药化08第八章.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,1,2,3,4,5,氨基苷类抗生素,(aminoglycoside antibiotics),四环素类抗生素,(tetracyclines antibiotics),b内酰胺类抗生素,(,b,-lactam antibiotics),氯霉素类抗生素,(chloramphenicol antibiotics),大环内酯类抗生素,(macrolide antibiotics),第八章 抗 生 素,抗生素定义,是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产物，或用化学方法合成的相同结构或结构修饰物，在低浓度下对各种病原性微生物有选择性杀灭或抑制作用的药物。,抑制病原菌的生长,用于治疗细菌感染性疾病；,某些具有抗肿瘤活性,用于肿瘤的化学治疗；,免疫抑制、刺激植物生长作用。,不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工业方面。,来 源,生物合成,(,发酵,),：使微生物加快新陈代谢，产生抗生素。,化学全合成,半合成方法,通过结构改造，得到半合成抗生素：,增加稳定性,降低毒副作用,扩大抗菌谱,减少耐药性,改善生物利用度,提高治疗效力,概 述,主要指青霉素类和头孢菌素类。,1929,年英国医生,Fleming,首先发现青霉素具有明显抑制,革兰氏阳性菌,的作用；,1941,起，青霉素,G,开始应用于临床。,由于青霉素在使用中发现有,过敏反应,、,耐药性,、,抗菌谱窄,以及,性质不稳定,等缺点，因此对其进行结构修饰，得到一系列耐酸、耐酶、广谱的半合成青霉素类药物。,1945,年发现头孢菌素；,1962,年第一代头孢菌素用于临床。,头孢菌素类抗生素是二十世纪七十年代以来发展最迅速、上市品种最多的一类抗生素，先后出现第二代、第三代和第四代。,具有,抗菌谱广,、,抗菌活性强,、,疗效高,、,毒性低,等特点，在临床上得到了大量的应用。,头孢菌素类抗生素在世界抗感染药物市场中占较大比重，目前其销售额约占抗感染药物销售额的,40%,。,一、基本结构特点和作用机制,定义：分子中含有由四个原子组成的,-,内酰胺环的抗生素。,-,内酰胺环的作用：,四元环张力较大，其化学性质不稳定，易发生开环导致失活；,-,内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌的生长。,1.,-,内酰胺类抗生素的分类,青霉素类,青霉烷,头孢菌素类,头孢烯,碳青霉烯类,青霉烯类,氧青霉素类,-,氧青霉烷,单环,-,内酰胺,2.,-,内酰胺类抗生素的化学结构特点,-,内酰胺环,：除单环,-,内酰胺抗生素外，,-,内酰胺环与另一个五元环或六元环相稠。,羧基,：与,-,内酰胺环稠合的环上都有一个羧基。,酰胺基侧链,：,-,内酰胺环羰基,-,碳都有一个酰胺基侧链。,青霉素类 头孢菌素类 碳青霉烯类,手性,：,青霉素类抗生素的母核上有,3,个手性碳原子，具有活性的绝对构型是,2S,，,5R,，,6R,。,头孢菌素类抗生素的母核上有,2,个手性碳原子，具有活性的绝对构型是,6R,，,7R,。,-,内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且还与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体间的活性有很大的差异。,青霉素类 头孢菌素类,立体化学,：,-,内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共平面，青霉素沿,N1-C5,轴折叠，头孢菌素沿,N1-C6,轴折叠。