地特胰岛素关键信息解读课件.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系网站或本人删除。,Whittingham,et al.Biochemistry.1997;36:282631.,地特胰岛素将脂肪酸与胰岛素分子结合，分子结构独特,地特胰岛素去掉了,B30,的苏氨酸，在,B29,连接了,14,碳脂肪酸侧链,14,碳脂肪酸侧链,14,碳脂肪酸侧链,地特胰岛素,长效作用机制：与白蛋白可逆结合,双六聚体或六聚体与皮下组织中白蛋白可逆的结合延缓单体吸收,单体与血液中白蛋白可逆的结合进一步延长作用时间,Whittingham et al.Biochemistry 1997,;,36:282631,地特胰岛素的,脂肪酸,侧,链,使其可以,与白蛋白,可逆的,结合,地特胰岛素一天一次，,显著降低空腹血糖,体重增加少,内容提要,TITRATE,:,试验设计,地特胰岛素起始剂量,0.1-0.2 u/kg,或,10u,，每天一次晚上或睡前注射,患者继续原有口服降糖药治疗,N,244,-2w,16 w,12 w,8 w,4 w,0 w,20 w,自我调整剂量目标,FPG 3.95.0 mmol/L,自我调整剂量目标,FPG 4.46.1 mmol/L,地特胰岛素一天一次注射,主要入选标准,:,2,型糖尿病,病程,3,个月,7%,HbA,1c,9%,BMI,45 kg/m,2,年龄,18 years,未使用过胰岛素,之前使用口服药治疗,筛选期,多中心、随机、开放、平行对照、治疗达标研究,Blonde L,et al.Diab Obes Metab,2009;11:623,Blonde L,et al.Diab Obes Metab,2009;11:623,TITRATE,:Hb,A,1c,显著改善,*,两组,20,周时的变化,p,=0.019,64%,的患者,HbA1c,达标,（,7%,）,King 2009,地特胰岛素,/,甘精胰岛素头对头血糖控制研究试验设计,研究前,筛选,第一天,第一天,地特胰岛素（,n,15,）,地特胰岛素,甘精胰岛素,记录,24,小时血糖,甘精胰岛素,(n=14),调量期,调量期,记录,24,小时血糖,血糖连续,两天达标,血糖连续,两天达标,交叉,治疗,血糖达标：,70,120mg/dl,血糖达标：,70,120mg/dl,第一周,第二周,King A,.Diabetologia,2008;51(Suppl.1):S401(P-993),一天一次,地特胰岛素,与,甘精胰岛素,:,具有相似全天血糖谱,血糖（,mg/dl,）,胰岛素注射,甘精,胰岛素,地特胰岛素,King A,.,Diabetes,Obesity and Metabolism,11,2009,6971,平均剂量：地特胰岛素,26.3U/,天；甘精胰岛素,26.6 U/,天,随机、交叉、对照试验,n=29 T2DM,8.4 4.6,年,BMI 34.9 8.2 kg/m,2,CGMS,评价全天血糖谱,AB,King 2010,研究总结,达到相同血糖控制时，地特胰岛素和甘精胰岛素剂量相同,无论是使用地特胰岛素还是甘精胰岛素，两者在进行治疗转换时：,绝大部分患者不需要做剂量调整，如需调整，两者相似,根据血糖控制需要，少数患者剂量调整幅度在,5 U/,天,左右,更少数患者剂量调整幅度在,20 U/,天左右时，应综合考量患者情况，调整治疗方案，与考虑是否与药物联用有关,A B King et al.,J Diabetes Sci Technol.2010;4(1):151-4.,地特胰岛素一天一次，,显著降低空腹血糖,体重增加少,内容提要,Inzucchi SE,et al.Diabetes Care.2012;35(6):1364-79.,有效降低,血糖,对体重的影响,小,低血糖风险小,糖尿病治疗药物选择应满足三个要素,美国糖尿病协会（,ADA,）,/,欧洲糖尿病研究协会（,EASD,）指南（,2012,年）强调,了以下三个要素对于糖尿病治疗药物选择至关重要,地特胰岛素是唯一具有体重优势的基础胰岛素*,6,个月,-3,年后体重增加,4.8-7.8 kg,；,胰岛素强化治疗体重增加会更多；,50%,的体重增加会出现在应用的最初,3,个月,胰岛素,NPH,若联合口服药晚间单次注射体重,增加的会少一些,甘精胰岛素,3.3 kg/,年，短期使用时比,NPH,体重增加少，,但,1,年后两者体重增加相似,地特胰岛素,短期应用不增加体重，,1,年后体重增加较甘精胰岛素少,体重优势随着,BMI,的增加而增加,Joanna Mitri,et al.Expert Opin.Drug Saf.2009,8(5):573-584.,对体重的影响 评价,*截止目前可收集到的上市产品相关临床数据,体重,(kg),95,90,85,80,75,70,84.1,0.7,1,*,0.7,2,*,Baseline