第12章T淋巴细胞介导的适应性免疫应答.ppt

单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,目的要求,1.,掌握,T,淋巴细胞对抗原的识别及,T,淋巴细胞活化的信号要求,(,双信号刺激,),；,2.,掌握,Th1,型,CD4,+,T,细胞的作用，,CTL,的杀伤特点及机制；,3.,熟悉,TCR,识别的,MHC,限制性，,CTL,的活化途径；,4.,熟悉,Tm,细胞的形成和意义；,5.,了解,T,细胞活化的信号转导；了解抗原特异性,T,细胞克隆性增殖和分化。,免疫应答,(,Immune response,),-是机体免疫系统识别和清除抗原的整个过程。,固有免疫,-,是生物在长期进化过程中逐渐形成的，机体抵御病原体入侵的第一道防线。不需要活化过程，可直接起作用。,适应性免疫,-,是机体受抗原刺激后，体内抗原特异性淋巴细胞识别抗原，发生活化、增殖、分化，进而表现出一定生物学效应的全过程。,细胞免疫,：,TL,介导，免疫物质为效应,TL,，无抗体和补体参与。,适应性免疫应答,体液免疫,：,BL,介导的免疫，免疫物质为抗体。,免疫细胞是免疫应答的基本单位,免疫分子是免疫应答的物质基础,外周淋巴器官是发生免疫应答的场所,2.APC,与,T,细胞的相互作用,(1)T,细胞与,APC,非特异性结合,*,外周免疫器官的胸腺依赖区,(,T,细胞区,),*,Nave T,细胞,*,黏附分子：,TLC,LFA-1,、,CD2,APC,ICAM-1,、,LFA-3,*,可逆而短暂,结合,为,TCR,特异性识别抗原肽,提供机会。,(2)T,细胞与,APC,特异性结合,*,抗原识别：,TCR-pMHC,(,MHC,限制性,),*,辅助受体,:,：,CD4-MHC II,CD8-MHC I,*,T-APC,细胞间共刺激分子对的结合：,CD28-B7,抗原肽,-MHC,复合物,MHC,限制性,:TCR,识别,MHC,分子,免疫突触,(,immunological synapse,),-,在,T,细胞与,APC,之间，TCR,与,pMHC,相互作用后，多个,TCR-pMHC,向,T,细胞和,APC,接触面中央移动，形成以多个,TCR-pMHC,为中央，周围是,LFA-1,-,ICAM-1,等,多对,共刺激分子的相对密闭结构，称为免疫突触，是一个主动形成过程。,免疫突触中心区,:TCR,与抗原肽,-MHC,复合物分子。,增强,TCR,与抗原肽,-MHC,复合物相互作用；,促进,T,细胞信号转导、信号通路的激活及细胞内亚显微结构极化。,免疫突触,二、,T,细胞的活化、增殖和分化,促进,IL-2,合成,1.T,细胞活化涉及的分子,双信号,+,细胞因子,(1)T,细胞活化的第一信号,TCRpMHC,CD4,MHCII CD8,MHCI,(2)T,细胞活化的第二信号,CD28B7,(3),细胞因子促进,T,细胞充分活化,IL-1,、,IL-2,、,IL-6,、,IL-12,2.,抗原特异性,T,细胞克隆性增殖和分化,(1),T,细胞的增殖,活化的,T,细胞迅速进入细胞周期，通过有丝分裂而大量增殖，并进一步分化，成为,效应细胞,，然后离开淋巴器官随血流循环到达特异性抗原聚集部位。,IL-2,与,IL-2R,结合是促进,T,细胞增殖的重要因素,T,细胞的增殖,A.CD4,+,T,（,Th),细胞的分化,(2)T,细胞的分化,B.CD8,+,T,(CTL),细胞的分化,Th,细胞依赖性激活,间接激活机制,Th细胞非依赖性激活,直接激活机制,由病毒感染的,APC,直接激活,CD8,+,T,细胞，无须,Th,细胞辅助。,低表达或不表达共刺激分子的靶细胞需要,APC,和,Th,细胞的辅助。,IL-2,*,病毒感染的,APC,持续性高表达,B7,分子，从而提供活化信号,1,、,2,，激活,CD8,+,T,并使其表达,IL-2R,，并自分泌,IL-2,，引起增殖分化。,Th,细胞依赖性激活,靶细胞一般低表达或不表达,B7,等共刺激分子；,APC,吞噬、摄取胞内产生的病毒抗原或肿瘤抗原；,APC,表面同时表达抗原肽,-MHCI,类分子复合物和抗原肽,-MHCII,类分子复合物，向,CD8,+,T,和,CD4细胞递呈抗原；,CD4,+,T,细胞提供,IL-2,或刺激,APC,表达协同刺激分子，辅助,CD8,+,T,细胞活化、增殖分化为细胞毒性,T,细胞。