胰岛素和口服降糖药.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,学习目的与要求,掌握：胰岛素制剂的作用、机理、用途。甲磺丁脲、氯磺丙脲的作用、作用机理、用途。,熟悉：胰岛素制剂、甲磺丁脲、氯磺丙脲的不良反应。第二代碘酰脲类药格列本脲及格列美脲等的作用特点。,了解：苯乙双胍和二甲双胍的作用机理、作用、用途及不良反应。,-葡萄糖苷酶抑制剂和胰岛素增效剂的作用特点。,1,重点,胰岛素的药理作用及作用机制，体内过程与临床.应用，不良反应及其防治。,口服降血糖药的药理作用特点、临床应用、不良反应。常用药物：甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列美脲、甲福明、苯乙福林、阿卡波糖、罗格列酮、瑞格列奈的特点。,难点,胰岛素降低血糖的作用机制。,口服降血糖药的作用机制，与胰岛素的作用机制有何不同及与临床应用的关系。,2,糖尿病（Diabetes Mellitus，DM）,定义：是一种以,血糖升高,为特征的，最常见的内分泌代谢综合征。,病因与免疫功能紊乱、遗传、环境等因素改变有关；,分类,型,(,胰岛素依赖型,IDDM),占,10%,自身免疫性疾病 细胞破坏，,胰岛素分泌绝对缺乏,。,型,(非,胰岛素依赖型,NIDDM),占,90%,胰岛素受体数目减少,/敏感性降低、,、胰岛素抵抗(INR)，血中胰岛素不低，,胰岛素相对缺乏,。其中约20%多的患者仍需胰岛素治疗，大多数用口服降,糖,药即可。,3,4,降糖药分类,胰岛素,口服降血糖药,磺酰脲类,双胍类,葡萄糖苷酶抑制剂,胰岛素增敏剂,其他,5,生理分泌过程,胰岛素当血糖升高时，由胰岛中的,细胞所分泌,开始，通过,GLUT2,转运通道摄取葡萄糖。葡萄糖的分解磷酸化作用引起,ATP,ADP,比率增高,这使钾通道关闭，使细胞膜去极化，,引起钙通道的开放，细胞内钙增加,最后引起使贮存在颗粒中的胰岛素释放,1,2,3,4,8,胰岛素体内过程,易被消化酶破坏，Po无效，故必须注射给药，,Sc,吸收快,代谢快，主要在肝、肾灭活，t,1/2,为9,10 min，作用可维持数小时,为延长胰岛素的作用时间，可制成中效及长效制剂,用碱性蛋白质与之结合，提高等电点（7.3）；加入微量锌使制剂稳定,中、长效制剂均为混悬剂，不可静脉注射。,9,10,药理作用,代谢作用,糖代谢,脂肪代谢：增加脂肪酸的转运，促进脂肪合成并抑制其分解，减少游离脂肪酸和酮体的生成。,蛋白质代谢：促进蛋白质合成，抑制蛋白质分解。,钾离子转运,激活钠、钾-ATP酶，促进K+内流，增高细胞内K+浓度。,促生长作用,胰岛素的结构与IGF(胰岛素样生长因子)相似,可与IGF-1受体结合发挥促生长作用,11,胰岛,素,降血糖,作用,糖代谢,：降血糖,胰岛素使血糖,利用增加,来源减少,促进细胞膜对葡萄糖的转运，增加外周,组织对糖的摄取。,诱导葡萄糖激酶、丙酮酸脱氢酶等加速葡萄糖的酵解和氧化。,促进糖原的合成和贮存，同时又抑制糖原分解和异生。,血糖降低,12,作用机制-胰岛素受体,13,胰岛素的作用机制,胰岛素与特异性受体结合，引起一系列的信号转导，最终引起葡萄糖载体(GLUT4)激活，将葡萄糖携带入细胞内,14,临床应用,糖尿病：对胰岛素缺乏的各型糖尿病均有效。