药源性肝肾损害的鉴别与处理.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药源性肝肾损害的鉴别与处理,黄仲义,E-mail:Huangzhy,前 言,药源性损害可发生于人体全身各种脏器与组织，临床表现复杂多变。临床上除皮肤组织损害最为常见外，肝肾功能损害也多见。但在临床上由于患者自身疾病发展，常也可伴有肝肾功能变化，因此适时、合理地作出正确鉴别，对药源性损害处理至关重要。,第一部分药源性肝功能损害鉴别与处理,实验室三大指标测定结果判断与解释,应遵循基本原则,首先应密切结合临床进行判断与解释，此外应注意下列三点基本原则：,药物与肝功异常因果关系，具体指应充分注意肝功能异常与服药时间效应关系,药物剂量与病员疾病状态,肝脏基础疾病,有否超量,有否药物相互作用存在,转氨酶升高的分析注意点,通常情况下出现转氨酶升高可认为系肝损害,需排除肌损害造成，如怀疑存有肌损害可能时，应同步监测CPK,同时合并有AKP或结合胆红素异常可予以肯定,AKP异常时分析注意点,如单独AKP升高，应考虑是否由其它疾病引起，例如Pegets病、癌性骨转移等,同时合并有GGT、ALT或结合胆红素升高应考虑为肝损害,在胆汁郁积性损害时，相关5-核苷酸酶升高出现较迟，且敏感性较差,肝炎与药物性肝损害,肝炎：严格地说，肝炎指伴有或不伴有肝细胞改变地单核细胞浸润为特点的组织学损害,肝损害：指肝脏其它疾病状态,药物性肝损害分型,类型,肝细胞性,胆汁郁积性,混合性,分型基本指标：R值,RALT/AKP比值,ALT与AKP最低值应以正常值上限表示,肝细胞性损害,指肝细胞坏死，若同时存有黄疸，常有致命威胁,一般R值,5,三大指标中常为ALT单独升高 2N,胆汁郁积性损害,指胆汁分泌中止或减少，既使存有黄疸时，一般短期内较少潜在严重性，但需几周或数月才恢复正常,一般R值,2,三大指标中常为,AKP,单独升高,2N,混合性肝损害,指同时存有转氨酶和AKP升高 2N，其预后类似于胆汁郁积性肝损害,一般2R5,药物性肝损害分期,急性损害：指肝功能异常期 3个月,爆发性损害：几天或几周内发展至肝性脑病和严重凝血机制障碍药物性肝损害严重性分析,出现下列情况提示损害严重性,伴有黄疸的肝细胞性损害,伴有凝血功能改变,凝血酶原时间（PT）50%,凝血因子,（前加速因子）2时，提示酒精性肝损害,细菌性感染,细菌性感染常可引起AKP升高或血清胆红素异常,细菌性感染时转氨酶升高较常见，如发生则其值应超过5N值,脓毒血症时或感染由阴性肠杆菌或肝炎链球菌引起时可出现胆红素显著异常,右心衰,右心衰时由于肝充血可引起AKP和/或转氨酶和/或未结合胆红素中等度升高,此时应伴有肝肿大，肝颈静脉返流存在,心衰改善时则肝功能同步改善,低血压或左心衰,由于低血压或左心衰时心输出量减少，使肝组织处于低氧状态，可产生迅速恢复的转氨酶升高及于48-72小时后出现高胆红素血症,鉴别,肝功异常前24-48小时，出现低血压,迅速变化转氨酶值,可伴有血尿素氮增高和/或血浆肌肝值升高,CPK升高,无肝肿大或肝颈返流体症,如为长时间及重度低血压或左心衰，可产生致死，尤在老年人更易出现,其它原因（一）,肝细胞性损害时，应进行各种病毒性标记物检查，包括抗HAVIgM、抗HBcIgM、抗CMVIgM。由于标记物在急性期可能阴性，故应4个月后复检,过去5个月内有无输血献血史或应用过血制品,有无药物滥用史,近期旅游史,自身免疫性慢性活动性肝炎，应进行肝组织活检,其它原因（二）,胆汁性肝损害时由于结石等引起胆道阻塞性疾病，故应进行肝胆超声检查,应进行病毒性标记物检查,应进行抗线粒体、抗核、抗DNA和抗平滑肌抗体检查，高抗线粒体抗体滴度提示原发性胆汁性肝硬化,药物性肝损害处理,停用非治疗必需的所用药物,至少每用一次复查异常指标,寻找与鉴别其它原因并按病因作相应处理,不得再使用引起损害疑似药物,告知患者,药物性肝损害排除,下列情况下，可排除药物性肝损害,肝损害发生于疑似药物应用前,当疑似药物已停用二周后发生肝细胞性肝损害,当疑似药物已停用一月后发生胆汁郁积性肝损害,第二部分药