Chapter-1---Introduction-1.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Chapter 1 Introduction,Concept of pharmacology and drug,Development and research new drugs,Purpose and method for learning pharmacology,PROBLEMS,1.What is pharmacology?What is drug?,2.How do we study and develop new drugs?,3.Why and how do we learn pharmacology?,Purpose and Requirement,Master,：Concepts about pharmacology and drug.,Be familial with,：Contents to study in pharmacology.,Know,：develop and study of new drug；developed history about pharmacology.,English words：,药理学 pharmacology;药物 drug;,药物效应动力学 pharmacodynamics;,药物代谢动力学 pharmacokinetics,1.Definition,：,是研究药物与机体(含病原体)相互作用的规律及机制的科学,。,2.Nature：,桥梁：基础 临床；医学 药学,临床实用,3.Contents to study,：,1,）,药效学,(,pharmacodynamics,),：药物对机体,2,）,药动学,(pharmacokinetics),：机体对药物,3,）,影响药物作用的因素,(The factors affecting drug effects),一、药理学(pharmacology)的概念,1.Definition,：,指可以改变或查明机体的生理功能及病理状态，并可用于预防、诊断和治疗疾病以及计划生育的化学物质。,2.Nature：,1.有药理活性,：,能改变或查明机体的生理、生化功能或病理状态。,2.对防治疾病或计划生育有利,。,3.与食物、毒物之间无严格的界线,。,二、药物(drug)的概念,三、新药的研究与开发,1.Concept about the new drug,一般指化学结构、药品组分或药理作用不同于现有药品的药物。,我国药品管理法的规定是：我国未生产过的药品；已生产过的药品改变剂型、改变给药途径、增加新的适应症或制成新的复方制剂。,2.Process of developing the new drug,3.The contents of developing the new drug,Fig.,Tab.,四、学习药理学的目的与方法,（一）学习目的：,1.为临床合理用药打基础,2.为今后学习新药打基础,（二）学习方法：,1.广泛联系基础医学知识：解剖学、生理学、生物化学、微生物学、寄生虫学、病理学等。,2.重点掌握各类药物(尤其是代表药)的作用、作用机理、用途、体内过程特点、不良反应。,3.注意纵向与横向联系，归纳总结,4.重视实验,药物作用与效应,药物作用的基本规律,药物作用的机制,PROBLEMS,1.Which basic principles drug actions are there?,2.How do drug bring about its effects by receptors?,第三章 药物效应动力学-药效学,（Pharmacodynamics),Purpose and Requirement,Master,：concepts in pharmacodynamics;principles of drug action;drug and its receptors.,Know,：other mechanisms of drug action.,English words,选择性 selectivity;,不良反应 adverse reaction;,副作用 side effect;毒性反应 toxic reaction;,半数致死量 LD,50半数有效量 ED,50,；,治疗指数 therapeutic index,TI;,受体 receptor;激动药 agonist;,拮抗药 antagonist,（一）概念：,药物作用,(drug action)：是药物与机体间的初,始作用，是分子反应机制。