,IL-2,三、,T,细胞的效应,效应,TL,CD4,+,Th1,、,Th2,CD8,+,CTL,(,Tc,),1.Th,的免疫效应,(1)Th1,的效应,1)Th1,细胞对巨噬细胞的作用,A.,激活,M,，消灭胞内寄生菌,:,分泌,IFN-,、,细胞表面,CD40L,与,M CD40,结合,B.,激活的,M,B7,、,MHCII,表达增加，,促进抗原的加工提呈,C.,诱生并募集巨噬细胞,Th1,产生的,IL-3,、,GM-CSF-,-,促进造血干细胞分化为新的单核细胞,Th1,产生的,TNF-,、,LT,-,诱导血管内皮细胞高表达黏附分子，促进单核细胞募集到感染灶。,2)Th1,对淋巴细胞的作用,3),对中性粒细胞的作用,Th1,产生的,IL-2,，促进,Th1,和,CTL,增殖，放大免疫效应。,Th1,细胞产生,TNF-,(,淋巴毒素,LT,),和,TNF-,，活化中性粒细胞，促进杀伤病原体。,Th1,的病理生理意义：,通过释放细胞因子，募集、活化单核,/,巨噬细胞，诱导“,细胞免疫,”，引起以,单核细胞、淋巴细胞浸润,为主的慢性炎症,(,迟发型超敏反应,),。在宿主抗胞内微生物感染中起主要作用。,Th1,细胞分泌,IFN-,与巨噬细胞表面,IFN,受体结合；,Th1,表达,CD40L,与巨噬细胞表面的,CD40,结合。,巨噬细胞活化,活化的巨噬细胞,*,杀伤活性增强,*,分泌,IL-12,促进,Th0,细胞分化成,Th1,细胞,-,放大免疫效应,*,高表达,MHC II,类分子、,B7,-,有效提呈抗原,-,激活,CD4,+,Th1,(2)Th2,的效应,1),辅助体液免疫应答,Th2,细胞产生,IL-4,、,5,、,10,、,13B,细胞浆细胞,Ab,2),参与,I,型超敏反应和抗寄生虫免疫,Th2,细胞分泌的,细胞因子肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞超敏反应和抗寄生虫感染,2.CTL,的免疫效应,(1),效,-,靶细胞结合,(2)CTL,的极化,(,polarization,),(3),致死性攻击,(1),效,-,靶细胞结合,效应,CTL,高表达黏附分子,(,如,LFA-1,、,CD2,等,),；,TCR+Ag,可增强效,-,靶细胞表面黏附分子的作用，并形成免疫突触。,(2)CTL,的极化,效,-,靶细胞接合，形成免疫突触，导致,CTL,内亚显微结构极化，细胞骨架系统等结构均向突触部位重新排列和分布，从而保证,CTL,选择性杀伤靶细胞。,(3),致死性攻击,穿孔素,/,颗粒酶途径,:,死亡受体途径：,Fas/FasL,途径,TNF-a/TNFR,穿孔素,:,在膜上形成管状结构；,颗粒酶,:,激活凋亡相关酶系统，介导靶细胞凋亡。,CTL,杀伤靶细胞的过程,CTL,连续杀伤靶细胞,CTL,的杀伤特点：,抗原特异性、,MHC,I,类分子限制性、连续性与高效性。,T,细胞活化后产生的免疫效应,CD8,+,CTL,介导的细胞毒效应,CD4,+,Th1,细胞介导的迟发性超敏反应,CD4,+,Th2,细胞辅助,B,细胞产生抗体,细胞免疫,四、活化,T,细胞的转归,1.,效应,T,细胞的抑制或清除,2.,记忆,T,细胞的形成,效应,T,细胞的清除,A.,活化诱导的细胞死亡,(,activation induced cell death,AICD,),活化的,TL,高度表达,Fas,配体,表达,Fas,的,TL,细胞凋亡,B.,被动细胞凋亡,意义：控制特异性,TL,的扩增，负向免疫调节。,在应答晚期，淋巴细胞接受的抗原刺激和生存信号减少可导致细胞凋亡。,2.,记忆性,T,细胞,(,memory T cell,Tm,),记忆性,T,细胞,-,是指对特异性抗原有记忆能力，寿命较长的,T,细胞。,记忆性细胞再次遇到相同抗原后，可迅速活化、增殖、分化为效应细胞。,Tm,作用特点,:,激活记忆性,T,细胞所需抗原浓度较低；,对协同刺激信号依赖性较低；,对细胞因子更为敏感。,Tm,表型,:,CD45RA,-,CD45RO,+,(,初始,T:CD45RA,+,CD45RO,-,),五、细胞免疫应答的生物学意义,1.,抗感染：,主要针对胞内寄生的病原体，包括某些细菌、病毒、真菌及寄生虫等。,2.,抗肿瘤,：,CTL,的特异性杀伤、,Th1,细胞因子,(,直接杀瘤效应、或激活巨噬细胞和,NK,细胞的间接杀瘤效应,),。,3.,免疫损伤作用,：,参与迟发型超敏反应、移植排斥反应和某些自身免疫病等病理过程的发生和发展。,细胞免疫效应细胞：,Th1+CTL,重点和难点,重点：,T,细胞活化的双信号刺激，,Th1,型,CD4,+,T,细胞的作用，,CTL,的杀伤特点及机制。,难点：,T,细胞活化的双信号刺激，,Th1,型,CD4,+,T,细胞的作用，,CTL,的杀伤机制；,TCR,识别的,MHC,限制性，,CTL,的活化途径，,Tm,细胞的形成和意义。,