,青霉素,头孢菌素,青霉素钾的单晶衍射,三维立体结构图像,所有,-,内酰胺类抗生素的作用机制认为是抑制细菌细胞壁的合成。,细胞壁是包裹在微生物细胞外面的一层刚性结构，它决定着微生物细胞的形状，保护其不因内部的高渗透压而破裂。,3.,-,内酰胺类抗生素的作用机制,以革,兰,氏,阳,性菌,为,例,：,-,细,胞壁富含多,层较,厚的,黏,肽,，,围绕,在,细,胞膜的外,围,。,细,胞壁的合成,包括：肽链,的,增长和肽链,的交,联。,细胞壁生物合成示意图,青,霉,素,作用本质,:,因部分,结构,和短,黏肽链末端,D-Ala-D-Ala,在立,体结构,上,非常类似，可以,取代黏肽的,D-Ala-D-Ala,，竞争性地和,黏肽转肽酶,活性中心以共价键结合，导致该酶失活。,这种,不可逆,的酶抑制作用,使,细胞,壁的交,联,程序受阻,，,细胞壁的结构不完整，进而导致杀死细菌。,4.,-,内酰胺类抗生素的选择性,哺乳动物细胞无细胞壁,；,细菌细胞有细胞壁：,G,+,的细胞壁黏肽含量比,G,-,高；,青霉素对,G,+,的活性比较高。,二、青霉素类,1.,天然青霉素,从青霉素培养液和头孢菌素发酵液中得到共七种。,苄青霉素,(,青霉素,G,，,Penicillin G),具有临床应用价值，第一个临床应用的抗生素，生物发酵得到。,青霉素,G,青霉素,X,青霉素,V,青霉素,N,青霉素,K,青霉素,F,双氢青霉素,青霉素钠,本品是青霉素,G,（,benzylpenicillin,）的钠盐，,（,2,S,，,5,R,，,6,R,）,-3,，,3-,二甲基,-6-,（,2-,苯乙酰氨基）,-7-,氧代,-4-,硫杂,-1-,氮杂双环,3.2.0,庚烷,-2-,甲酸钠,Monosodium(2,S,，,5,R,，,6,R,)-3,，,3-dimethyl-7-oxo-6-(phenylacetyl)amino-4-thia-1-azabicyclo32.0heptane-2-carboxylic acid,由,-,内酰胺环,、,四氢噻唑环,及,酰胺侧链,构成。,青霉素钠,Benzylpenicillin,是第一个用于临床的抗生素，由青霉菌,Penicillium notatum,等的培养液中分离而得。游离的,benzylpenicillin,是一个有机酸（,p,K,a 2.652.70,），不溶于水，可溶于有机溶媒（乙酸丁酯）。,临床上常用其钠盐，以增强其水溶性，其水溶液在室温下不稳定，易分解。,故临床上通常使用,benzylpenicillin sodium,的粉针，注射前用注射用水新鲜配制。,青霉素的结构特征可从两个角度来分析：可以认为它是由,-,内酰胺环、四氢噻唑环及酰基侧链构成，也可以看成由,Cys,、,Val,及侧链构成。,penicillins,类化合物的母核是由,-,内酰胺环和五元的氢化噻唑环骈合而成，两个环的张力都比较大。,另外，,benzylpenicillin,结构中,-,内酰胺环中羰基和氮原子的孤对电子不能共轭，易受到亲核性或亲电性试剂的进攻，使,-,内酰胺环破裂，当进攻试剂来自细菌则产生药效，当进攻试剂来自其他情况则导致,benzylpenicillin,失效。,A.,青霉素,G,的化学性质,强酸或二氯化汞条件：,发生裂解，生成：青霉酸（,penicilloic acid,）和青霉醛酸（,penaldic acid,）。,penaldic acid,不稳定，释放出二氧化碳，生成青霉醛（,penilloaldehyde,）。,稀酸溶液中（,pH 4.0,）室温条件：,侧链上羰基氧原子上的孤对电子作为亲核试剂进攻,b-,内酰胺环，生成中间体，再经重排生成青霉二酸（,penillic acid,），,penillic acid,可经进一步分解生成青霉胺（,penicillamine,）和,penilloaldehyde,。