第3章药物代谢动力学.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第一节 药物的体内过程,药物的体内过程是指药物经过给药部位进入直至排出机体的过程。,血管,血管,组织,药物,蛋白,肾排泄,肝代谢,吸收,分布,一、药物的转运,被动转运,(,passive transport),主动转运,(,active transport),其他转运方式。,药物的pKa值,pKa值,是该药50%为离子型时所在溶液的pH值。,pH值每增减就可以使弱酸性或弱碱性药物的解离度改变10倍，从而影响其跨膜转运。,通过用药可轻微改变,pH,，如应用,碳酸氢钠,可碱化，而用,氯化铵,可酸化体液和尿液，应用此原理可使药物吸收或排泄的速度改变，对提高药物的吸收或促进中毒物质的排泄有临床意义。,主动转运,2主动转运：,指药物不依赖膜两侧浓度差的转运，可以由生物膜的浓度低的向浓度高的一侧转运，形成药物在特殊部位的高浓度聚积，因而又称为逆浓度梯度转运或上山转运。,特点：,需要载体；需要消耗能量；有饱和现象；竞争性抑制现象；当膜一侧的药物转运完毕后转运即停止。,其他转运方式,3其他转运方式 药物还可通过易化扩散(,facilitated diffusion)、胞吞,(,endocytosis),或胞饮(,pinocytosis)、,膜孔滤过(,filtration through pores)、,离子对转运ion-pair transport),等方式转运。,血管,血管,组织,药物,蛋白,肾排泄,肝代谢,吸收,分布,二、药物体内过程,（一）,吸收,（absorption）,吸收速度与程度,主要取决于药物的,理化性质、剂型、剂量,和,给药途径,。,首关消除,：,某些药物通过肠粘膜及肝脏时经受药物代谢酶灭活代谢，进入体循环的药量减少。,(二)、,分布,(distribution),决定药物在体内分布的因素：,?,药物与血浆蛋白的结合率,：,特点,：,(1).,可逆性,；(2).,不能跨膜转运,、代谢和排泄；(3).,暂时失去药理活性,；(4).,饱和性,；(5).,竞争性,（联合用药、临床疾病用药）。,（三）、,生物转化(代谢),1、,生物转化类型及其催化酶,：,(1),生物转化类型,：,第一相反应：,包括氧化、还原、水解。,第二相反应：,结合反应。,转化后果：？,(2),催化酶,：,专一性酶,：,如乙酰胆碱酯酶(AchE)、单胺氧化酶、它们分别转化Ach和单胺类药物。,非专一性酶,：,肝微粒体混合功能氧化酶,(肝药酶),。,组成,：,细胞色素P450，细胞色素b,5,和辅酶 (NADPH)。,功能,：,促进多种药物和生理代谢物的生物转 化。,肝药酶的特点：,（1）.专一性低；,（2）.活性有限；,（3）.个体差异性大；,（4）.受诱导而改变活性。,2、,肝药酶的诱导剂和抑制剂,：,1),诱导剂：,如苯巴比妥钠和苯妥英钠，能诱导酶的活性，加速自身或其它药物的代谢，使药物效应减弱，如苯巴比妥长期应用后产生,耐受性,。,(2),抑制剂：,如异烟肼和氯霉素，能抑制酶的活性，降低其它药物的代谢，使,药物效应敏化。,临床意义,（1）联合用药；（2）治疗。,（四）、,排泄,1、,肾排泄,(主要排泄途径):,（1）,肾小管,重吸收:,药物从,肾小管,中,重吸收量与尿液PH有关,。,弱酸性药在酸性尿中非解离型多，易重吸收，排泄慢；在碱性尿中，解离型多，重吸收少，排泄快，,如弱酸性巴比妥类中毒时，用碳酸氢钠以碱化尿液，促进排泄。(2),肾小管分泌:,同类药物之间有,竞争性抑制排泄,现象,如丙磺舒抑制青霉素自肾小管分泌。