，敏感度为,79%,，特异性,65%,。,单药治疗，全面降糖,P,0.01,王杨天，赵明，王燕燕等,.,糖适平治疗,537,例,2,型糖尿病的临床分析,.,实用糖尿病杂志,.2007.3,（,1,）：,35-37,回顾性研究：,糖适平,单药治疗,2,型糖尿病前后空腹血糖、餐后2,小时血糖、,糖化血红蛋白（,HbA1C,）值变化，,n=87,Allison B.NEJM,，,september 11,2008,，,1092-1095,“最近，一些降糖药物显示出比预期更为严重的心血管风险”,FDA:,上市的药物也要再评价心血管安全性！,循证医学的回答,强化治疗降低大血管事件发生率,Steno-2,研究：强化治疗组与常规治疗组治疗,8,年可观察到心血管事件的差异，,13,年观察到死亡率的差异,目 录,高血糖的心血管危害,心血管疾病合并糖代谢异常的管理原则,心血管疾病合并糖代谢异常的药物治疗,心血管疾病患者降糖药的安全性评价,降糖药分类,降血糖药：,磺脲类,苯甲酸衍生物瑞格列奈,D-,苯丙氨酸衍生物：那格列奈,胰岛素,抗高血糖药物：,双胍类：二甲双胍,噻唑烷二酮：罗格列酮、吡格列酮,糖苷酶抑制剂：阿卡波糖（拜唐苹,）,新型降糖药,GLP-1,类似物,DPP-IV,抑制剂,胰淀粉样多肽类似物,联合用药,糖尿病随病程进展，单一药物无法完全达到血糖控制目标,糖尿病多数需要来联合,2,种以上的药物来控制血糖,不同机制的降糖药物联合可以有效降糖，一定程度减少副作用,但是联合用药仍存在安全隐患,2007,年,AACE,指南：,不同作用机制,的降糖药物联合更有利,2008,年,中国指南：,由于,不同种类口服降糖药物作用的环节不同,，在临床上常常需要口服药联合治疗,2008,年,ADA/EASD,共识：,不同作用机制,的降糖药物联合可达到最大的协同作用,提倡不同作用机制降糖药物联合,201,3,中国2型糖尿病指南：,胰岛素促泌剂仍是糖尿病治疗的一线用药,二甲双胍,+,磺脲是目前我国,联合治疗中最常见的两药联合方案,2012EASD.Abstract 835.,纪立农等,.,中华糖尿病杂志,.2012;4(7):397-401.,n=9,872,n=172,199,磺脲类是口服药联合治疗的“主力军”,纪立农等,.,中华糖尿病杂志,.2012;4(7):397-401,.,2009,、,2010,年连续,2,年在全国范围内选择各省市具有代表性的重点医院门诊就诊的单纯口服药或口服药联合胰岛素治疗的,T2DM,患者，按照,数据采集标准操作流程,(SOP),询问患者收集了解患者治疗、血精控制和慢性并发症情况，并填写至,监测网登记表,。以了解现阶段中国,2,型糖尿病,(T2DM),患者血糖控制及治疗情况。,干预措施,预期,HbA1c,降低,(%),生活方式,(,降低体重和增加活动,),1.0-2.0,二甲双胍,1.0-2.0,磺脲类,1.0-2.0,格列奈类,1.0-1.5,TZDs,0.5-1.4,-,糖苷酶,抑制剂,0.5-0.8,胰岛素,1.5-2.5,Exenatide,0.5-1.0,普兰林肽（,pramlintide,）,0.5-1.0,降糖疗效,磺脲类药物降糖效果明显,磺脲类药物选择要点？