,碱性条件（或酶的作用）：,碱性基团或酶中亲核性基团向,b-,内酰胺环进攻，生成青霉酸（,penicilloic acid,）。,penicilloic acid,加热时易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸（,penilloic acid,），遇二氯化汞后，,penilloic acid,进一步分解生成,penicillamine,和,penilloaldehyde,。,B.,临床应用及特点,临床上主要用于,革兰氏阳性球菌,例如链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌等引起的全身或严重的局部感染。,优点：副作用小。,缺点,:,不能口服给药，只能注射给药，常用钠盐或钾盐。水溶液在室温下易分解，用粉针，注射前新鲜配制。,(,胃酸导致,-,内酰胺环开环和侧链水解，失去活性,),某些病人中易引起过敏反应，严重时会导致死亡,(,皮试针,),体内作用时间短，每天至少注射两次；肌注疼痛。,耐药性：长期使用过程中，细菌逐渐产生一些分解酶，如,-,内酰胺酶，产生耐药性。,延长作用时间的方法,与分子较大的胺制成难溶性盐，肌注后可缓慢吸收，作用时间延长，但血药浓度不高，不用于严重感染,普鲁卡因青霉素、苄星西林；,羧基酯化，延长作用时间,醋甲西林。,普鲁卡因青霉素,procaine benzylpenicillin,苄星青霉素,benzathine benzylpenicillin,2.,半合成青霉素,青霉素对酸不稳定、抗菌谱窄、耐药性的问题,取得重大进展,口服的耐酸青霉素,耐酶青霉素,广谱青霉素,G,+,，,G,-,2.1,耐酸青霉素,在青霉素发酵液中加入苯氧乙酸得到青霉素,V,，抗菌活性低，但是具有耐酸性的特点，不易被胃酸破坏，可以口服。,氧原子的存在，可降低羰基上氧的电子云密度，阻碍了青霉素的电子转移，不能生成青霉二酸，所以对酸稳定。,设计合成了,在酰胺基,位引入吸电子基团,的化合物，如非奈西林、丙匹西林和阿度西林，口服吸收良好。,青霉素,V,非奈西林,丙匹西林,阿度西林,phenethillin propicillin azidocillin,2.2,耐酶青霉素,由于金黄色葡萄球菌等细菌能产生,-,内酰胺酶，使青霉素分解失去活性。,最早发现三苯甲基青霉素可耐酶，由于三苯甲基的空间位阻，阻止了化合物与酶活性中心的结合。,2.2,耐酶青霉素,苯唑西林：,第一个耐酶、耐酸的青霉素，可口服、注射，引入苯甲异噁唑环是重大进展。,在青霉素,6,位侧链酰胺基上引入具有较大空间位阻的基团,，阻止药物与酶的活性中心作用，保护药物分子中的,-,内酰胺酶。,2.3,广谱青霉素,从头孢霉菌发酵液中分离出的青霉素,N,对,G,+,菌作用比青霉素弱，但是对,G,-,菌作用强于青霉素；,其,6,位有,D-,氨基己二酸单酰胺侧链，侧链上的氨基是产生对,G,-,菌活性的重要基团。,2.3,广谱青霉素,在青霉素酰基,位引入极性亲水性基团,-NH,2,、,-COOH,、,-SO,3,H,等，发展了广谱的半合成青霉素。,阿莫西林,与氨苄西林具有相同的抗菌谱；口服吸收好，血药浓度高。,本品的侧链为对羟基苯甘氨酸，有一个手性碳原子，临床用其右旋体，其构型为,R,构型。,amoxicillin,和,ampicillin,具有相同的抗菌谱，对革兰阳性菌的抗菌作用与,penicillin,相同或稍低，对革兰阴性菌如淋球菌、流感杆菌、百日咳杆菌、大肠杆菌、布氏杆菌等的作用较强，但易产生耐药性。临床上主要用于泌尿系统、呼吸系统、胆道等的感染。