,1型糖尿病；,一般轻型病例，每日给胰岛素20U以下，重症者40U以上，中型者介于二者之间,2型糖尿病经饮食和口服降血糖药治疗未获良好控制；,糖尿病酮症酸中毒、高渗性高血糖昏迷和乳酸性酸中毒伴高血糖时；,合并重症感染、消耗性疾病、高热、妊娠、创伤及手术的各型糖尿病；,全胰腺切除引起的继发性糖尿病细胞内缺钾,与葡萄糖、氯化钾联合组成GIK（Ins+G+KCl)极化液，纠正细胞内缺钾，防治心肌梗死时的心律失常。,15,不良反应,低血糖,最常见,多由于胰岛素过量，注射胰岛素未及时进餐或活动过度所致。,注意“无警觉性低血糖昏迷”的发生,16,过敏反应，,临床表现有荨麻疹、血管神经性水肿，紫癜,少数病人可发生过敏性休克。,多为使用牛胰岛素所致,机制：刺激机体产生IgE等相应抗体。,症状：一般轻微而短暂，偶见过敏性休克。,治疗：必要时用H1受体阻断药和糖皮质激素治疗,17,胰岛素耐受性,糖尿病患者应用超过常用量的胰岛素后未出现明显的低血糖反应，即发生胰岛素耐受。,分类：急性和慢性耐受性：诱因机制；处理方法,脂肪萎缩,胰岛素注射部位皮下脂肪萎缩，改用高纯度胰岛素可减少该反应。,局部副作用,有局部红、肿、热和瘙痒发硬,18,药物相互作用,抑制内源性胰岛素分泌,噻嗪类、呋塞米、二氮嗪（diazoxide）等,降低胰岛素的作用,糖皮质激素、雌激素、口服避孕药、甲状腺激素、肾上腺素、苯妥英钠等,增强胰岛素的作用,同化激素、雄激素、单胺氧化酶抑制剂；磺胺类、抗凝血药、甲氨蝶呤、水杨酸盐等；,避免与受体阻断剂合用增加：,低血糖危险性,19,口服降血糖药,磺酰脲类,甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列本脲、格列吡嗪、格列齐特,双胍类,甲福明、苯乙福明,葡萄糖苷酶抑制药,阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇,胰岛素增敏药,罗格列酮、环格列酮、吡格列酮、恩格列酮,其他类,餐时血糖调节剂,瑞格列奈,分类,1.,2.,3.,4.,5.,20,磺脲类（Sulfonylureas）,磺酰脲类 药动学,口服吸收较好，除氯磺丙脲外大多数药物吸收较快。,血浆蛋白结合率较高。,多数药物经肝代谢成无活性代谢产物。,氯磺丙脲大部分以原形经肾排出，易在体内蓄积而致低血糖。,本类药物除氯磺丙脲t1/2较长外，多数消除较快。,21,格列齐特和格列吡嗪有抑制血小板粘附性和聚集性作用，故具有减轻和改善糖尿病微血管病变作用。,22,药理作用,降低血糖,特点,正常人血糖,有降血糖作用,对胰岛功能尚存的患者有效,（,30%,功能,),对型、胰腺切除的无效,机制,刺激,细胞分泌胰岛素,：,磺酰脲,+R,（,细胞上）,K+,外流减少 去极化,胰岛素释放 钙内流 钙通道开放,胰岛素增敏,：增强靶细胞上,INsR,的数目和亲和力，抑制,胰高血糖素分泌,。,23,抗利尿作用,氯磺丙脲、格列本脲可促进抗利尿激素分泌并增强其作用。,影响凝血功能,格列齐特和格列波脲可抑制血小板黏附、刺激纤溶酶原合成、恢复纤溶酶活性，降低微血管对血管活性胺类的敏感性,24,临床应用,糖尿病,用于胰岛功能尚存的非胰岛素依赖型糖尿病（2型糖尿病）且单用饮食控制无效者。,尿崩症,氯磺丙脲治疗尿崩症。,25,不良反应,低血糖,较少见。氯磺丙脲和格列本脲可引起持久性低血糖。