1、单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,新版GMP修订的思路和进展介绍,一、中国GMP及其认证,GMP的定义,实施GMP的目的,中国GMP的历史,98版GMP介绍,GMP的定义,GMP是药品生产企业对
2、药品质量和生产进行控制和管理的基本要求,实施GMP的目的,确保持续稳定地生产出合格的药品,适用于预定用途,符合注册批准要求和质量标准,最大限度减少药品生产过程中的风险,污染,交叉污染,混淆和差错,中国GMP的历史,1982中国医药工业公司制定了我国第一部行业性GMP,1984国家医药管理局制定了我国第一部由政府部门颁布的GMP,1988卫生部颁布了我国第一部法定的GMP,1992卫生部修订了GMP,1998国家药品监督管理局再次修订了GMP,98版GMP介绍,药品生产质量管理规范(1998年修订),局令第9号,1999年3月18日经国家药品监督管理局务会审议通过,1999年6月18日发布,19
3、99年8月1日起施行,98版GMP框架,GMP总则,附录总则,非无菌药品,无菌药品,原料药,生物制品,中药制剂,中药饮片,放射性药品,医用气体,二、中国药品GMP与国外的差距,我国GMP与国外异同,中外GMP篇幅比较,比较凸显的问题,中国无菌药品GMP落后的具体方面,我国GMP规范与国际间异同,GMP规范(98修订)篇幅比较短,有检查条款及指南,系统性不够强,规范规定过死,条款缺乏广泛适用性,技术性指南少,权威性不强,重视条款,忽视指南,企业与检查人员重检查条款,法规比较系统、原则,有技术性指南,另有技术性检查指南,与FDA及WHO的国际标准间比较一致,规范中不列过细的技术内容,指南是非法规的
4、法规,企业和检查人员比较实际,重视效果,中外GMP篇幅比较,分类,通则,无菌药品,小计,WHO GMP,2.6万,1.3万,3.9万,EU GMP,1.77万,1.3万,3.1万,FDA CGMP,1.99万,7万,9万,中国GMP,0.74万,764,1万,比较凸显的问题,中国GMP在管理要求上的落后是全方位的,GMP通则阐述的要求就不具体、不全面,无菌药品附录阐述的要求也不具体、不全面,在目前的GMP标准下,参数放行的实施缺乏基础,缺乏足够的支持性指南和标准,FDA的cGMP法规和指南的关系,CGMP,框架文件,原则标准,普遍适用性足够灵活性内容明晰性,Good Guidance Prac
5、tice,Guidance documents,优良指南规范,有方法手段、体现规范,由FDA制订、FDA解释,执行=符合、变通要讨论,FDA发现先进,引导先进,推动技术进步的必要手段,先进性、可行性、经济性,重要培训材料!,Guidance for Industry,Guide to inspections,Compliance Program Guidance,行业指南,检查指南,执法方案指南,法规,执行标准/现行标准,具体文件,FDA指南示例一,Guidance for Industry-Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processin
6、g,无菌工艺生产无菌药品指南,Guide to Inspections of Sterile Drug Substance Manufacturers,无菌原料药检查指南,Guide to Inspections of High Purity Water Systems,高纯水系统检查指南,Guide to Inspections of Oral Solid Dosage Forms Pre/Post Approval Issues for Development and Validation,1994-01,口服固体制剂研发和验证批准前及批准后检查指南,Guideline on Genera
7、l Principles of Process Validation,1987-05,工艺验证一般原则指南,FDA指南示例二,Guide to Inspections of Microbiological Pharmaceutical Quality Control Laboratories,微生物实验室检查指南,Guide to Inspections of Topical Drug Products,局部用药检查指南,Guide to Inspections of,Lyophilization,of,Parenterals,注射用冻干剂检查指南,Guide to Inspections O
8、ral Solutions and Suspensions,口服液及混悬液检查指南,Guidance for Industry for the Submission Documentation for Sterilization process Validation in Application for Human and Veterinary Drug Products,1994-11,药厂上报灭菌文件指南,中国无菌药品GMP落后的具体方面,洁净度标准,98版GMP要求比92年还低,层流、风速及洁净区的换气次数被取消了,使高风险作业的要求变得不很明确,无动态标准,无层流标准,将国际上B级的动
