染色体病的产前检查.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,染色体病的产前筛查,常见的染色体病,唐氏综合征（DOWNS)：,普通孕妇发病率1：700，明显智力障碍、特殊面容、发育迟缓、重要脏器畸形等。极大的精神和经济负担。无法预防和治疗，产前筛查、终止妊娠时唯一,开放性神经管缺陷（ONTD):,发病率1:1000，有很多原因导致胎儿发育时的神经管缺陷，但是70的神经管缺陷是由于叶酸缺乏而致的同型半胱氨酸的代谢紊乱,18号染色体三体：,发病率1：7000，是唐氏征的10，是胎儿染色体有丝分裂障碍而致80的患病胎儿在孕8周前流产，剩余的15患病胎儿在孕中期孕晚期流产，因此临床患病儿较为少见。,产前诊断的指症：,孕妇年龄,35y,：,85%,唐氏儿孕妇,羊水,正常时随孕周增加而增加，妊娠足月时达到高峰,功能：维持配子发育、维持妊娠、胎儿及胎盘的生长发育,孕早期时，唐氏孕妇低于正常,孕,14,周后，唐氏儿与正常胎儿无区别，所以用于孕早期筛查,唐氏筛查生化指标抑制素A Inhibin-A,由卵巢与胎盘合体细胞分泌,在母体血液中以无活性形式存在，主要来源于胎盘合体滋养层,在,10-12,周时达高峰，孕中期下降成平台期稳定分泌,唐氏患儿呈高水平分泌,新指标高糖基化HCG,由未分化或部分分化的滋养层细胞合成表达,其独特侵袭性质决定其反映滋养层细胞异常增生情况,一般在绒毛膜癌和孕早期检出,患有唐氏儿的孕妇中位数范围在,3.5-4.5MOM,新指标解整合素-金属蛋白酶12（ADAM12),是一种与生长发育相关的蛋白，具良好妊娠特异性,有长链和短链两种，,ADAM12,短链形式（,ADAM12-S),从孕早期开始直至孕末。水平不断升高,唐氏患儿孕妇在中孕期中位数范围：约,1.8MOM,，筛查检测率,36%,在孕,8-9,周时，唐氏儿,ADAM12,显著降低，,MOM,为,0.12,，此时单独筛查检测率可以达到,90%,关于开放性神经管缺陷,AFP,升高原因,胎儿血清蛋白与母体羊水直接相接触，使得 母体,AFP,显著升高,AFP,可以检出,90,的,ONTD最佳检测时间,16-18,周,Cut-off,的选择,2.0MOM,：,3,5,总阳性率，检测率为,80,85,2.5MOM,：,1,3,总阳性率，检测率为,70,75,美国：,56,的实验室采用,2.5MOM,，,30,采用,2.0MOM,鉴别：,低分辨超声确定孕期、多胎、死亡胎儿等,极端高值：,高分辨超声检查，羊水,AFP,、,胆碱酯酶,产前筛查的程序,免责声明与告知 告知筛查的意义、筛查检测率与假阳性率、确诊试验,签署知情同意书，不同意也要签字留档。向孕妇告知产前筛查目的、对母体可能造成的损伤,孕妇产前资料和血清标本冰冻保存至婴儿出生三个月后,细胞遗传学实验记录、染色体核型分析玻片留档一年以上,染色体核型分析异常须向孕妇及家属进行结果告知、遗传咨询,要求终止妊娠者，引产胎儿要进行细胞遗传学检查,筛查低风险 定期产检；筛查高风险,B,超证实孕周，解释高危 结果,唐氏征危险度的计算原理：,基本概念：中位数 MOM：multiple of median 中位数的倍数 正态分布：又称高斯分布，Guess,年龄因素的患病风险1：（1p)/p,P=0.0006345+e(-16.08695+0.2852891孕妇年龄）,单项筛查时,患病风险=年龄患病风险该个体某项目的优势比,例：AFP对唐氏风险的估计,患病风险年龄风险优势比（AFP）,多项联合筛查时（项目假设为A、B、C项的相对危险度为1.7、10.5、2.0时，年龄患病风险是1/900）：,患病风险1/9001.7 10.5 2=1/25,实际计算方法：,必须考虑各项目之间的相关性，若有相关，可能存在同一项目的风险叠加，具有夸大风险作用；若无相关性，可以采用理论计算方法,唐氏征危险度的计算原理：,世界上流行的唐氏征筛查数据库,Wald88:,英国牛津大学，三联指标 数据陈旧，不再用,Wald00:,2000年修正1988年数据 三联二聚体抑制素A,Knight98:,1998年发布 三联二聚体抑制素A，美 国加州,Wald00与knight98数据相关性很好,:,在低风险时，Wald00比knight98计算出的风险低，对患者影响不大；在高风险时，Wald00比knight98计算出的风险高,应用不同的数据库可能得出截然不同的结果,1.根据测定指标MOM的Log标准差与数据库项目标准差比较：选相近者,项目浓度的Log标准差 wald88 knight98 wald00 本室自测,从上图判断，选knight98数据库,如何选择数据库?,2.根据测定指标之间的相关性来决定：选相关性一致者,项目之间的相关系数（r)wald88 knight98 wald00 本室,1.计算各数据库和本实验室的项目之间相关系数的平方r,2,:,2.