,阿莫西林,青霉素的构效关系,半合成青霉素,利用,penicillin G,为原料，在偏碱性条件下，经青霉素酰化酶（,penicillin acylase,）进行酶解，生成,6-,氨基青霉烷酸（,6-APA,），,是半合成青霉素的主要中间体。,青霉素,G 6-APA,penicillin G,得到,6-APA,后，再与相应的侧链酸进行缩合，即可制得各种半合成青霉素。其缩合方法通常有三种。,酰氯法,：是较常用的方法，将侧链酸制成酰氯，在低温、中性或近中性（,pH 6.57.0,）条件下进行；,酸酐法,：将侧链酸制成酸酐或混合酸酐来进行反应；,DCC,法,：将侧链酸和,6-APA,在有机溶剂中进行缩合，以,N,，,N,-,二环己碳亚胺（,DCC,）作为缩合剂。,临床上半合成青霉素衍生物均是使用其钠盐或钾盐，由于,-,内酰胺环对碱不太稳定，因此若采用氢氧化钠或氢氧化钾进行成盐反应时，必须十分小心地进行。对碱不太稳定的半合成青霉素，可通过与有机酸盐（如乙酸钠等反应成盐。,三、天然头孢菌素和半合成头孢菌素,头孢菌素,C,和头霉素,C,由头孢菌属真菌产生的头孢菌素,C,、,N,和,P,，抗菌活性比较低。,头孢菌素,C,抗菌活性虽低，但抗菌谱广，对革兰阴性菌有抗菌活性；对酸较稳定，可口服；毒性较小，与青霉素很少或无交叉过敏反应。,头霉素,C,对,-,内酰胺酶较稳定。,作为先导物进行结构改造，增强抗菌活性，扩大抗菌谱，发展了第一、二、三、四代头孢菌素。,-,内酰胺环并氢化噻嗪环的抗生素,1.,头孢菌素的结构及特点,从结构看稳定性,头孢菌素类：四元环并六元环,青霉素类：四元环并五元环,头孢菌素比青霉素类稳定：,头孢菌素类稠合体系受到的环张力小；,头孢菌素类内酰胺环上的,N,的孤对电子可以与氢化噻嗪环上的双键形成共轭。,头孢菌素,C,青霉素,G,2.,头孢菌素的化学性质,1),亲核试剂对,-,内酰胺羰基的进攻,最后,C-3,位乙酰氧基带着负电荷离去，导致,-,内酰胺环开环，,cephalosporins,失活。,配成水溶液注射剂后，需要保存在冰箱里。,2),进入体内，易被酯酶水解，活性丧失。,3.,半合成头孢菌素的合成方法,由,7-ACA,进行半合成的,-,内酰胺类抗生素的研究是发展得比较迅速的一个领域。从,cephalosporins,的结构出发，可进行结构改造的位置有四处：,（,）,7-,酰氨基部分；,（,）,7-,氢原子；,（,）,环中的硫原子；,（,）,3-,位取代基。,是抗菌谱的决定性基团；,能影响对,-,内酰胺酶的稳定性；,对抗菌效力有影响；,能影响抗生素效力和药物动力学的性质。,cephalosporins,在发展过程中，按其发明年代的先后和抗菌性能的不同，在临床上常将头孢菌素划分为一、二、三、四代。,第一代,cephalosporins,是,60,年代初开始上市的。第一代头孢菌素虽耐青霉素酶，但不耐,-,内酰胺酶，主要用于耐青霉素酶的金黄色葡萄球菌等敏感的革兰氏阳性球菌和某些革兰氏阴性球菌的感染。,第二代,cephalosporins,对革兰阳性菌的抗菌效能与第一代相近或较低，而对革兰阴性杆菌的作用较好。主要特点为抗酶性能强，可用于对第一代,cephalosporins,产生耐药性的一些革兰阴性菌；抗菌谱较第一代,cephalosporins,有所扩大，对奈瑟菌、部分吲哚阳性变形杆菌、部分肠杆菌属均有效。,第三代,cephalosporins,对革兰阳性菌的抗菌效能普遍低于第一代（个别品种相近），对革兰阴性菌的作用较第二代,cephalosporins,更为优越。抗菌谱扩大，对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌、不动杆菌等有效；耐酶性能强，可用于对第一代或第二代,cephalosporins,耐药的一些革兰阴性菌株。