单基因遗传病1.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,如果疾病的发生由一对等位基因控制，即为单基因遗传病。根据缺陷蛋白对机体所产生的影响不同，通常把这类疾病分为,分子病（,molecular disease),先天性代谢缺陷,(inborn errors of metabolism,),前 言,第一节 分子病（,molecular disease),两度获得诺贝尔奖的,Pauling,提出了,“,分子病,”,的概念,分子病是指遗传性基因突变或获得性基因突变使蛋白质的分子结构或合成的量异常直接引起机体功能障碍的一类疾病。,类型：血红蛋白病、受体蛋白病、膜蛋白病、凝血因子病、免疫球蛋白缺陷病、胶原蛋白病等,突变对蛋白功能的影响,突变导致蛋白功能丢失,突变导致蛋白获得其他功能,新特性突变,突变导致蛋白错时错位表达,突变导致蛋白功能丢失,错义突变：,疾病严重程度与功能缺失多少有关,Congenital adrenal hyperplasia,：先天性肾上腺增生症,Enzyme Activity,Phenotype,CYP21A2,Mutation,0%,Severe(classic),Whole-gene deletion(null mutation)Large gene conversion,p.Gly111ValfsTer21 p.Ile237Asn;Val238Glu;Met240Lysp.Leu308PhefsTer6 p.Gln319Terp.Arg357Trp,Minimal residual activity(G or c.293CG,2%-11%,p.Ile173Asn,20%-50%,Mild(non-classic),p.Pro31Leu p.Val282Leu p.Pro454Ser,2.,突变导致蛋白获得其他功能,增强某个蛋白正常功能的突变,FGFR3,的,G380R,突变,导致软骨发育不全,增强某个蛋白正常产量的突变,多,1,条,21,号染色体导致唐氏综合症,3.,新特性突变,突变不改变蛋白质原有的功能，但可赋予蛋白质一种新的特性：,镰状细胞贫血,链,N,端,6GluVal,：不影响镰形血红蛋白运氧,4,。突变导致蛋白错时错位表达,延髓背外侧综合征：,PITX1,基因组重排,地中海贫血：,HbF,蛋白的持续表达：,g,-globin,一、血红蛋白病,(Hemoglobin,Hb Disease),血红蛋白分子合成异常引起的疾病包括：异常血红蛋白,珠蛋白肽链结构异常 珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）,珠蛋白肽链合成速率改变,分子致病基础：珠蛋白基因突变或缺陷。,血红蛋白分子结构,（一）血红蛋白分子的结构及发育变化,功能：,是一种存在于红细胞中的复合蛋白，是机体输送氧气的重要工具。,分子结构,珠蛋白和血红素结合而成,两对亚基组成的球形四聚 体,血红蛋白分子结构,每一个亚单位由二条珠蛋白肽链和一个血红素辅基构成,珠蛋白肽链有,6,种：,、,、,、,、,、,链长,141,个,AA,链长,146,个,AA,类,基因定位,类,珠蛋白基因簇,:16pter,p13.3,每条,16,号染色体有,2,个,基因,珠蛋白基因及表达特点,类,基因定位,类,珠蛋白基因簇,:11p15.5,每条,11,号染色体有,1,个,基因,珠蛋白基因及表达特点,珠蛋白基因结构分类,珠蛋白基因簇,基因,基因,珠蛋白基因簇,基因,基因,基因,正常人体血红蛋白,发育阶段 血红蛋白 分子组成,胚胎,Gower 22,Gower 22,Portland 2G2,、,2A2,胎儿（,8,周至出生）,F 2 G2,、,2 A2,成人,A,（,95%,）,22,、,A2,（,2-3.5%,）,22,F,（,1.5%,）,2 G2,、,2 A2,胚胎期 胚胎期 胎儿期 成人期,第,16,号染色体,2,1,G,A,2,2,2,G,2,2,A,2,Hb Grower I,Hb Portland,Hb Grower II,HbF,HbA2,HbA,胚胎期,胎儿期,2,2,2,G,2,2,2,2,2,2,A,2,第,11,号染色体,（二）珠蛋白基因突变类型：,单个碱基替代,错义突变：（镰状细胞贫血，,链,N,端,6GluVal,）,移码突变,碱基缺失或插入（,Hb