,皮肤过敏反应（皮疹或红斑等）,中枢神经系统反应,嗜睡、眩晕、共济失调等血液系统反应,白细胞和血小板减少、溶血性贫血等,消化道反应反应,厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。,偶见肝功能损害和郁滞性黄疸等,26,药物相互作用,水杨酸类、保泰松、吲哚美辛、磺胺药、青霉素、双香豆素、氯贝丁酯均有较高的血浆蛋白结合力，可以置换与血浆蛋白结合的口服降糖药，而易引起低血糖。,其它氧化酶抑制剂、普萘洛尔、同化激素、胍乙啶、乙醇等均能加强磺脲类的降糖作用。,27,双胍类（Biguanides）,常用药物,二甲双胍（甲福明）、苯乙双胍,药代动力学：甲福明作用短，体内不与蛋白结合，不被代谢，从尿中排出，半衰期为23小时。,作用机制,它主要作用于肝脏，减少,肝糖原异生,进而降低高血糖。,降低食物吸收,、,促进组织摄取葡萄糖,等。,临床用途,主要用于轻、中度II型糖尿病患者，尤其是有胰岛素耐受的肥胖病患者。,28,不良反应,消化道症状、口中有金属味、皮肤过敏反应。,抑制维生素B12吸收，产生巨幼红细胞性贫血。,苯乙双胍易引起乳酸性酸中毒，肾损害时禁用,29,口服降血糖药,葡萄糖苷酶抑制剂,该类药物包括：,阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇等。,药理作用:,抑制小肠中各种-葡萄糖苷酶，阻止1，4-糖苷键水解。,延缓葡萄糖进入血液的速度，使饭后血糖不至于升的过高。,不良反应:,主要为胃肠道反应,。,临床应用:由于降血糖作用较弱，主要用于轻、中度2型糖尿病病人，尤其适用于老年患者。,30,胰岛素增敏剂,-,噻唑烷二酮（,Thiazolidinediones,）,常用药物,罗格列酮,（rosiglitazone）、,匹格列酮,（pioglitazone）,作用机制,作用靶点是激活PPAR,（核过氧化物酶体增殖子激活受体）,该类药通过增加许多靶器官内的胰岛素敏感性来改善血糖控制，并使组织对内源性胰岛素的反应更有效而不增加胰腺,细胞的胰岛素分泌。,31,药理作用,降血糖作用:,改善胰岛素抗性；,降低血中高胰岛素和三酰甘油水平；,增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性。,改善脂肪代谢紊乱,激活外周组织游离脂肪酸代谢的调控基因；,纠正胰岛素抵抗患者的脂质代谢异常。,32,临床用途,适用于2型糖尿病的治疗，可持久控制血糖，同时明显降低高胰岛素血症和血浆游离脂肪酸水平，减少其它心血管危险因素。,尤其是适用于胰岛素抵抗者。可单独应用，也可与磺酰脲类或胰岛素联合应用。,不良反应,低血糖发生率低。,常见嗜睡、水肿、头痛、胃肠道刺激症状等。,自从曲格列酮因肝毒性而撤出市场后，近又发现罗格列酮与心血管不良反应有关。,33,代表药物,：,瑞格列奈,（Repaglinide，诺和龙），,为,美格列脲（Meglitinides）类药物,，,是新型的非磺酰脲类口服降糖药。,作用机制,：通过刺激有功能的胰腺,细胞释放胰岛素降低血糖。,降血糖作用为格列本脲的3,5倍,。,药动学,：口服吸收迅速，肝内代谢，t1/2为1 h。应于餐前1530分钟服用,适应症,：,2型糖尿病病人,。,不良反应,：低血糖，餐前服用可减少此作用。,口服降血糖药,其他类,餐时血糖调节剂,34,思考题,口服降糖药分哪几类?请各举一例代表药说明其作用机制。,简述胰岛素的适应证。,35,