,药理效应,(pharmacological effect)：是药物作用,的结果，是机体对药物发生的反应。,一般不细分，可通,称为药物的,药理作用,，即指药物对机体的影响或机体对药物的反应。,一、药物的药理作用,Tab.,（二）药物的基本作用(药物作用的基本表现),兴奋作用：,机能活动增强,调节作用,抑制作用：,机能活动减弱,Note,1）比较标准：机体原有的机能状态。,2）药物只能影响机体固有功能。,3）在一定的条件下可相互转化。,4）一个药物可对机体的不同器官产生不同的调节作用。,（三）药物作用方式,：,作用方式,含义,局部作用,吸收作用,直接作用,间接作用,药物在入血前对用药部位产生的作用,药物入血后对非用药部位产生的作用,药物对与之接触的部位产生的作用,药物对非与之接触的部位产生的作用,（一）选择性(selectivity)：,1.,Concept,：,药物在,适当剂量下,只对机体少数组织、器官产生明显的作用，而对其他组织、器官影响很小或基本无作用。,2.,Reason,：,1）药物在不同器官分布量不同,2）机体不同器官的生化机能不同,3）不同机体或器官组织结构不同,二、药物作用的基本规律,3.,Characteristics,：,1）具有相对性：常随剂量的加大而下降。,2）与特异性并不一定平行：如阿托品可特异性地阻断M受体，但其对组织器官的选择性则较低。,4.,Significance,：,1）是药物分类的依据,2）是临床选择用药的依据,3）是评价药物的依据：选择性高，针对性强，适应症少，但副作用也少；反之亦反。,（二）两重性(,Dualism,)：,1.防治作用,：符合用药目的，对防治疾病有利,的药物作用。,预防作用：预防疾病发生的药物作用,治疗作用：,对因治疗(etiological treatment)作用：根除病因,对症治疗(symptomatic treatment)作用：缓解症状、体征,急则治其标，缓则治其本，标本兼治。,2.不良反应(adverse reaction),：,不符合用药目的，并给病人带来痛苦或不适的药物作用。,1）与药物药理作用有关的(A型)：,(1)副作用,(side reaction)：在常用剂量下出现的不符合用药目的的其它药物作用。,Reason,：药物作用选择性低,Characteristics,：,与防治作用同时出现，一般不太严重。,可预知，可防治。,可与防治作用相互转化。,(2)毒性反应,(toxic reaction)：因体内药量过多或机体对该药高度敏感而引起的对机体危害较大的药物作用。,Reason,：用量过大(或静注速度太快)；用药时,间过长；机体对该药高度敏感,Characteristic,：危害大，可预知，应避免。,Sort,：急性毒性：循环、呼吸、神经系统,慢性毒性：各器官、组织、细胞，也包,括“三致”作用,(3)后遗效应,(residual effect)：停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理效应。,Reason,：药理效应的消除慢于体内药物的消除。,Characteristic,：可预知,Example,：,糖皮质激素 肾上腺皮质功能低下；,苯巴比妥 宿醉现象。,(4)继发反应,(secondary reaction)：由药物的防治作用引起的不良后果。故也称,治疗矛盾,。,Reason,：药物的药理作用干扰了机体的正常功能。,Characteristic,：可预知、可防治。,Example,：广谱抗生素 二重感染,2）与机体遗传有关的(B型),(1)变态反应,(allergic reaction),：,由药物引起的病理性免疫反应。,Reason,：药物(或其代谢物或其所含杂质)作为抗原或半抗原刺激机体免疫系统，引起病理性免疫反应。