胰岛素详解.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,何时起始胰岛素治疗,特殊人群降糖药物选择,胰岛素的应用选择,中国起始胰岛素的特点起始晚，患者病程长，,HbA,1c,水平高,研究显示,1,，我国,T2DM,患者在,2,种或以上,OADs,疗效不佳而起始胰岛素治疗时的平均,HbA,1c,水平为,9.65%,距指南推荐的起始胰岛素时机仍有较大差距，提示我国胰岛素起始较晚,口服降糖药物疗效不佳的,T2DM,患者及时起始胰岛素治疗，可减少患者暴露在高血糖中的时间，从而减少糖尿病并发症发生风险,纪立农等,.,中国糖尿病杂志,2011;19(10):746-751.,2010,中国,2,型糖尿病防治指南：关于胰岛素起始治疗,1,型糖尿病患者在发病时就需要胰岛素治疗，而且需终身胰岛素替代治疗,一般经过较大剂量多种口服药联合治疗后,HbA,1c,仍大于,7.0%,时，就可以考虑启动胰岛素治疗,对新发病且与,1,型糖尿病鉴别困难的消瘦的糖尿病患者，应该把胰岛素作为一线治疗药物,在糖尿病病程中,(,包括新诊断的,2,型糖尿病患者,),，出现无明显诱因的体重显著下降时，应该尽早使用胰岛素治疗,中国,2,型糖尿病防治指南,2010:p24.,及时的起始胰岛素治疗可使更多的,T2DM,患者受益,一项研究显示：,4848,名原先使用,2,种或以上,OADs,血糖控制不佳的,T2DM,患者，给予起始胰岛素治疗，,16,周后评价治疗效果,纪立农等,.,中国糖尿病杂志,2011;19(10):746-751.,HbA,1c,(%),*,*,血糖,(mmol/L),*,*,P0.001,对于,2,型糖尿病患者而言，尽早启动胰岛素治疗的意义,减轻胰岛,B,细胞的负荷,尽快纠正高血糖状态,迅速解除高糖毒性,改善胰岛素抵抗,保护甚至逆转残存,B,细胞功能,成人,2,型糖尿病胰岛素临床应用中国专家共识,.,药品评价,2012;9(1):42-44.,特殊人群选择,OAD,限制较多,儿童、青少年,1,型糖尿病,:,一经诊断，需终身胰岛素治疗,2,型糖尿病,:OADs,的疗效和安全性都未在儿童进行过全面的评估，建议使用人胰岛素以保证儿童的正常发育,孕妇、哺乳期妇女、准备怀孕人群,避免使用,OADs,，饮食控制无效时，使用人胰岛素,老年,并发症及合并症多，胰岛素治疗适应症广，禁忌症少，更适合老年患者,中国,2,型糖尿病防治指南,2010:p47-53.,OADs,调节血糖间期长，不适合需在短期内控制血糖的患者,围手术期,术前空腹血糖水平应控制在,7.8mmol/L,以下，餐后血糖控制在,10mmol/L,以下，当,OADs,对血糖控制不佳时，需及时调整为胰岛素治疗，以便在患者尽快完成术前准备，接受手术治疗。,合并感染,严格控制血糖为首要措施，胰岛素治疗为首选,中国,2,型糖尿病防治指南,2010:p54-59.,专家共识：以下情况不考虑口服药，应给予胰岛素治疗,急性并发症或严重慢性并发症,应激情况,(,感染、外伤、中等大小以上手术等,),严重合并症，肝肾功能不全,妊娠期间,成人,2,型糖尿病胰岛素临床应用中国专家共识,.,药品评价,2012;9(1):42-44.,何时起始胰岛素治疗,胰岛素的应用选择,特殊人群降糖药物选择,药用胰岛素的历史和种类,胰岛素的发现者,Frederick Grant Banting,（,18911941,）,外科医生,历史上第一个接受胰岛素注射的患者,14,岁，男孩。,1922,年,1,月接受注射。,生存到,27,岁。,胰岛素的上市。