values not provided,2,0.3,4,*,89.9,0.3,4,91.1,73.9,0.3,4,*,78.8,0.4,4,80.9,0.6,5,*,76.5,0.3,6,*,76.7,0.7,6,*,0.5,2,*,*,p,0.01,90.5,0.2,3,*,75.5,0.0,3,PREDICTIVE,SOLVE,A,1,chieve,2,型糖尿病,1,型糖尿病,2,型糖尿病,1.Dornhorst et al.Int J Clin Pract 2008;62:65965;2.Dornhorst et al.Diabetes Obes Metab 2008;10:7581;3.Sreenan et al.Int J Clin Pract 2008;62:197180;,4.Yenigun and Honka Int J Clin Pract 2009;63:42532;5.Khunti et al.Diab Obes Metab 2012;14:112936;6.Zilov et al.Diabetes Res Clin Pract 2013;101:31725,。,*,p,0.05,*,p,0.001,*,p,0.0001,临床实践中多种方案应用地特胰岛素不引起明显的体重增加,已使用胰岛素患者,未使用胰岛素患者,已使用胰岛素患者,(basal-bolus),转换自一天一次甘精胰岛素,已使用胰岛素患者,转换自,NPH,已使用胰岛素患者,(basal-bolus),转换自一天两次甘精胰岛素,已使用胰岛素患者,(basal-bolus),转换自,OD/BD NPH,已使用胰岛素患者,转换自甘精胰岛素,地特胰岛素体重增加少的可能机制,减少摄食,增加大脑对胰岛素的应答,作用于调节饱腹感的激素,减少能量摄入,相对于肝脏，减少外周组织的渗透量,减少外周脂肪生成,可溶性,制剂,，与白蛋白可逆性结合,1.Hennige,et al.Diabetologia.2006;49:127482.2.Banks,et al.Peptides.2010;31:228488.,3.Begg,et al.Diabetes.2015;64:245766.,4.,van Golen,et al.PLoS One.2014 Apr 16;9(4):e94483.,血脑屏障,小鼠下腔静脉注射胰岛素,地特胰岛素,与人胰岛素相比，大脑提取物中地特胰岛素浓度更高,小鼠和大鼠外周注射胰岛素,与,NPH,相比，地特胰岛素在中枢中达峰时间更短，峰值更高，作用时间更长,与甘精胰岛素相比，地特胰岛素中枢浓度也持续较高,大脑,/,脑脊液*,相对于其他胰岛素，地特胰岛素更多通过血脑屏障,T1DM,患者皮下注射胰岛素,与,NPH,相比，脑脊液中地特胰岛素浓度更高,*,一个研究提及地特胰岛素不能通过血脑屏障,与人胰岛素相比，,地特胰岛素更快更强激活下丘脑胰岛素受体及其下游底物,Hennige,et al.,Diabetologia.,2006;49:127482.,人胰岛素,地特胰岛素,*,p,0.05,IR,：,insulin receptor,，胰岛素受体；,Irs2,：,insulin receptor substrate 2,，胰岛素受体底物,2,下腔静脉注射可以达到同等外周效应的人胰岛素（,1U/Kg,）和地特胰岛素（,2U/Kg,），相应时间点提取下丘脑，检测胰岛素受体及下游底物的磷酸化情况。,PY-IR,PY-Irs2,时间,(min),时间,(min),人胰岛素,地特胰岛素,在肝脏和肌肉等外周组织，地特胰岛素和人胰岛素两组胰岛素受体的磷酸化程度和时程上类似，但在下丘脑和大脑皮质胰岛素受体及其底物活化更快更强,*,p,0.005,酪氨酸磷酸化程度（,%,）,酪氨酸磷酸化程度（,%,）,Galanin,相对表达量,NPY,相对表达量,P,0.01,P,0.05,与甘精胰岛素相比，地特胰岛素显著降低,下丘脑促摄食相关基因表达，减少摄食，减少体重增加,SD,大鼠被随机分配到正常对照组（,NC,），糖尿病对照组（,DM,，,STZ,造模），糖尿病地特组（,DM+Det,）和糖尿病甘精组（,DM+Gla,），治疗,4,周后评价各组摄食、体重以及下丘脑,NPY,和,Galanin,的表达情况。