w14章遗传病治疗.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,1,第十四章 遗传病的治疗,（,treatment of genetic disease,）,概述,第一节 手术治疗,一、手术矫正,1.矫正畸形,先心病 唇裂 多指 两性畸形,2.,改善症状,高脂蛋白血症,二、替换组织和器官,家族性多囊肾、遗传性肾炎肾移植,胰岛素依赖性糖尿病移植胰岛细胞,酶移植（略）,2,第二节 药物治疗,一、出生前治疗例：甲基丙二酸尿症,二、症状前治疗例：甲状腺功能低下,三、现症患者治疗,（一）去其所余,1.使用螯合剂,例;肝豆状核变性 铜代谢障碍 肝硬变,D-,青霉胺 硫酸锌,自毁容貌综合征 别嘌呤醇 减少尿酸形成,2.换血或血浆过滤 （略）,（二）补其所缺,1.直接补充所缺物质,例：血友病患者,抗血友病球蛋白,垂体性侏儒症,2.酶的补充 即酶疗法（略）,3,第三节 饮食疗法,原则：禁其所忌,避免给于易诱病之物,一、产前治疗（宫内治疗）例：半乳糖血症胎儿,孕妇限制乳糖和半乳糖摄入,二、现症患者治疗,1.限制饮食疗法 例：,PKU,2.,减少对所忌物的吸收（略）,4,第四节 基因治疗(,gene therapy),（一）基因治疗原理与策略,基因治疗原理,：纠正或替代异常基因,策略,：基因修复,基因替代,抑制有害基因表达,（二）基因治疗方法,1.基因转移方法,显微注射法：,DNA,颗粒轰击法：用微小金颗粒吸附,DNA，,在高压作用下使其进入细胞内,同源重组法（,homologous combination,）,5,脂质体法,反转录病毒载体法,2.反义核酸疗法,反义,RNA,技术：,合成反义,RNA,进入靶细,胞与,mRNA,结合抑制突变基因表达,反基因技术,：特定,DNA,片断靶细胞,与原,DNA,结合成三螺旋,DNA（,阻止转录）,突变基因,转录,3.,核酶（,ribozyme,）与核酶介导的反式剪接,核酶是由,RNA,构成的具有催化功能的酶，可以作为基因表达和病毒复制的抑制剂，在肿瘤和,HIV,感染的基因治疗中有广泛的应用。,6.,多抗药基因疗法,由于多抗药性（,MDR,）基因已被克隆，因此人们设想分离患者的造血干细胞，将,MDR,基因从体外转导进去，使这种干细胞获得多药耐药性，再回输给患者，使得由此类被修饰的干细胞繁衍的白细胞具有多药耐药性，而肿瘤细胞未获得,MDR,基因，不具备耐药性或耐药性较差，这样在加大化疗剂量或在持续较长时间化疗的情况下，可大量杀死肿瘤细胞而白细胞较少受损，以此达到治疗肿瘤的目的。,7.,抑癌基因疗法,野生型抑癌基因的失活和肿瘤的发生密切相关，因此人们设想将正常的野生型抑癌基因导入肿瘤细胞以代替和补偿有缺陷的抑癌基因，从而抑制肿瘤的生长或逆转其表型。这是基因添加的一种方式。这方面研究最多的是,P53,基因。,编码 抑制 抑制,野生型,p,53,基因,P53,蛋白,P21,蛋白,CDK2+cyclinA,、,E G1 S,p,53,基因影响细胞分裂的机制示意图,12,四、适于基因治疗的遗传病（略）,五、基因治疗的临床应用,（一）遗传病,约20种用于基因治疗研究,例1：,ADA（,腺苷脱氨酶）缺乏症,症状：,ADA,缺乏,T,细胞内代谢物积累、死亡联合免疫缺陷症,基因治疗,：反转录病毒载体,ADA,基因培养的患者淋巴细胞回输病人,ADA,表达,199,0,法国学者,ADA,基因治疗中应用的,ADA,转移和表达载体结构（,LASAADA,示,ADA,基因的,cDNA,；,NEO,示新霉素抗性基因；（,A,）,n,示多聚腺苷酸；,+,示包装信号；,SV,示,SV40,启动子和增强子,14,例2：血友病,B,X,薛京伦,X,因子基因逆转录病毒载体成纤维细胞表达,（二）免疫缺陷,原发性免疫缺陷多有遗传背景，如淋巴细胞功能协同抗原（,LFA-1,）缺损是近年来发现的免疫分子缺损，,LFA-1,缺损是一种白细胞粘附分子缺损（,LAD,）。,LFA-1,存在于淋巴细胞，单核细胞及粒细胞表面，由,、,链以非共价键连接而成。,LFA-1,缺损是,链基因突变所致。,（三）肿瘤的基因治疗,对肿瘤的基因治疗分为对宿主细胞的修饰和对肿瘤细胞的修饰。对宿主细胞的修饰包括将一些对细胞毒药物有抗性的基因转移至造血前体细胞以降低治疗药物对骨髓的毒性,这样就可以用高剂量的药物杀伤肿瘤细胞而不破坏骨髓细胞。,（四）艾滋病的基因治疗,艾滋病是由,HIV,感染引起的。,HIV,是一反转变病毒，与靶细胞膜上的,CD4,分子结合后进入细胞，,HIV,基因组,RNA,在反转录酶的作用下，反转录成,cDNA,，然后整合至宿主染色体。,（五）乙型肝炎的基因治疗,HBV,慢性感染的发病率和死亡率很高。尽管,-,干扰素用于许多乙肝病例是有效的，但是迄今为止，尚没有特异的治疗方法。用无唾液酸基血清类粘蛋白与多聚,-L-,赖氨酸结合，把特异双链,DNA,或者单链,DNA,（反义顺序）输入到具有无唾液酸基粘蛋白受体的肝细胞。,（四）基因治疗中存在的问题,稳定性,：导入基因不稳定 不表达 丢失,安全性,：感染 诱发癌变,