,第四代,cephalosporins,的,3,位含有带正电荷的季铵基团，正电荷增加了药物对细胞膜的穿透力，具有较强的抗菌活性。,化学名,:,（,6,R,，,7,R,）,-3-,（乙酰氧基）甲基,-7-,（,2-,氨基,-4-,噻唑基）,-,（甲氧亚氨基）乙酰氨基,-8-,氧代,-5-,硫杂,-1-,氮杂双环,4.2.0,辛,-2-,烯,-2-,甲酸钠盐,Sodium(6,R,，,7,R,)-3-(acetyloxy)methyl-7-(2,Z,)-(2-amino-4-thiazolyl)(methoxyimino)acetylamino-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo4.2.0oct-2-ene-2-carboxylate,头孢噻肟钠,cefotaxime sodium,cefotaxime,是第一个临床使用的第三代,cephalosporin,的衍生物。在其,7,位的侧链上，,位是顺式的甲氧肟基，同时连有一个,2-,氨基噻唑的基团。,cephalosporins,衍生物的构效关系研究表明，甲氧肟基增加了对,-,内酰胺酶的稳定性。,而,2-,氨基噻唑基团可以增加药物与细菌青霉素结合蛋白的亲和力。,这两个有效基团的结合使该药物具有耐酶和广谱的特点。,cefotaxime,结构中的甲氧肟基通常是顺式构型（,cis,），顺式异构体的抗菌活性是反式异构体（,trans,）的,40100,倍。,在光照的情况下，顺式异构体会向反式异构体转化，其钠盐水溶液在紫外光照射下,45min,，有,50%,转化为反式异构体，,4h,后，可达到,95%,。,因此，本品通常需避光保存，在临用前加注射水溶解后立即使用。,cephalosporins,在构效关系某些方面与,penicillins,极为相似，归纳有下述几个方面：,四、非经典的,-,内酰胺类抗生素和,-,内酰胺酶抑制剂,碳青霉烯,青霉烯,氧青霉烷,单环的,-,内酰胺,(,一,),氧青霉烷类和青霉烷砜类,细胞对青霉素和头孢菌素类产生耐药性的主要原因是,-,内酰胺酶,的生成，这种酶可作用于所有具有,-,内酰胺类结构特征的四元环上，水解,-,内酰胺环的酰胺键。,耐酶的药物,-,如耐酶青霉素、碳青霉烯、青霉烯等。,-,内酰胺酶抑制剂,易接受,-,内酰胺酶结构中亲核基团的进攻，生成不可逆的结合物。,克拉维酸,(,棒酸,),属于氧青霉烷类,第一个用于临床的,“自杀性”,的,-,内酰胺酶抑制剂。,作用机制：能与,-,内酰胺酶的催化中心进行反应，形成的酰化酶难以水解，使,-,内酰胺酶失活。,抗酶性强，对,G,和,G,菌产生的,-,内酰胺酶均有效。,单用抗菌活性弱，与青霉素类药物联用可增强疗效：其钾盐与阿莫西林组成复方制剂,(,奥格门汀,),，可使阿莫西林增效,130,倍。,可使头孢菌素类增效,2,8,倍。,不稳定，碱性条件下易降解。,舒巴坦,青霉烷砜类,临床上应用其钠盐，具有青霉烷酸的基本结构，将,S,氧化成为砜得到。,广谱抑制剂，作用机制与克拉维酸相似，不可逆竞争性,-,内酰胺酶抑制剂，其抑酶活性比克拉维酸稍差。,口服吸收差，一般静脉给药，稳定性良好。,舒巴坦钠口服吸收很少，通常按,1,：,2,的形式与氨苄西林混合制成易溶于水的粉针，但其稳定性极差，极易破坏失效。,将,氨苄西林与舒巴坦以,1,：,1,形式，以次甲基相连形成双酯结构,的化合物，称为,舒他西林,。,口服后迅速吸收，生物利用度,80%,。,体内非特定酯酶水解得到氨苄西林和舒巴坦。,舒他西林,sultamicillin,(,二,),碳青霉烯类抗生素,亚胺培南,(,Imipenem,),Merck,公司研制成功的世界上第一个碳青霉烯类抗生素。,几乎能耐受所有主要类型的,-,内酰胺酶，对细菌细胞壁外膜有较好的穿透性，在体内分布广；,临床上用于严重的和难治的,G,菌、,G,菌及厌氧菌的感染。