,世界糖尿病日,11,月,14,日,葡萄糖刺激的胰岛素分泌模式：双相分泌,05100,时间,(,分钟,),第一时相,第二时相,胰岛素分泌,基础分泌,高葡萄糖浓度,Polonsky KS et al.N Engl J Med 1996;334:777,时间,06:00,10:00,14:00,18:00,22:00,02:00,06:00,胰岛素分泌,(pmol/min),800,600,400,200,0,正常人胰岛素分泌模式,基础和进餐时的胰岛素分泌模式,时 间,10,8,6,0,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,A.M,.,P.M,.,早餐,午餐,晚餐,75,50,25,0,基础胰岛素,基础血糖,胰岛素,(mu/L),血糖,(mmol/L),餐后血糖,餐时胰岛素分泌,胰岛素的分子结构,Pro,Thr,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,A21,B30,A1,Asn,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Lie,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Lie,Cys,Cys,Cys,Cys,Thr,Lys,动物胰岛素（猪）,短效、中效、长效,人胰岛素（基因工程合成）,短效、中效、长效,胰岛素类似物,赖脯胰岛素（优泌乐）,门冬胰岛素（诺和锐）,甘精胰岛素（来得时,）,地特胰岛素（,Detemir,）,超短效,速效类似物：Aspart，Lispro,短效胰岛素,可溶性胰岛素：Actrapid,中效胰岛素,锌或鱼精蛋白悬浊液，NPH长效胰岛素,锌悬浊液：PZI,类似物：甘精胰岛素Glargin,地特胰岛素 Detemir,预混胰岛素：人预混胰岛素（30R、50R、70/30),预混胰岛素类似物(25、30、50）,Aspart,B链28位氨基酸换为天门冬氨酸,Asp,Pro,Asp,Thr,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,A21,B28,B30,A1,Asn,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Lie,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Lie,Cys,Cys,Cys,Cys,Thr,Lys,Lispro,B链28、29位氨基酸交换位置,Pro,Thr,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,A21,B28,B30,A1,Asn,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Lie,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Lie,Cys,Cys,Cys,Cys,Thr,Lys,迅 速 解 离,常规人胰岛素,胰岛素类似物,Aspart,，Lispro,峰值时间=80120 分,峰值时间=4050 分,毛细血管壁,皮下组织,速效胰岛素类似物的优点,可获得较低的餐后,1,小时和,2,小时的血糖,更好的降低,HbA1c,的效果,低血糖发生较少,更灵活的生活方式,在胰岛素泵中使用，更有效。,与人胰岛素相比类似物更加模拟生理,（小时）,30,%,30,%,NPH,预混人胰岛素,30/70,30%,精蛋白门冬胰岛素,可溶性门冬胰岛素,预混混悬液,30%,可溶性人胰岛素,诺和锐,30,全新预混胰岛素类似物,诺和锐,30,更好模拟餐后胰岛素分泌，同时提供基础胰岛素,诺和锐,30,70%精蛋白门冬胰岛素有效控制,基础血糖,30%门冬胰岛素更好控制,餐后血糖,诺和锐,30,与预混人胰岛素,30R,的作用时间比较,29,不同比例的可溶性门冬胰岛素,以满足患者对于不同比例预混胰岛素的需求,50%,50%,70%,30,%,速效胰岛素,门冬胰岛素,中效鱼精蛋白门冬胰岛素,预混混悬物,为了满足患者对于不同比例预混胰岛素的需求：诺和锐,30,诺和锐,50,的产生,诺和锐,30,和诺和锐,50,产品说明书,.,指南已充分认可预混胰岛素类似物的临床优势更好控制餐后血糖，同时低血糖风险更低,随门冬胰岛素比例的增加，早期血清门冬胰岛素峰浓度升高,*,组间门冬胰岛素最高浓度(,C,max,)：,p0.01,诺和锐,30,诺和锐,50,诺和锐,门冬胰岛素浓度,(mU/L),AUC,#,*,0,20,40,60,80,100,120,160,180,200,140,时间,(,h,),0,4,8,12,16,20,24,28,#,诺和锐,50 