Tak ,链第,147,位终止密码子,UAA,前插入,2,个碱基,AC,）,密码子缺失和插入,组成某个密码子的碱基同时缺失或插入一个或多个密码子肽链缺少或增加了部分氨基酸结构和功能异常,无义突变,Hb Mckees Rorks,变异型，,链,154UAUUAA,，,C,端少了,2,个氨基酸,终止密码子突变,Hb seal Rock,变异型，,链,UAAGAA,，多,31,个氨基酸,基因缺失,融合突变,Hb Lepore,变异型，基因,和,发生错误联合和不等交换,链,N,端和,链的,C,端部分融合,链,异常血红蛋白的主要遗传效应：,血红蛋白稳定性改变，多肽链构象改变，血红素所在位置的构象改变。,血红蛋白携氧能力降低。,（三）常见的血红蛋白病,血红蛋白病：,是指珠蛋白基因突变导致珠蛋白生成异常所引起的疾病。,分类：,常见的异常血红蛋白,地中海贫血,（,1,）镰状细胞贫血症（,sickle cell anemia,HbS,）,遗传学发病机制,AR,临床表现,镰变细胞引起血粘性增加，易使微细血管栓塞，造成散发性的组织局部缺氧，甚至坏死，产生肌肉骨骼痛、腹痛等痛性危象。同时镰状细胞的变形能力降低，通过狭窄的毛细血管时，不易变形通过，挤压时易破裂，导致溶血性贫血,双凹圆碟形,镰型红细胞,镰型红细胞,镰状细胞贫血的基因诊断,镰红细胞贫血发病的分布,（,2,）血红蛋白,M,病,(,高铁血红蛋白症,),遗传学,AD,发病机制,（,87His,，,92His,）（,58His,，,63His,）中,His,（组氨酸）,Tyr,（酪氨酸）导致部分血红素的二价铁离子（,Fe 2+,）变成高价铁离子（,Fe 3+,），形成高铁血红蛋白，影响携氧能力。,临床表现,血红蛋白携氧的能力下降组织缺氧紫绀,2.,珠蛋白生成障碍性贫血（地中海贫血）,由于珠蛋白基因缺失或突变导致某种珠蛋白链完全不能合成或合成减少，造成,链和,链合成不均衡，引起的溶血性贫血。,珠蛋白生成障碍性贫血,(thalassemia),珠蛋白生成障碍性贫血,(-thalassemia),是由于,珠蛋白基因的缺失或缺陷使,珠蛋白链生成减少或完全不能合成引起的溶血性贫血。,0,地贫（,地贫,1,）：突变致使不能生成,珠蛋白肽链,地贫（,地贫,2,）：能生成部分,链,0,地贫（,地贫,1,）：一条,16,号染色体上缺失两个,基因 表示为,-,地贫（,地贫,2,）：一条,16,号染色体上缺失一个,基因 表示为,-,地贫,1,地贫,2,可以组合成各种不同的综合症,1,）血红蛋白,Barts,胎儿水肿综合症,4,个,基因全部缺失,0,地贫纯合子（,0,/,0,）,基因型为（,-/-,）,链形成,Hb Barts(4),对氧亲和力高,组织缺氧,胎儿水肿,2,）血红蛋白,H,病,3,个,基因缺失，,基因型（,-/-,0,/,双重杂合子,链合成过少,过剩的,链形成,4,聚体,HbH(4),不稳定，易氧化,游离,链,沉附于红细胞膜上,形成,H,包涵体,细胞膜损伤,溶血性贫血,血红蛋白,H,病患者血象,3,）标准型（轻型）,地中海贫血,2,个,基因缺失，杂合子,0,/,或纯合子,/,基因型,（,-/,）,或基因型（,-/-,）,能合成一定量的,链，临床症状较轻或无症状,4,）静止型,地中海贫血,缺失一个,基因,杂合子,/,基因型（,-/,）,clinical conditionnumber of functional,a-,globin gene,a-,chain,a-,genes,genotype,production,Normal,4,aa/aa 100%,Silent carrier,3,aa/a-75%,a-,thalassemia trait,2,a-/a-,or 50%,(mild anemia,microcytosis),aa/-*,Hb H(,b,4,)disease,1,a-/-25%,(moderately severe hemolytic anemia),Hydrops fetalis(Hb Barts,g,4,),0,-/-,0%,*Carriers frequent in Southeast