,20,世纪,70,年代中期,Merck,公司研究人员在筛选能作用于细胞壁生物合成抑制剂的过程中，从,Streptomyces cattleya,发酵液中分离得到的第一个碳青霉烯化合物即沙纳霉素（,thienamycin,），又称为硫霉素。,沙纳霉素,thienamycin,与,penicillins,类抗生素在结构上的差别在于噻唑环上的硫原子被亚甲基取代，由于亚甲基的夹角比硫原子小，加之,C2-C3,间存在双键，使二氢吡咯环成一个平面结构，从而使得thienamycin,不稳定。,另外，,3,位侧链末端的氨基会进攻,-,内酰胺环的羰基，导致其开环失活。因此，,thienamycin,未能在临床使用。,thienamycin,的,6,位氢原子处于,构型，而,penicillins,的,6,位氢为,构型。,通过对,thienamycin,进行结构改造，得到亚胺培南（,imipenem,），亚胺培南单独使用时，在肾脏受肾肽酶代谢而分解失活。临床上亚胺培南通常和肾肽酶抑制剂西司他丁（,cilastatin,）合并使用，以增加疗效，减少肾毒性。,亚胺培南,西司他丁,美罗培南（,meropenem,）,是临床上第一个能单独使用的碳青霉烯类抗生素。对肾脱氢肽酶稳定，对革兰阳性菌和阴性菌均敏感，尤其对革兰阴性菌有很强的抗菌活性。美罗培南注射给药的体内分布广，能进入,CSF,和胆汁。,比阿培南（,biapenem,）,是第二个带有,4,位甲基的碳青霉烯类抗生素，其肾毒性几乎为零，可以单独给药。本品抗菌谱广，抗菌活性强，抑制耐药铜绿假单胞菌的活性比美罗培南强,48,倍，可用于细菌性脑膜炎的治疗。,美罗培南,(meropenem),比阿培南,(biapenem),(,三,),单环,-,内酰胺类,氨曲南,全合成单环,-,内酰胺抗生素。,对,G,菌包括绿脓杆菌有很强的活性，对,G,菌和厌氧菌作用较小，对各种,-,内酰胺酶稳定。,未发生过敏反应，与其他抗生素不发生交叉过敏反应。,卡芦莫南（,carumonam,）和替吉莫南（,tigemonam,）也为单环,b-,内酰胺类抗生素，具有广谱抗菌活性，组织穿透性好，对,-,内酰胺酶稳定。,carumonam,主要用于严重革兰阴性需氧杆菌引起的感染。,卡芦莫南（,carumonam,）替吉莫南（,tigemonam,）,第二节 四环素类抗生素,Tetracycline Antibiotics,一、概述,抗菌谱广，对,G+,和,G-,菌包括厌氧菌都有效,基本骨架为十二氢化并四苯,R,1,=-H R,2,=-OH R,3,=-CH,3,R,4,=-Cl,金霉素,1948,年,R,1,=-OH R,2OH R,3,=-CH,3,R,4,=-H,土霉素,1950,年,R,1,=-H R,2,=-OH R,3,=-CH,3,R,4,=-H,四环素,1953,年,二、化学性质,1.,两性化合物,含有酸性的酚羟基和烯醇羟基,碱性的二甲氨基,2.,酸性条件下不稳定，,C-6,上的羟基和,C-5a,上氢发生消除反应,生成无活性橙黄色脱水物,二、化学性质,3.,酸性条件,(pH 2-6),下，二甲氨基易发生可逆的差向异构化反应，,差向异构化产物,会进一步脱水，生成,脱水差向异构化产物,二者抗菌活性减弱或消失，毒性增强,二、化学性质,4.,在碱性条件下，可开环生成具有内酯结构的异构体,由于,OH,-的作用，,C-6,上的羟基形成氧负离子,向,C-11,发生分子内亲核进攻，经电子转移，,C,环破裂,二、化学性质,5.,分子中存在酚羟基和烯醇基，能与多种金属离子形成不溶性的络合物,与,Ca,2+,，,Mg,2+,形成不溶性的黄色络合物,沉积在骨骼和牙齿上“四环素牙”，小儿和孕妇应慎用或禁用,小儿牙齿变黄色,孕妇产儿可发生牙齿变色、骨骼生长抑制,与铁离子形成红色络合物,与铝离子形成黄色络合物,抑制核糖体蛋白质的合成来抑制细菌的生长,广谱抗生素,是细菌感染如布鲁氏菌病、霍乱、斑疹伤寒和出血热等的首选药,不足之处,耐药现象较严重,毒副作用较多,三、作用机制,四、结构改造,对四环素类抗生素进行结构改造，发展了半合成四环素类抗生素。