源性肾功能损害鉴别与处理,药源性肾功能损害的定义,指与所应用药物相关的肾功能的改变包括以下几种情况：,肾衰RF（肾功能不全）指肾小球滤过率下降,急性肾衰ARF指肾功能迅速恶化此时肾小球滤过率在几小时或几天内降低,肾性急性肾衰：指存有结构损害，损伤部位是不同肾病分类基础；如小管性、间质性、血管性或小球性,肾前性肾衰：指由于肾的低灌注量而引起,药源性肾损害发生率,药源性肾损害约占ARF20%,*,如加上离子型造影剂损害，占ARF比例进一步升高,以知100种以上药物可产生肾损害，其中40-50%为抗菌药物,*：,指因肾损害而需住院治疗者,药源性肾损害的诊断三大指标,无尿：指不伴有尿滞留的无尿,血清肌酐值：除与GRF相关外，尚与年龄、性别、体重相关,血中尿素氮值（BUN），但可靠性较差，因受尿量和氮平衡影响,血清肌酐值与肾功能相关性,血清肌酐系内源性物质，故与患者生理、病理状态包括年龄、性别、体重以及基础疾病等相关,因血清肌酐是内源性物质其也是一个动态过程，该过程可受合并用药影响及生理因素影响,血清肌酐测定可受到外来物质及内源性其它物质干扰,血清肌酐与肾功能具有双指数曲线关系,血清肌酐值与年龄、性别、体重相关性,血清肌酐值与肌酐清除率,由于血清肌酐值影响因素众多，故常采用计算肌酐清除率进行描述。方法有二：,诺模图,Cockoroft,与,Gault,公式,计算血清肌酐值的诺模图,计算血清肌酐值的Cockoroft与Gault公式,肌酐值以,mol/L表示时，K=0.814，如以mg/L表示，K=7.2,本公式应用于女性值，求得值需乘以0.85,影响血清肌酐值其它因素（一）,肌酐产生增多,横纹肌溶解综合症,含氮化合物大量分解,重度发热性疾病,大面积烧伤,药物引起肌酐肾小管排泌减少,西咪替丁,TMP,丙磺舒,影响血清肌酐值其它因素（二）,测定方法假阳性,内源性物质对测定干扰,酮症酸中毒,高尿酸血症,外源性物质干扰,部分头孢菌素,药源性肾损害诊断基本思路,与药物应用时间相关性,阳性证据判断法,阴性证据除外法,药源性肾损害的诊断,血清肌酐值,150umol/l,肌酐清除率50ml/分,尿素氮17mmol/l,当符合下列情况也可诊断为急性肾功能不全,与过去6个月内测定血肌酐值相比增幅大于50%,与过去6个月内测定血肌酐值相比增幅大于100%,当存有其它急性肾损害症状时，血清肌酐值、肌酐清除率和尿素氮变化如下，也可诊断急性肾衰,血清肌酐值增高30%,肌酐清除率降低30%,血尿素氮值增高60%,肾性和肾前性ARF鉴别,约50%左右ARF患者可出现少尿，故当在临床上出现少尿症状时，应进行肾性和肾前性ARF鉴别。肾组织活检虽是最佳方法，但在临床上难以实现，再加之在二者间部分致病原因相同，故可应从临床、实验室检查及治疗三方面加以鉴别,肾性和肾前性急性肾衰临床鉴别,肾性,动脉高血压,蛋白尿,1g/24h,血尿,肾前性,低血压,肾动脉阻塞,循环血量减少,肾血流量下降,肾性和肾前性急性肾衰实验室鉴别,肾性ARF,不能确定,肾前ARF,S,area,/S,creat,80,U/S urea,10,U/S creatinine,40,U/S osmolar,1.3,尿osmolatity(mosm/Kg),500,U,Na,mmol/L,40,20-40,1,-,1,-,33%,或BUN下降50%,肾前ARF相关药物,引起肾低灌注药物，例如利尿剂、白介素2等,引起肾内血流动力学变化药物，例如ACEI、NSAID,S,、环孢霉素,肾前ARF治疗,去除激发因素,扩张容量,降低剂量,肾前ARF机制,药物直接毒性,高敏性（包括肾小管阻塞、免疫性溶血、贫血、横纹肌溶解等间接类型）,药物直接毒性肾性ARF组织损害,急性肾小管坏死,急性血管性肾病,高敏性肾性ARF组织损害,急性小管间质性肾炎,急性血管炎,单独肾小球肾病,临床特点与鉴别,无论是否伴有肾功能下降的单独ARF提示急性中毒性肾小管坏死,若同时存在蛋白尿、血尿、白细胞尿、嗜伊红细胞尿以及肾外症状如发热、皮疹、肝功能异常、关节痛、嗜伊红细胞增多症等提示过敏性损害,但解剖损害与临床发现无严格平行关系，最终