Asia,The,a,-Thalassemias,携带者与正常人婚配,两个携带者婚配,产前诊断,孕,9-13,周取绒毛、或孕,16-20,周取羊水、或孕,19-23,周取脐带血,chorionic villus sampling,Amniocentesis,治疗：,严重的,HbH,病人进行输血,珠蛋白生成障碍性贫血（,Thalassemia,）,（,2,）,地贫的临床分类及发病机制：,重型,地中海贫血（,0/0,、及,0/+,）：,轻型,地中海贫血（,0/A,及,+/A,）,中间型,地中海贫血（,+/+,及,+/+,）,重型,地中海贫血：,1.,患者几乎不能合成,链；,2.,链过剩而沉降到红细胞膜上，引起膜的性能改变，发生严重的溶血反应；,3.,组织缺氧，促进红细胞生成素分泌，刺激骨髓增生，骨质受损变得疏松，可出现鼻塌眼肿、上颔前突、头大额隆等特殊的“地中海贫血面容”。,4.,同时代偿性,链表达使,HbF,表达升高,实验室检查,：,外,周血象呈小细胞低色素性贫血，红细胞大小不等，中央浅染区扩大，出现异形、靶形、碎片红细胞和有核红细胞、点彩红细胞、嗜多染性红细胞、豪,-,周氏小体等；网织红细胞正常或增高,。,实验室检查,：,骨髓,象呈红细胞系统增生明显活跃，以中、晚幼红细胞占多数，成熟红细胞改变与外周血相同,。,红细胞,渗透脆性明显减低。,HbF,含量明显增高，大多,0.40,地中海贫血患者输血治疗,中间型,地中海贫血：,一般是,+,地中海贫血基因的纯合子，患者的基因型通常为,+,（高,F,）,+,（高,F,）或,+,+,，人的症状介于重型和轻型之间，故称为中间型。,轻型,地中海贫血：,发生于,0,或,+,地中海贫血基因的杂合子，无任何临床症状。,胎儿血红蛋白持续存在症,Hb F,地中海贫血合并,地中海贫血,X,连锁,地中海贫血,/,智力发育迟滞综合征,The ATR-X syndrome,X,连锁,ATRX gene,突变所致,encodes a,chromatin remodeling,protein(methylation),activates expression in,trans,partial loss-of-function mutations result in modest reduction of,a-,globin synthesis,somatic,(more severe)mutations in,ATRX,cause the,a-,thalassemia myelodysplasia syndrome,(if germline:hydrops fetalis!),X,连锁,地贫：智力发育迟滞综合征,Erythrocytes after incubation in briljant cresyl blue.,Hb H inclusions:golf ball,From Gibbons R.Orphanet Journal of Rare Diseases 2006;1:15,The ATR-,X,syndrome,Profound MR(X-L),MC,Short stature,Genital,(Mild)anemia,二、血浆蛋白病,血浆蛋白：血液中含量高、种类多、功能重要的一类蛋白质，在体内起着物质运输、凝血和免疫防御等作用,基因缺陷导致血浆中某种蛋白质缺陷引起血浆蛋白病,凝血级联反应,血友病：凝血因子遗传性缺乏引起严重凝血功能障碍的出血性疾病,.,X-,连锁隐性遗传,甲型血友病,三、结构蛋白缺陷病,定义：构成细胞的基本结构和骨架的蛋白的遗传性缺陷所导致，包括胶原蛋白病、肌营养不良症,（一）肌营养不良症,（一）、肌营养不良症,临床特征：进行性肌萎缩和肌无力伴小腿腓肠肌假性肥大的,X-,连锁隐性遗传,DMD,基因突变无法合成,dystrophin,多肽链,（二）、胶原蛋白病,I,型成骨不全又称为蓝色巩膜综合症，病变累及骨骼、肌腱等，主要临床表现为骨质疏松、致脆性增加而易反复骨折，巩膜呈蓝色,基因定位于,17q21.3,q22,以及,7q22.1,四、受体蛋白病,定义：受体蛋白遗传性缺陷所导致的疾病，包括家族性高胆固醇血症,AR,，,受体基因定位于：,19p13.1-p13.2,血浆中胆固醇和三酰甘油增高，导致冠心病，心肌梗死等心血管疾病。,Cholesterol metabolism pathways,