vs.,诺和锐,30,：,p0.01,Heise et al.Diabetes Technol Ther.2008;10:47985.,相比人胰岛素,50R,，诺和锐,50,起效更快、峰浓度回落更迅速,诺和锐,50,人胰岛素,50R,Nam Yoo Kim,11 岁,韩国,“One day,friends came to our house and my mother bought us pizza.Before I eat pizza,I need to get an injection of insulin.All my friends waited for me until I could start to eat with them.I hope that one day,I can eat everything I want to;when I want to!”,诺和诺德糖尿病小朋友绘画大赛获奖作品,诺和锐,50,可紧邻餐前注射，灵活方便,注射后无需等待,30,分钟,诺和锐,50,产品说明书,.,中效人胰岛素（,NPH,）的缺陷,为结晶体，注射前需要重悬，吸收不稳定,有峰值，注射后,57,小时，易发生低血糖,不能覆盖24小时,长效胰岛素类似物 甘精胰岛素,在人胰岛素B31-B32-增加了2个精氨酸，,A21位由甘氨酸替代天门冬氨酸,甘精胰岛素,缓慢,释放的机制,酸性,溶液,(pH 4.0),皮下,(pH 7.4),注射后,沉淀析出,六聚体缓慢释放,作用时间持久,Clear Solution pH4,pH 7.4,Precipitation,Dissolution,Capillary Membrane,Insulin in Blood,Hexamers,Dimers,Monomers,10,-3,M,10,-5,M,10,-8,M,诺和平,的分子结构,地特胰岛素去掉了,B30,的苏氨酸，在,B29,的赖氨酸上连接了酰化的十四烷酸,Thr,gly,Tyr,Phe,Phe,Gly,Arg,Glu,Gly,Val,Leu,Tyr,Leu,Ala,Glu,Val,Leu,His,Ser,Gly,Cys,Leu,His,Gln,Asn,Val,Phe,B1,A21,B29,A1,Asp,Tyr,Asn,Glu,Leu,Gln,Tyr,Leu,Ser,Ile,Ser,Thr,Cys,Gln,Glu,Val,Ile,Cys,Cys,Cys,Cys,B28,Lys,Pro,Pro,Lys,B30,Thr,十四烷酸,de,s-,t,hreonine B30,myr,istilated=detemir,Karsholm 5:1-8.,Capillary membrane,6,聚体的稳定性,双,6,聚体的形成,白蛋白的结合,稀释,Capillary blood,皮下组织,中性澄清液,PH=7.4,2,聚体,1,0,5,M,6,聚体,1,0,3,M,单体,1,0,8,M,诺和平,在血液中,血浆白蛋白结合,37,诺和平,的作用机制,诺和平,延迟作用的位点,不再延迟,与受体结合,主要,的延迟作用,增加自我聚合,皮下组织,血液循环,组织间液,次要,的延迟作用,与白蛋白可逆性结合,缓冲,吸收的差异,长效胰岛素的用法与剂量调整,诺和平,剂量调整,诺和平说明书,什么是理想基础胰岛素？