分别求数据库之间以及与本实验室之间的项目相关系数平方的差,例：,（0.130）,2,（0.286）,2,0.0649 （0.130）,2,（0.0.314）,2,0.0817,（0.130）,2,（0.201）,2,0.0233,判断标准：相关系数平方差大于接近或大于0.1时，认为不适合,美国CAP2002年唐氏征筛查数据库调查结果,南海区人民医院,贝克曼ACCESS 化学发光法 三联指标测定,Wald98数据国家计生委十五攻关课题数据修正,孕早期与孕中期时,筛查唐氏征的常用项目与临界值,NT:,颈部透明度,nuchal,translucency,(NT),75,的,21,三倍体（唐氏征胎儿）存在颈部透明度增加 颈部透明度（,NT,）的增加预示胎儿的不良后果和并发症，如染色体异常、死亡等,NT,的检查技术要求高、需要专门培训；必须在,14,周前检查，随孕周增加，,NT,增加,唐氏筛查的超声指标1,胎儿颈部透明度：,是在孕早期时，在胎儿颈部下方出现的液体充盈，在B超时可见一条透明带，如图所示：,胎儿鼻骨的测量,正常胎儿鼻骨与其上方皮肤形成两条平行的回声线，俗称“等号征”,唐氏儿鼻根低平，等号征消失,技术要求高，未经培训可能测量不出来,测量时间：,11,周,13,周,对唐氏检测率,69,，假阳性率为,1,10,唐氏筛查的超声指标2,加拿大安大略省,2006年对唐氏征筛查项目的推荐,唐氏征筛查项目在妇产、儿科的其它综合用途,孕早期：PAPP-A,唐氏征筛查项目在妇产、儿科的其它综合用途,孕早期：,HCG,孕中期筛查指标的其它用途,高HCG、高AFP,产科：胎儿死亡、先兆子痫，,SGA,胎儿染色体异常,新生儿异常,:,死亡、低体重儿等,相互矛盾的结果：胎儿结构异常的指标？,当前唐氏筛查需要的注意问题,严格的质量控制制度,酶联免疫定量测定的固有缺陷与可能的医疗诉讼,各生化指标临界值的决定,我国对唐氏筛查的法律法规,国家的数据库的建立：种族、年龄、出生后的情况、,糖尿病、胎次等,结果解释：检测率与假阳性率,SURUSS(2004，英国),血清、尿液、超声筛查唐氏征的调查,FASTER(美国）,孕早期与孕中期时对唐氏征筛查的调查报告,孕妇状态对筛查结果的主要影响,母亲的年龄：是第一风险因素,妊娠周龄：一般采用末次月经时间（,LMP,）和超声波检查胎儿双顶骨间径（,BPD,）两种方式计算孕周，当两种方法计算误差超过,10,天时，则以,BPD,为准，不足,10,天的，采用两法均可。,孕妇体重：随孕妇体重的增加，孕妇血清,AFP,下降，影响风险度的计算。,其它：如人种间的差异，双胞胎或多胎，糖尿病等。,影响筛查检测率、假阳性率的因素,筛查联合指标的选择,Cut-off,临界值的确定,确定孕期的方法,2/3,筛查为高危的孕妇经超声确定孕期后，发现是不适合的筛查 孕周所致（少于,15,周）,孕妇的年龄,当前唐氏征等筛查需要强调,确立试验方法和人群的中位均值 特别重要不同试验方法偏畸,5,20,，,100,样本（,15,20,之间每一周,).,AFP,升高,10,15,/,周，,uE3,升高,20,0,25,/,周，文献报道,;16-18,周筛查时，项目测值的变异最小,孕妇体重 随孕妇体重增长，筛查指标的浓度下降，可能是容量稀释原因；体重对,HCG,和,DIA,的影响最显著，肥胖孕妇的胎儿患,ONTD,的风险较正常体重孕妇高,3-4,倍,种族 建立自己种族的中位均值,是否胰岛素依赖性糖尿病 具有胰岛素依赖性糖尿病孕妇的,AFP,低,20,，,uE3,和,HCG,分别低,8,和,7,；,孕期的确定方法,质量控制措施,质量控制措施,化学质量控制方案,流行病学数据监测，即一般人群中筛查阳性率与假阳性率,IPR,（,initial positive rate),概念,IPR,监测试剂批号改变、定标是否合适、技术人员操作原因、,ONTD,的质量控制：测定指标,10,的改变可以致使,IPR,改变,50,，,IPR,改变,50,时，认为影响相当大,唐氏征的IPR,每一指标均可影响唐氏筛查的,IPR,，,需要分别监测每一个指标,不同孕周时，某指标的总体,MOM,应是,1.0,，采用统计,300-500,例筛查人群某指标不同孕周的,MOM,，,若偏离，应当重新设定中位均值,建立坐标图，日期为横坐标，,IPR,和某指标的总体,MOM,为纵坐标，凡是与,IPR,平行的可能是引起,IPR,变化的因素,当两个指标呈反方向变化时，,IPR,可能无影响，但是两指标总体,MOM,变化显著,一般认为总体,MOM,偏移,10,时，产生的,IPR,具有显著意义,例：,uE3,每降低,10,时，对检测率从,59,升至,62,，但是,IPR,则从,4,。,8,升至,6.7,，升幅,40,唐氏筛查的,IPR,在,5,10,之间,唐氏筛查指标最佳检测时间窗,孕早期时：,PAPP-A:10-11,周,NT:10-11,周,HCG,：,13,周,二聚体抑制素,A,（,DIA),：,7-11,周,新,的唐氏筛查标志物及检测时间窗,嗜酸性主要碱性蛋白前体（,ProMBP):7-9,周和,15-19,周,孕妇特异性的,1,糖蛋白（,SP1),：,7-9,周和,10-12,周,侵润性滋养层抗原（,ITA):15-20,周,Thank you,