必须活检明确诊断,肾性ARF诊断依据,阳性证据,相关药物,病因学诊断,肾性ARF诊断依据,阳性证据,药物剂量,以知具肾毒药物超剂量是诊断剂量相关性,ARF,重要依据,发生时间,药物开始治疗后产生,ARF,药物停用后,48hr,内产生,ARF,，,对长半衰期药物可从停药后计算,5,个半衰期时间作为截止时间,但因注意下列二点：,积蓄于肾皮质药物例如氨基糖苷，虽停药，但肾功能可继续恶化,短期重复给药，肾损害可延迟至数月后发生，例如丝裂霉素,C,肾性ARF诊断依据,临床类型,药物相关ARF病因无临床症状或体症特定性（专属性），但对部分药物具有一定多发ARF类型，例如NSAID,S,间质性肾炎。,同一药物可产生不同类型肾病,其它临床症状或体征：,共存皮疹、肝损害、血清IgE升高、嗜伊红细胞增多症、嗜伊红细胞尿,急性小管间质性肾炎时，循环中检出肾小管基底膜抗体,组织学上在急性小管间质性肾炎时，应用免疫荧光检测小管基底膜线性排列抗体沉淀物、上皮肉芽肿、嗜伊红细胞增多、有IgE浆细胞等,肾性ARF诊断依据相关因子（危险因子）,病员因素：年龄、以往有否慢性肾衰、钠耗竭、肝硬化,病程因素：有否同用肾毒药物，例如利尿剂、NASID,S,、部分头孢菌素、碘造影剂,药物因素：高剂量、长疗程、短程重复治疗,肾性ARF诊断依据,阴性证据,排除其它可能产生ARF因素后药物相关ARF成立,常用阴性证据（例如排除肾前性与梗阻性）,水化状态,血压,体重,实验室参数（血清钠、蛋白、血红素等）,皮肤检查,感染、发热、循环功能,除外尿路梗阻（B超检查）,肾性ARF诊断实践中几个方面,很可能引起,注意以知具肾毒性药物剂量，必要时辅以血浓监测,同一药物在类似情况下再度使用引起ARF复发，且在再度使用后四天内复发,在此情况下该药物必须停用，如过敏性则必须永久停用。,除外药物条件：,ARF发生后使用药物或已停用48hr以上,如ARF其它因素肯定后，则怀疑药物可再度使用,在相同剂量下继续使用，肾功得到改善药物诱导肾性ARF可除外,肾性ARF诊断实践中几个方面,其它情况：当药物因素难以肯定或否定，这时需注意该药物以往报导肾毒性发生情况以及时间顺序及程序变化,撤药：早期撤药是最好保证肾功恢复和无后遗症方法，但应注意撤药正确性，例如抗生素与感染、心衰与利尿剂及血流动力学变化等,药物替代：,当具有损害共同机制时，诸如药效学作用而产生损害例如ACEI或交叉过敏时，则同一类药物均应停用,如为高敏性损害，则可用同类药物取代例如利福平与利福霉素SV,随访：所有肾损害进行随访跟踪，如在停用怀疑药物或减小剂量后，在10天内肾功能恢复或改善，则支持该药物与损害具有相关性,肾功能异常,肌酐和尿素氮绝对值不能反映不同病员肾功能状态，故无法规定这二指标绝对上限，但可规定一个相对高阈值,肾衰诊断肌酐和尿素氮高阈值,血清肌酐,150,mol/l,血清尿素氮17mmol/l,内生肌酐清除率50ml/分,肾功能异常也可用血清肌酐值和尿素氮值升高表示,血清肌酐值增高，但小于150,mol/l,血清尿素氮增高，但小于17mmol/l,急性肾衰诊断时间标准,很可能,肯定,无关,产生损害时间,无以往史起首治疗或维持治疗,药物开始治疗后任何瞬间,停药后,2天内，2天,怀疑的相关药物治疗开始于损害发生后,停药后2天后2天（或可怀疑药物已从体内清除）,具急性肾衰以往史维持治疗（同一药物）,药物开始治疗后4天内（4天）,药物开始治疗4天后4天,急性肾衰诊断时间标准,很可能,难于评价,肯定无关,损害病程,未停药（不改变剂量）,无变化或无进展,肾功能改善,停药或降低剂量,10天内肾功能改善,无变化或无进展,ARF严重性评断标准,无尿,急性动脉高血压,水和盐滞留（低钠、高钾、代谢性酸中毒）,需进行透析,肾功能损害持续期,6,个月,先前存在肾衰进展,肾功不全患者实行个体化给药方案设计原则,患者已有肾功不全时，应用经肾排泄或具有潜在肾毒性药物时应进行剂量调整与个体化治疗，个体化原则如下：,药代动力学因素,药效学因素,药物特性与肾功能损害相关性,Tozer 