,作用时间长，一天一次注射,理想的空腹血糖控制,变异性低，血糖波动小,低血糖风险小,能够减少体重增加,胰岛素分类小结,速效胰岛素类似物 门冬胰岛素、赖脯胰岛素,短效人胰岛素 诺和灵,R、优泌林,R,、重和林,R,餐时胰岛素,基础胰岛素,长效胰岛素类似物 地特胰岛素、甘精胰岛素,中效人胰岛素 诺和灵,N,、,优泌林,N,、重和林,N,预混胰岛素,胰岛素类似物 门冬,30,、,50,，赖脯,胰岛素,25,、,50,预混人胰岛素 诺和灵,30R,、,优泌林,70/30,、,诺和灵,50R,重和林,30M,胰岛素的治疗方案,模拟生理性胰岛素基础,-,餐时分泌模式根据不同患者制定个体化方案,控制血糖在理想范围,糖尿病胰岛素治疗的策略,口服药,+,基础胰岛素治疗方案,睡前注射基础胰岛素能够减少夜间肝糖原的产生和降低空腹血糖；口服药控制餐后血糖,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,午餐,晚餐,胰岛素水平,U/ml,8:00,12:00,8:00,时间,基础胰岛素,口服药,口服药,口服药,早餐,基础胰岛素治疗方案,基础胰岛素,双胍类,格列奈类,/,磺脲类,-,糖苷酶抑制剂,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,胰岛素水平,U/ml,8:00,12:00,8:00,时间,预混胰岛素,预混胰岛素,生理胰岛素分泌,预混胰岛素药代模拟曲线,短效,/,速效成分,中效成分,早餐,午餐,晚餐,一种胰岛素可同时提供基础和餐时胰岛素，全面控制血糖，减少注射次数，平衡疗效与方便性,预混胰岛素,2,次,/,日的治疗方案,饮食、运动和口服降糖药治疗的基础上，,HbA,1c,较高的,T2DM,患者，可直接使用预混胰岛素起始,停用胰岛素促泌剂,初始剂量为0.40.6 U/kg/日，按1:1比例分配到早餐前和晚餐前,监测血糖，根据患者空腹、早餐后血糖和晚餐前后血糖分别调整晚餐前及早餐前胰岛素用量,35日调整一次剂量，每次调整量在14U直至血糖达标,预混胰岛素作为胰岛素起始治疗方案,午饭后血糖不好控制,解决办法：,1.午餐时加用格列奈类、,-糖,苷,酶抑制剂或二甲双胍,2.午餐前注射速效胰岛素类似物或预混胰岛素类似物,晚餐前中效成份,过量,-前半夜低血糖,不足-次日空腹血糖不满意,解决办法：,监测睡前血糖，将血糖控制在56mmol/L,两次预混胰岛素类似物的不足之处,白天,诺和锐,30,一天三次注射中效部分叠加少，且午餐一般从小剂量开始,由于一天三次注射平均了全天的注射剂量，基础也平均三次给药，基础胰岛素的铺垫可能也更加平坦,午餐,夜间,诺和锐,30每日三次,更加模拟生理注射模式图,诺和锐,30,人胰岛素,30R,诺和锐,30,诺和锐,30,诺和锐,30,胰岛素水平,诺和锐,30,早餐,午餐晚餐,一天两次注射,HbA,1C,仍不达标（,6.5%,）的患者，可以转为诺和锐,30,每日三次强化治疗方案,诺和锐,30,每日两次注射的患者，午餐前加用,3,单位注射,诺和锐,30(,每日三次,),起始剂量,常用的基础,+,餐时胰岛素治疗方案,三餐短效胰岛素,短效人胰岛素：诺和灵、优泌林、重合林,或超短效胰岛素类似物：门冬胰岛素,赖脯胰岛素,基础胰岛素：甘精胰岛素、地特胰岛素,中效胰岛素（,N,）,常用的基础,+,餐时胰岛素治疗方案,早餐 午餐 晚餐 睡前（,10,：,00,）,人胰岛素,R,或速效类似物,人胰岛素,R,或速效类似物,人胰岛素,R,或速效类似物,NPH,长效胰岛素类似物,上午 下午 夜间,基础,-,餐时胰岛素治疗方案示意图,采用连续皮下胰岛素输注方式（基础胰岛素）,+,餐前追加量（餐时胰岛素）,符合生理需要,适用于胰岛素敏感，容易发生低血糖的患者（脆性糖尿病）,多用于,1,型糖尿病患者,费用昂贵,胰岛素泵治疗,针对不同患者选择合适的胰岛素治疗方案,血糖监测是胰岛素治疗所必须的,胰岛素剂量调整需要根据血糖监测情况循序渐进,胰岛素治疗强调个体化,小结,谢谢,