,降糖药选择核心因素,降糖疗效,低血糖风险,体重,不良反应,花费,磺脲类降糖药选择的考虑,心血管获益,并发症风险预防,老年患者适用性,广泛联合用药经济性,目 录,高血糖的心血管危害,心血管疾病合并糖代谢异常的管理原则,心血管疾病合并糖代谢异常的药物治疗,心血管疾病患者降糖药的安全性评价,降糖药物的副作用,胃肠道不适,呼吸系统损害,心血管风险,降糖药物,肾功能不全,体重增加,水钠潴留,缺,氧,双胍类降糖药与心血管疾病,死亡率,50,1,1.,潘长玉主编,Joslin,糖尿病学,14,版，北京：人民卫生出版社；,2007.,心衰及严重心肺疾病,缺,氧乳酸,丙酮酸,乳酸酸中毒,二甲双胍,葡萄糖,噻唑烷二酮类的不良反应,水钠潴留,1.Diabetes Care 2006;29:581587.,2.Eur Heart J 2007;28:88-136.,3.Diabetes Care.2007 Jan;30 Suppl 1:S4-S41.,机制不明,血管扩张,直接血管活性效应,毛细血管内皮细胞通透性,可能原因,1,水肿和体重增加,加重心力衰竭风险,水肿患者慎用,NYHA,和,级密切监测,有心力衰竭危险的患者,NYHA,、,级心力衰竭禁用,2,心力衰竭及其他心血管疾病慎用,3,水钠潴留,心血管死亡风险,心梗风险,罗格列酮（文迪雅）,P=0.03P=0.06,荟萃分析：,42,项,RCT,n=27790,用药时间不少于,24,周,各组治疗时间相近,NISSEN,荟萃分析 罗格列酮可能增加心血管风险,+,+,Nissen SE.N Engl J Med.2007 Jun 14;356(24):2457-71.,低血糖与心血管疾病,低血糖使心肌梗死患者死亡率增加,0.8,0.7,0.6,0.5,0.4,0.3,0.2,0.1,0,糖尿病,死亡率（,%,）,70,70-80,80-90,90-100,100-110,300,290-300,280-290,270-,280,260-,270,250-260,240-250,230-240,220-230,210-220,200-210,190-200,180-190,170-180,160-170,150-160,140-150,130-140,120-130,110-120,Kosiborod et al.Circulation,2008,;,117,:,1018,-1027 Circulation,2008,;,117,:,1018,-1027,n=16,871,平均血糖,（,mg/dl,）,急性心肌梗死后平均住院血糖和,院内死亡率的关系,无糖尿病,全部患者,6.7,mmol/L,3.9,mmol/L,心肌梗死,血糖的“,J”,形相关性,合并糖尿病的急性冠状动脉综合征患者，避免低血糖与高血糖同等重要,3.0mmol/L/55mg/dL(n=44;20,死亡,),3.1-6.5mmol/L/56-119mg/dL(n=364;101,死亡,),6.6mmol/L/120mg/dL(n=276;107,死亡,),1.93 (1.18-3.17),参照组,1.48 (1.09-1.99),住院期间血糖与,2,年全因死亡风险之间的相关性（,HR,，,95%CI,）,住院期间所记录的最低血糖值,European Heart Journal 2005 26(13):1225-61,低血糖与心血管疾病,肾脏排泄率低，不损伤肾功能,糖适平,95%,经肝脏代谢,代谢产物无活性,对肝脏不造成损伤,代谢产物仅有,5%,经肾脏排泄,100%,5%,50%,6070%,6575%,氯磺丙脲,格列吡嗪,格列齐特,格列本脲,格列喹酮,糖适平,肾功能不全,2,型糖尿病患者首选,糖适平低血糖发生率低,糖适平，低血糖发生率为,1%,，症状轻、持续时间短。,严重低血糖反应的发生率为,0.06%,，糖适平安全,糖适平,严重低血糖,发生率低,3443,名糖尿病患者的平均年龄为,59,岁，平均患病年限为,3.5,年，随机分组，,评价,5,年继发失效率，,继发失效率结果如下：,糖适平组 为,1.1%,；,格列奇特为,1.4%,；,格列本脲 为,3.8%,；格列吡嗪为,5.6%,糖适平,优降糖,达美康,美吡达,谢 谢,!,