,Characteristic,：,只发生于过敏体质者，难于预测。,表现形式多样化，反应性质与严重程度因人而异，一般具有终身性。,化学结构相似的药物间常有交叉过敏反应。,(2)特异质反应,(idiosyncratic reaction)：因遗传异常引起的机体对药物的特殊反应。,Reason,：遗传异常,Characteristic,：只发生于遗传异常的个体(特异质-idiosyncrasy-个体)，一般具有终身性。,3）与连续用药有关的,(1),耐受性,与,耐药性,耐受性,(tolerance),：,是指机体对药物的不敏感性。,耐药性,(resistance),：,是专指病原体或肿瘤细胞对化疗药物的不敏感性。,Reason,：,先天性：由遗传因素决定,后天获得性：因长期用药引起机体产生了适应性；或机体产生了破坏药物的酶；或因药物作用的靶位结构发生了变异等。,Characteristic,：,有的增加剂量可达原效，有的则不能；有的成为终身耐药，有的则为暂时耐药(停药后可恢复敏感性)。,(2),药物依赖性,(drug dependence)：,Concept,：,指因药物与机体相互作用而造成机体产生的特殊精神状态和身体状态。一旦形成常迫使病人连续或定期使用该药。,Sort,：,身体依赖性(physical dependence,生理依赖性)：是机体对药物的一种适应状态，必须有足量的药物才能使机体机能处于正常状态。一旦突然停药就可出现,戒断症状,(戒断综合征abstinence syndrome,withdrawal syndrome)。,精神依赖性(psychological dependence,心理依赖性)：是药物对中枢神经系统产生的特殊精神效应，使用药者对所用药物产生难以克制的“觅药行为”(drug seeking behavior)，但停药后不产生戒断症状。,Reason,：,不祥，可能与药物参与机体的正常代谢有关。,Characteristic,：一旦形成很难消除。,常见具有依赖性的药物,：,麻醉药品：,阿片类、可卡因类、大麻等,精神药品：,镇静催眠药、抗焦虑药、中枢兴奋药、致幻剂等,其它,：烟、酒及挥发性有机溶剂等。,(3),停药反应,与,反跳,：,Premise,：长期用药后，突然停药,反跳,(,rebound)：,原有疾病重现或加重。,停药反应,(,withdrawal reaction),：出现原疾病没 有的症状或体征。,Reason,：机体受药物影响功能已发生改变，突然停药机体不适应。,Characteristic,：,减慢减量或停药的速度可避免发生,一旦发生需增加剂量重新治疗至病情稳定后 再缓慢减量停药。,（三）量-效性(量-效关系),1.量-效关系(dose-response relationship),：,在,一,定剂量范围,内，药物效应随剂量增加而增强。,2.量-效曲线(dose-effect curve),：,以药物剂量或血药浓度为横坐标，药物效应为纵坐标作出的曲线。,根据纵坐标效应指标的不同(量反应指标或质反应指标)，量-效曲线可分为两种：,50,100,50,E,max,C(D),E(%),E(%),logC(D),100,1）量反应,量-效曲线,特点,：,效应指标为量反应(graded response)指标，曲线形态取决于剂量。,0.5E,max,2）,质反应,量-效曲线,ED,95,特点,：,效应指标为质反应(quantal response)指标，曲线形态取决于个体差异。,100,75,50,25,E(%),累加量效曲线,频数分布曲线,lgC(D),ED,50,或LD,50,LD,5,3.剂量概念：,E,D（C）,MEC,MTC,MLC,最小有效量,最小中毒量,最小致死量,极量,常用量,治疗量,50,100,lgD,E,ED,50,LD,50,ED,50,或LD,50,药理作用,死亡,4.药物评价,：,1)药效评价参数:,效能(,efficacy,)：药物产生最大效应的能力。通常 用E,max,表示。其值越大作用越强。,效价(,potency,)：药物引起等效反应(常用0.5Emax)时所需的相对浓度或剂量。其值越小，强度越大。