和Welling估测肾功不全病员消除速率和清除率方法和设计个体化方案(一),五个基本假设,药物消除符合一室一级速率,各种原因引起肾病小球和小管功能减退相同,肾功不全不影响药物生物利用度，蛋白结合率、分布容积和非肾消除,代谢物非活性，肾功不全时无累积,药物血浓度与效应关系不因肾功不全发生改变,Tozer 和Welling估测肾功不全病员消除速率和清除率方法和设计个体化方案(二),肾功不全时药物消除速率或清除率计算,Ke,CKD,=Ke,NORM,Q,Cl,CKD,=Cl,NORM,Q,Q=1fe（1-KF）,注,：,Ke,CKD,=肾功不全患者药物消除速率常数,Cl,CKD,=肾功不全患者药物清除率,Q=剂量调整因子,正常肾功Clcr设定为120ml/分/1.73m,2,fe=正常肾功时药物经肾消除分数,KF=,肾功不全患者Clcr,正常肾功者Clcr,Tozer对剂量调整因子修改,Q=(Vu,CKD,/Vu)(F/F,CKD,)(KF)(fe)+(1-fe)(140-Age)(weight),0.7,/1660,Vu,CKD,、F,CKD,肾功不全患者游离药物分布容积和生物利用度,KF=,Cl,RU,CKD,或,KF=,Clcr,Cl,RU,NORM,120ml/分/1.73m,2,剂量调整方法,K,0,CKD,=K,0,NORM,Q,K,0,=输注速率,此公式可用于恒定C,SS,计算时用,计算负荷剂量,D,L,CKD,=（C,SS,）（V,CKD,）（TBW）,D,L,=负荷剂量，如V,CKD,与V无显著差异，V可取代V,CKD,间隙静脉输注计算,或DM,CKD,=,NORM,/Q,D,M,CKD,=D,M,NORM,Q,此公式可用于计算维持C,SSAVe,及AUC不变时应用,间隙静脉给药时固定,计算维持量,D,M,CKD,=D,M,NORM,Q,CKD,/,NORM,规定C,SSMAX,或C,SSMIN,计算,CKD,或D,M,CKD,剂量调整,药物处置与一室线性模型相符,间隙静脉给药,CKD,=（1/ke,CKD,lnC,SSMAX,/C,SSMIN,）+t,inf,D,M,CKD,/t,inf,=(ke,CKD,V,CKD,C,SSMAX,)1-e,(ke,CKD,)(,CKD,),/1-e,-(ke,CKD,)(t,inf,),t,inf,=输注时间,肾功不全时剂量调整药效学考虑,剂量效应关系变化例如速尿,肾功不全导致功能变化例如低分子量肝素,抗生素时间依赖与浓度依赖，由于肾功影响到AUC与C,MAX,从而影响药效,Relationship Between Renal Function and Clearance or Elimination Rate Constant of Selected Drugs,DRUG,CL(ML/MIN)OR Kel(HR,-1,),Acyclovir,CL=3.37(CLcr)+0.41,Amikacin,CL=0.60(CLcr)+9.6,Amoxicillin,Kel=0.0055(CLcr)+0.043,Aztreonam,CL=0.8(CLcr)+26.6,Cefepime,CL=0.96(CLcr)+10.9,Cefmetazole,CL=1.18(CLcr)-0.29,Ceftazidime,CL=1.15(CLcr)+10.6,Ciprofloxaxin,CL=2.83(CLcr)+363,Digoxin,CL=0.88(CLcr)+23,Famciclovir/penciclovir,Kel=0.0032(CLcr)+0.05,Flucytosine,Kel=0.0012(CLcr)+0.03,Gentamicin,CL=0.98(CLcr),Ofloxacin,CL=1.04(CLcr)+38.7,Penicillin G,CL=3.35(CLcr)+35.5,Piperacillin,CL=1.36(CLcr)+1.50,Procainamide,CL=3.00(CLcr)+0.23(ABW),Tobramycin,CL=0.80(CLcr),Vancomycin,CL=0.69(CLcr)+3.7,谢 谢！,