,Zafar MI,et al.J Diabetes Res.2014;2014:458104.,与甘精胰岛素相比，地特胰岛素摄食明显少，体重轻，下丘脑,NPY,和,Galanin,表达量少,NPY mRNA/,-actin NPY,蛋白,/GAPDH,Galanin mRNA/,-actin Galanin,蛋白,/GAPDH,P,0.01,P,0.05,P,0.05,P,0.05,P,0.05,P,0.05,地特胰岛素增强食欲调节相关区域大脑血流量，减少体重增加,大脑区域,NPH*,IDet,*,P,值,左侧脑岛,0.40,0.07,0.44,0.09,0.04,右侧脑岛,0.39,0.08,0.43,0.08,0.05,左侧壳核,0.40,0.07,0.44,0.09,0.04,右侧壳核,0.40,0.06,0.45,0.09,0.02,右侧尾状核,0.31 0.06,0.36 0.09,0.02,纹状体,0.37,0.06,0.42 0.09,0.02,右侧丘脑,0.38,0.06,0.43 0.08,0.04,左前扣带回,0.36,0.07,0.39,0.09,0.03,右前扣带回,0.38,0.07,0.41,0.09,0.04,右后扣带回,0.39,0.06,0.43 0.08,0.02,*平均,CBF SD(molcm,-3,min,-1,),；,#,平均CMR,glu,SD(molcm,-3,min,-1,),校正,HbA,1c,、,血糖和胰岛素水平后，食欲相关区域的脑血流量（,CBF,）差异仍然存在,12,周平均体重变化,(kg),与,NPH,治疗组相比，地特胰岛素治疗组显著相对降低患者体重,van Golen LW,et al.,Diabetes Care.2013 Dec;36(12):4050-6.,在与食欲调节和饱腹感相关的大脑区域，,使用,IDet,患者的,CBF,显著高于使用,NPH,患者,地特胰岛素治疗组,NPH,治疗组,-,3,-2,-1,0,1,2,3,内源性及外源性胰岛素在肝脏,/,外周组织胰岛素浓度梯度的差异,肝脏,/,外周组织胰岛素浓度梯度,葡萄糖利用,葡萄糖生成,外源性胰岛素,Andreani,et al.Exp,Clin,Endocrinol,Diabetes,1999;107:S15,外周组织过度胰岛素化,葡萄糖摄取及脂肪生成增加,体重增加,肝脏,/,外周组织胰岛素浓度梯度,内源性胰岛素,地特胰岛素相对恢复肝脏,/,外周组织胰岛素浓度梯度,Herring,et al.,Diabetes Obes,Metab,2014;16:18,外周组织细胞,肝脏细胞,地特胰岛素,小分子,血管腔,内皮细胞,组织,在外周组织，相对于小分子，像地特胰岛素这类的大分子更难通过内皮细胞，到达靶组织发挥作用。,在肝脏，肝血窦通透性较高，使地特胰岛素这类的大分子相对容易到达靶组织，这在一定程度上恢复了胰岛素的生理分布,与,NPH,相比，地特胰岛素肝脏选择性更高,Hordern,et al.Diabetologia,2005;48:4206,NPH,（,0.3 IU/kg,）,时间（分）,外周作用,(Rd G),肝脏作用,(Ra G),治疗间差异,:,p,0.01,GIR mg/kg/min,GIR mg/kg/min,地特胰岛素,（,9 nmol/kg,）,3.5,2.5,1.5,0.5,0,-0.5,3.5,2.5,1.5,0.5,0,-0.5,28.7%,71.3%,90,36.7%,63.3%,30,150209,270,330,389,450,510,570,630,690,750,840,Swinnen SG,et al.Cochrane Database Syst Rev 2011;(7):CD006383.,研究,Hollander 2008,214,105,8.5%,-1.00-2.03,0.03,Raskin 2009,254,131,13.1%,-1.50-2.33,-0.67,Rosenstock 2008,291,291,17.4%,-0.80-1.52,-0.08,Swinnen 2010,486,478,61.0%,-0.80-1.19,-0.41,合计（,95%Cl,）1245,1005,100%,-0.91-1.21,-0.61,-4,-2,0,2,4,倾向地特胰岛素 倾向甘精胰岛素,p0.00001,IV,期，,随机试验的平均差,(95%Cl),权重,IV,期，,随机试验的平均差,(95%Cl),甘精胰岛素,N,地特胰岛素,N,COCHRANE,荟萃分析：与甘精胰岛素相比，地特胰岛素引起的体重增加更少,该荟萃分析对,2011,年,1,月前的临床研究进行检索，共纳入,4,个临床研究，研究时间持续,24,至,52,周，共,2250,人随机接受地特胰岛素发生或甘精胰岛素。,地特胰岛素一天一次有效降低空腹血糖，安全达标。,糖尿病治疗中，血糖控制和控制体重同样重要。,地特胰岛素可以减少体重增加，其可能机制为：,能量摄入机制：减少能量摄入，减少体重增加,中枢机制：可以更多通过血脑屏障，作用于下丘脑等摄食相关区域，通过胰岛素受体增强下游通路活化，影响,NPY,等基因表达，减少食物摄入，减少体重增加,肝脏机制：相对恢复肝脏,/,外周组织胰岛素浓度梯度，在外周组织促合成作用相对减弱,总 结,