9、态指标,作为静态百级的标准,不考核动态测试结果,不少企业以高效送风替代层流,标准一再降低,关键操作区无气流方向要求,压差控制要求偏低,沉降菌培养皿暴露时间为0.5小时,远低于国际标准,无表面微生物监控限度,中国无菌药品GMP落后的具体方面,人员,有健康、工作服材质以及清洗、灭菌的要求,缺乏无菌操作行为规范的要求,缺乏更衣的具体要求,设备,有设备和过滤器材质、灭菌设备自动记录的要求,缺乏无菌药品生产设备设计、安装、操作、维护、维修和灭菌原则要求,中国无菌药品GMP落后的具体方面,生产管理,无物料和中间体微生物、细菌内毒素控制要求,对药液配制到灭菌、内包材和器具清洗到灭菌、使用的间隔时间有规定,但
10、没有强调应尽可能缩短间隔时间,灭菌,无灭菌工艺验证、控制的具体要求,无灭菌再验证的时限规定,无生物指示剂的要求,无灭菌设备生物挑战性试验的的要求,无干热灭菌设备细菌内毒素挑战性试验的要求,无灭菌冷却介质的质量要求,无菌生产工艺,无培养基灌装的标准和具体要求,无过滤和过滤器管理的具体要求,无菌产品的最终处理,无产品密封性验证的要求,无产品密封性检查的要求,质量控制,缺乏无菌检查样品取样的要求,中国无菌药品GMP落后的具体方面,厂房设施、设备管理,洁净度级别,ABCD级及其相应的操作工序,洁净区的控制,无菌操作区与有菌操作区应分开,水池、洁具间及地漏,单独的废物区,关键操作区的悬浮粒子、微生物、,
11、气流方向,和压差,空气净化系统的运行和维护,更衣室,三、GMP修订的思路和进展介绍,GMP修订的准备,GMP修订的指导思想,GMP修订的要求,参照体系的选择,拟定的GMP框架,新版GMP修订进展情况,实施新版GMP的困难,GMP修订的准备,2005年进行国内外GMP标准对比调查研究,回顾了我国实施GMP的情况,详细阐述了世界主要国家和国际组织的GMP现状与特点,对我国GMP修订的指导思想、参照标准、GMP的框架和具体内容提出了建议,GMP修订的指导思想,根据企业和专家的建议,强化GMP软件的全方位管理,让前期药品生产企业实施药品GMP改造的硬件投入发挥最大效能,推动我国制药工业持续健康发展,顺
12、应全球药品监管法规和技术标准不断走向统一的大趋势,加快与国际接轨,GMP修订的要求,修订后的GMP标准较98版要大大提高一步,提高新办药品企业准入门槛,修订的方向在完善、系统和科学管理上,参考借鉴欧盟、FDA、WHO的GMP,强调与药品注册、上市后监管的联系,更具可操作性,参照体系的选择,以欧盟GMP为参照体系,选择的理由,政策集中统一(注册及监管),日常监管分级管理,EMEA管政策、集中审批及协调,各成员国管检查,欧盟GMP框架与我国类似,有一很好的学习和借鉴国际标准的渠道,PIC/S-药品检查合作计划组织,药品市场约占国际的40%,国际影响大,参照体系的选择,WHO GMP,仿效欧盟的管理
13、日本GMP,自从ICH建立后,出台了许多政策,但仍与我们的格式及内容不,一致,拟定的新版GMP框架,GMP基本要求,无菌药品,生物制品,血液制品,中药制剂,中药饮片,放射性药品,医用气体,原料药,确认和验证,计算机系统,原辅料和包装材料的取样,参数放行,药用辅料,新版GMP修订进展情况,GMP通则,已完成讨论稿4稿,无菌药品、中药制剂、原料药附录,已完成讨论稿2稿,血液制品、生物制品附录,已完成讨论稿1稿,预计今年年底上网公布征求意见,新版GMP通则介绍,讨论稿4稿,15章53节、328条、3.2万字,98 版GMP,14章、88条、约7600字,大幅度充实、完善GMP软件管理的内容,是我国
14、迄今为止最完整、最系统的GMP通则,体现的核心思想,将“安全、有效、质量”的药品监管原则系统地融入到规范中,重点突出,药厂必须按注册批准的工艺进行生产,药厂必须按注册批准的质量标准和检验方法进行检验,药厂必须采用注册批准的原辅料和与药品直接接触的包装材料,质量标准,来源,GMP检查是整个药品监管承上启下的一个重要环节,以注册为依据对产品进行检查,与上市后药品的安全监管相联系,新版无菌药品附录介绍,讨论稿2稿,15节,103条,约1万多字,98版无菌药品附录,12条,764字,主要针对洁净度级别进行了大幅修改,采用了WHO的A、B、C、D分级标准,增加了对物料、中间体微生物限度的控制要求,细化培
15、养基模拟灌装、灭菌验证和管理的要求,增加了无菌操作的具体要求,强化无菌概念,实施新版GMP的困难,药品监管部门和企业人员观念亟需转变,社会普遍存在的不诚信,标准的实施在提高质量的同时也将提高产品成本,需要政府支持,大部分非最终灭菌产品的企业面临新一轮的厂房改造和设备更新,国内缺乏某些无菌药品生产必备的检测仪器,D值测定仪,企业的微生物实验室能力薄弱,缺乏专业人员,缺乏菌种分离鉴别的条件和能力,实施新版GMP的困难,缺乏药品注册强有力的支持,原有批准文号的产品无注册批准的处方和工艺,产品研发及其薄弱,产品设计存在缺陷,甚至是严重缺陷,物料的标准设定不完全合理,来源不固定,质量标准上没有无菌检查和微生物限度检查的具体检验方法,产品稳定性考察要求不严,产品的变更无系统性的要求,审批时间长,实施新版GMP的困难,法规体系不健全,缺乏法规依据,药品放行责任人制度,委托生产和检验,药品召回,缺乏配套的支持性指南,缺乏配套的检查评定标准,缺乏专职的、受过良好职业培训的检查员队伍,总 结,中国实施GMP必须走与国际接轨的道路,GMP标准,GMP认证方式和评定标准,专职GMP检查员,要改变目前注射剂频发事故的局面,必须从药品注册和药品生产监管同时入手,提高药品注册审评标准,促使研发水平的提高,提高GMP标准,严格规范注射剂的生产,药品注册与药品生产监管应更好地协调和配合,谢谢!,