,半数有效量(median effective dose,ED,50,)：能使 50%的个体产生阳性反应所需的剂量。其值越大作用越弱。,Fig.,2）毒性评价参数,：,半数中毒量(median toxic dose,TD,50,),半数致死量,(median lethal dose，,LD,50,),3),安全性评价参数:,治疗指数,(therapeutic index,T.I)=LD,50,/ED,50,安全界限(,limit,of safety)=,安全指数(safety index,S.I)=LD,5,/ED,95,可靠安全系数(certain safety factor,C.S.F),=LD,1,/ED,99,Fig.,T,C,MEC,MTC,C,max,潜伏期,持续期,残留期,T,max,（四）时效性（时-效关系）,（五）构效性,通过特异性机理产生作用的药物，其化学结构与药物作用间存在着一定的关系，这就是药物作用的构效性。,一般化学结构相似的药物作用性质可相似或相反，但也有结构相似而作用性质相去甚远者。（祥见药物化学）,（一）非特异性作用机理,通过药物的理化性质引出的药理作用。这类作用机理一般较简单，常见如下几种：,1.影响体液渗透压：20,甘露醇可提高血浆晶体渗透压，而产生脱水作用；右旋糖酐可提高血浆胶体渗透压，而产生扩充血容量作用。,2.影响体液pH：,碳酸氢钠碱化血液，可用于治疗酸中毒。,三、药物作用机理,3.脂溶作用：,全麻药脂溶性高，易入中枢，而产生全麻作用。,4.,络合作用：,金属及类金属解毒药可络合金属及类金属，而产生解毒作用。,5.其它：,1）沉淀蛋白：,醇、酚、酸、醛可使蛋白变性或沉淀蛋白，而产生抗菌作用。,2）表面活性：,表面活性剂可改变细菌胞膜通透性，而产生抗菌作用。,3）氧化还原：,高锰酸钾可释放新生氧，而产生抗菌作用；小剂量亚甲蓝可还原高铁血红蛋白，可用于治疗氰化物中毒。,（二）特异性作用机理,通过药物的特殊化学结构引出的药理作用。常见有如下几种：,1.影响代谢：影响代谢底物：甲氨喋呤,影响酶的活性：新斯的明,2.影响生物膜功能：抗敌素(多粘菌素E)；,局麻药,3.影响体内活性物质的合成、储存、释放：利血平,4.影响受体功能（见后）,药物与受体,1.受体(receptor)的概念,：,是体内固有的，能与特异的配体(内源性物质或药物)相结合，激动时能引发生理效应的生物大分子(糖蛋白质)。即为一类能介导细胞信号转导的功能蛋白质。,2.受体的特性：,1）高度选择性(特异性)；2）高度敏感性(灵敏性)；3）饱和性与竞争性；4）可逆性；5）多样性,3.受体的类型：按受体结构与功能分,1）门控离子通道型受体,2）G-蛋白偶联受体,3）具有酪氨酸激酶活性的受体,4）细胞内受体,5）其它酶类受体,4.药物与受体的相互作用,表达式,：D+R DR E,1）药物与受体的可逆性结合：,亲和力,(,Affinity,)：,药物与受体的结合能力。,评价参数包括：,解离常数(K,D,)：药物占据体内50受体时的药物浓度的摩尔数。,K,D,越大，药物与受体的亲和力越小。,亲和力指数(,pD,2)：为K,D,的负对数。故其值越大，药物对受体的亲和力就越大。,k,1,k,2,2）生物效应的引出,：,药物与受体结合后能否引出生物效应来或引出的生物效应强度取决于药物的,内在活性,(intrinsic activity)-即药物与受体结合后引出生物效应的能力。通常可用,表示（0 1）。,因E/E,max,=,DR/R,T,，当两药亲和力相等时，其效应强度取决于内在活性；当两药内在活性相等时，则取决于亲和力。,生物效应的引出过程实际上是通过受体进行细胞内信号的转导过程。,药物(第一信使)受体 第二信使(或离子通道),效应,Fig.,3）受体学说,占领学说(,occupation theory)：,该学说认为药物作用的强度与该药占领受体的数目正相关(即与药物对受体的亲和力相关)。缺陷：不能解释拮抗药作用；不能解释,“,储备受体,”,速率学说(rate theory)：,认为药物作用的强度不只取决于被占领受体的多少，而且与解离速度正相关。药物与受体相互作用只发生在结合瞬间。