例如多西环素、美他环素等。,多西环素,又名强力霉素，化学结构与,土霉素,的差别仅在于,6,位去除羟基,，,5,位引入羟基,使化学稳定性增加。抗菌谱与四环素相同，抗菌作用强于四环素，主要用于上呼吸道感染、扁挑体炎等。,米诺环素,又名二甲胺四环素，抗菌谱与四环素相近，在四环素类抗生素中抗菌作用最强，具有高效、长效作用。,多西环素（强力霉素,),米诺环素,第三节氨基糖苷类抗生素,Aminoglycoside antibiotics,一、概述,由链霉菌、小单孢菌和细菌产生,具有氨基糖苷结构的抗生素,苷元：,1,3-,二氨基肌醇,如：链霉胺，,2-,脱氧链霉胺，放线菌胺氨基糖通过糖苷键相连,链霉胺,2-,脱氧链霉胺,放线菌胺,streptamine 2-deoxystreptamine spectinamine,特点：,呈碱性，与盐酸、硫酸形成盐类；,多为极性化合物，水溶性强，脂溶性弱；,肾脏原型排除,肾毒性,对第八对脑神经毒性,导致不可逆的耳聋；,细菌产生的钝化酶（磷酸转移酶、核苷转移酶、乙酰转移酶）产生耐药性的原因。,代表药物,用于临床的氨基苷类抗生素主要有,链霉素（,streptomycin,）,卡那霉素（,kanamycin,）,庆大霉素（,gentamicin,）,新霉素（,neomycin,）,巴龙霉素（,paromomycin,）,核糖霉素（ribostamycin,）等。,二、链霉素,第一个氨基糖苷抗生素,由链霉胍，链霉糖和,N-,甲基葡萄糖组成,三个碱性中心，可和酸成盐,临床用硫酸盐,临床应用：,对结核杆菌的抗菌作用很强，治疗各种结核病,对,G,-,菌有较强作用，对尿道感染、肠道感染、败血症等有效,与,Penicillin,合用有协同作用,水溶性高，脂溶性差，因此口服吸收差，需注射给药,易产生耐药性：,G,+,菌产生氨基糖苷钝化酶使抗生素灭活；,对第八对脑神经有损害，产生永久性耳聋；,以原药形式经肾小球滤过排除，对肾脏有毒性,。,缺点：,三、卡那霉素及其衍生物,kanamycin,是由,Streptomyces kanamyceticus,产生的，共含有,A,、,B,、,C,三个组分。临床使用的是以,A,组分为主的硫酸盐,四、庆大霉素,C,及其衍生物,庆大霉素（,gentamicin,）是小单孢菌,Micromonospora puspusa,产生的混合物，包括,gentamicin C1,、,C1a,和,C2,。三者抗菌活性和毒性相似，临床用其硫酸盐。,耐药机制及结构改造,氨基糖苷类抗生素的抗菌谱广，耐药机制是细菌产生磷酸转移酶、乙酰转移酶、核苷转移酶等氨基糖苷类抗生素修饰酶，使特定的羟基或氨基发生磷酸化、乙酰化或腺苷化而失效。,选择性地消去氨基糖苷分子中的某些羟基、烷化氨基或以羟基氨基酸酰化特定的氨基可有效地克服耐药性。,寻找对耐药菌有效的半合成氨基糖苷类抗生素。,第四节大环内酯类抗生素,Macrolide Antibiotics,大环内酯,麦迪霉素,螺旋霉素,红霉素,简介,由链霉菌产生,弱碱性抗生素,结构特征,内酯结构的十四元或十六元大环,通过内酯环上的羟基和去氧氨基糖或,6-,去氧糖缩合成碱性苷,稳定性,对酸、碱不稳定,在体内也易被酶分解,可丧失或降低抗菌活性,结构改造,大环内酯环或去氧糖分子中的羟基酰化,增加对酸的稳定性,增高血药浓度,延长作用时间,降低毒性,依,托红霉素,琥乙红霉素,erythromycin estolate erythromycin ethyl succinate,临床应用,应用广泛，仅次于,-,内酰胺类抗生素。,对,G,+,和某些阴性菌、,支原体,等有较强的作用，特别是对,-,内酰胺类抗生素无效的,支原体和衣原体、弯曲菌,等感染有特效，也是治疗,军团菌病,的首选药物。,组织分布良好，与临床上常用的其他抗生素无交叉耐药性，毒性较低，无严重不良反应。,红霉素及其衍生物,红色链丝菌产生，包括,A,、,B,和,C,，其中,A,为主要活性成份,1.,红霉素的结构特征,erythromycin A,是由红霉内酯（,erythronolide,）与去氧氨基糖（,desosamine,）和,cladinose,缩合而成的碱性苷。红霉内酯环为,14,原子的大环，无双键，偶数碳原子上共有六个甲基，,9,位上有一个羰基，,C-3,、,C-5,、,C-6,、,C-11,、,C-12,共有五个羟基，内酯环的,C-3,通过氧原子与,cladinose,相连，,C-5,通过氧原子与,desosamine,连接。,2.,结构不稳定性,多个羟基及,9,位羰基,在酸性条件下不稳定，易发生分子内的脱水环合降解过程,3.,红霉素衍生物,红霉素缺点：,水溶性小，只能口服，对酸不稳定，口服后生物利用度差，半衰期,1,2h,生成的脱水环合产物具有胃肠刺激性,抗菌谱窄,(,对,G,+,及部分,G,-,菌有很强的抗菌作用，对大多数肠道,G,-,杆菌无活性,),A.,成盐或酯类前药,增加水溶性和稳定性,与乳糖醛酸成盐得到红霉素乳糖醛酸盐，可注射使用,将,5,位的氨基糖,2,氧原子上制成各种酯的衍生物，增加稳定性,依托红霉素,红霉素碳酸乙酯,琥乙红霉素无味红霉素,乳糖醛酸,B.,半合成红霉素衍生物,罗红霉素,C-9,位肟羟基取代,生物利用度提高，抗菌活性强，毒性较低，组织分布广，特别在肺组织浓度高，适于儿科使用,克拉霉素、氟红霉素,酸稳定性增加，血药浓度高，活性强，毒性小，对需氧菌、厌氧菌、支原体和衣原体等都有良好作用,克拉霉素,第一个环内含氮的,15,元环的红霉素衍生物,碱性强，对,G,-,阴性杆菌具有较强活性，,独特的药代动力学特性，组织浓度高，半衰期长,阿奇霉素,泰利霉素,-,酮内酯类,C-3,位为酮羰基，在,C-11,，,C-12,成环状的氨基甲酸酯,第三代大环内酯类，对耐青霉素和耐大环内酯类菌株有很好活性，对酸稳定。,C-3,位克拉定糖是引起细菌对大环内酯类耐药的原因之一,将,C-3,位的糖基脱去，将羟基氧化为羰基，有微弱的活性，但无诱导耐药性，发现酮内酯。,第五节氯霉素类抗生素,Chloramphenicol Antibiotics,氯霉素,2,个手性碳，,4,个旋光异构体,仅,1R,，,2R,（,-,）,有抗菌活性，临床应用,作用机制和应用,主要作用于细胞核糖体,50 S,亚基，能特异性地阻止,mRNA,与核糖体结合，抑制细菌蛋白质的合成,对,G,+,菌和,G,菌均有效，对,G,-,菌优于,G+,+,菌，是治疗,伤寒,的首选药，外用治疗沙眼或化脓菌感染,副作用,粒细胞及血小板减少，长期应用损害骨骼的造血功能引起,再生障碍性贫血,，尤以,12,岁以下儿童多见,可逆性骨髓抑制，灰婴综合征,氯霉素的合成,氯霉素的前药,琥珀氯霉素,氯霉素的丁二酸单酯,与无水碳酸钠混合制成无菌粉末，临用前加注射用水溶解供注射用,将,chloramphenicol,中的硝基用强吸电子基甲砜基取代后，得到,甲砜霉素（,thiamphenicol,）,，抗菌谱与,chloramphenicol,基本相似。由于甲砜霉素在肝内不与葡萄糖醛酸结合，因此体内抗菌活性较高。临床用于呼吸道感染、尿路感染、败血症、脑炎和伤寒等，副作用较少。作用机制与,chloramphenicol,相同，主要是抑制细菌蛋白质的合成。混旋体与左旋体的抗菌作用基本一致。,甲砜霉素（,Thiamphenicol),