,药物的解离速度为：,激动药部分激动药拮抗药(难解离),二态学说(two-state model theory):,也称变构学说(,allostearic theory)。认为某些受体至少有两种状态：,静息态,和,活化态,，且两者可,互变,。,激动药,对活化态亲和力强，且可诱导静息态向活化态转化；,拮抗药,对静息态的亲和力较强，且可诱导活化态向静息态转化；,部份激动药,对静息态与活化态均有不同程度的亲和力。,浮动组装学说：,假定受体是由几个悬浮于生物膜上的同质或不同质的亚基组合而成，当药物与生物膜接近时，可与组装好的受体结合，也可通过诱导、吸引而促进受体组装。因此，受体的空间结构是多态的，受体数目是可变的。,Fig.,类别,亲和力,内在活性,完全激动药,部分激动药,阻断药,有,有,有,高,低,无,5.作用于受体的药物分类：,拮抗药又分为：,竞争性：只降低激动药对受体的亲和力，而不降低其,内在活性。故只使激动药量效曲线平行右移。,非竞争性：即降低激动药对受体的亲和力，又降低其,内在活性。故可使激动药的量效曲线向右,下移。,竞争性拮抗药的拮抗作用强度可用,拮抗参数（pA,2,）,表示：当激动药与竞争性拮抗药合用时，拮抗药使加倍(,2)浓度(A2)的激动药仅引起原浓度激动药的反应水平。此时，该,拮抗药的摩尔浓度的负对数值,为pA,2,。,6.药物对受体的调节作用,（1）受体脱敏,：,长期使用一种激动剂后，受体对激动剂敏感性和反应性下降。,特异性脱敏：只一种类型的受体脱敏。,非特异性脱敏：多种受体同时脱敏。,（2）受体增敏：长期使用一种拮抗药或激动剂水平下降后，受体对激动剂的敏感性增加。,脱敏与增敏若只涉及受体密度变化，则可分别称为,向下调节,和,向上调节,。,一、绪言：,1.药物的概念：,定义,、性质,2.药理学的概念：,定义,、性质、,研究内容,、学科任务、研究方法,Summary,二、药效学,药物作用与药理效应,选择性,两重性,药效学：药物作用的基本规律 量效性,时效性,构效性,非特异性机理,药物作用机理 特异性机理,受体机制,1.什么是药物；什么是药理学？,2.药理学的主要研究内容有哪些？,3.学习药理学的目的是什么？,4.药物对机体的基本作用是什么？,5.药物作用有哪些基本规律？,6.药物可通过哪些机理产生作用？,7.药物是如何通过受体产生作用的？,Questions,Preparation Lessons for Next Class,Chapter 2,pharmacokinetics,药物作用与药理效应,药物作用,药理效应,作用,水平,关系,初始作用,分子,因,继发效应,细胞、组织、器官、系统,果,Back,变构学说图解,A,+,R,AR,效应,P,+,R BR,无效应,+,B,Back,新药的研究与开发步骤,先导化合物,临床前研究,临床研究,申报、审批,药物化学研究,药理学研究,药理学研究,Back,投产,上市,报批,试生产,新药研究开发基本内容(1),临床前研究基本内容,学科内容,研究内容,药物化学,药理学,药物制备工艺路线,药物的理化性质,药物的质量控制标准,药效学,药动学,毒理学,新药研究开发基本内容(2),临床研究基本内容,分期,要 求,目 的,2030例健康自愿受试者；受试者知情,100对病例；,随机双盲对照,300例；,多中心扩大试验,售后调研,考查初步的人体药理学及安全性,初步评价安全性和有效性,进一步评价安全性和有效性,大范围社会人群内评价安全性与有效性,Back,50,100,E（）,a,b,c,logC,pD,2,A、b、c三药亲和力（pD,2,）相等，但内在活性（Emax)不同,100,50,E（）,logC,pD,2,a,pD,2,b,pD,2,c,a,b,c,A、b、c三药亲和力（pD,2,)不等，但内在活性（Emax)相同,Back,几种利尿药效能与效价强度比较,Back,呋噻米,环戊甲噻嗪,每日排钠量(mmol),100,50,150,lgD,0.1 0.3 1 3 10 30 100 300 1000,氢氯噻嗪,氯噻嗪,单次剂量(mg),200,药物的治疗指数,100,80,60,40,20,最大效应的百分率,0,ED,A,ED,B,ED,99B,LD,A,LD,B,死亡,Back,某效应,