,2、,胆汁排泄,：,许多药物如洋地黄毒碱甙或其它代谢物从肝细胞经胆汁排入小肠中，结合型药物在肠中受细菌或酶的水解后可被重吸收，形成,肝肠循环,。,3、,乳汁排泄,：,某些药物如吗啡经乳汁排泄，故哺乳期用药时应注意。,第二节 药动学的基本概念,(,一)、,时量曲线,血浆药物浓度随时间的变化过程称时量关系。以浓度或对数浓度为纵坐标和以时间为横坐标作图为时量曲线。,（二）房室概念与房室模型:,一室、二室、无房室。,（三）,表观分布容积(V,d,),药在体内达到平衡时，按血药浓度(C)推算体内药物总量(A)在理论上应占有的体液容积。V,d,(L)=A(mg)/C(mg/L)=D,0,/C,0,=D/C,意义：,？,一室模型和二室模型,（四）、,生物利用度 bioavailability,F为血管外给药时，制剂中药物被吸收进入体循环的程度（相对量）和速度。,(1)生物利用度的程度:,血管外给药时A=FD,绝对生物利用度:,相对生物利用度:,（五）,药物消除动力学,1、,恒量消除(零级动力学消除),:,每单位时间内消除,恒定数量,的药物，这是由于血药浓度过高，超出了机体消除能力的极限。当血药浓度下降至最大消除能力以下时，则按一级动力学消除。,特点,：,(1)药物血浆半衰期（t,1/2,)随血浆浓度高低而变化；(2)时量曲线用普通坐标时为直线。血药浓度改为对数尺度时呈曲线。,2、,恒比消除(一级动力学),：,每单位时间内消除恒定比例的药量,，由于血药浓度较低，未超出机体消除能力的极限。,特点：,(1)药物血浆t,1/2,恒定，不随血药浓度高低而变化；(2)时量曲线用普通坐标时为曲线，血药浓度改为对数尺度时呈直线。,3、,半衰期(half-life,t,1/2,),血浆血药浓度下降一半所需的时间，t,1/2,=0.693/K。,t,1/2,的意义：？,4、,连续多次给药或单次给药血浆药物浓度的变化和稳态血药浓度,(1),恒速静脉滴注药物,时，,血药浓度没有波动地逐渐上升，,经5个t,1/2,达到稳态浓度(Css,坪值)。,(2),连续分次给药,，,即每隔一定时间(如一个t1/2)给予等量的药物时，血药浓度波动地上升，,经5个t,1/2,达Css,.,(3),单次给药,时，,经5个t,1/2,体内药量基本消除(96%).,(4)负荷剂量:,当,首次剂量加倍(负荷剂量,)时，血药浓度迅速达到Css.,(二)体内药物,体内药物 以游离型,(,free),和结合型,(,binding),两种形式进行转运或储存，两者间处于动态平衡。,游离型药物才能跨膜转运及发挥药理活性；结合型药物是药物在体内储存的形式并暂时失去药理活性。,血浆蛋白,药物血浆蛋白结合率与竞争结合,血浆蛋白结合率很高的药物在长期用药时可能发生具有临床意义的药物相互作用。,极少数血浆蛋白结合率高、消除慢和安全范围窄的药物，如华法林和磺胺或阿司匹林的相互作用。,两种药物竞争共同的血浆蛋白结合位点时,可能引起游离血药浓度增加,作用和毒性增强。,血浆蛋白,二、药物的体内过程,(一),吸收,药物的吸收是指药物由给药部位进入血液循环的过程。,除静脉给药直接进入血液循环外，其他血管外给药途径都需要吸收。常用给药途径吸收快慢顺序依次为：气雾吸入腹腔注射舌下含服直肠给药肌内注射皮下注射口服给药皮肤贴剂。临床上起效最快的是静脉注射，常用于急救；最简便、安全和常用的是口服给药，常用于门诊患者。,(二)分布(distribution),药物吸收后随血液循环到达各组织器官中的过程称为分布。,药物分布的规律是药物由静脉回流到心脏，从动脉先向体循环血流量相对大的组织器官分布，再转向血流量相对小的组织器官，最终达到各组织间分布的动态平衡。,再分布(redistribution),脂溶性高的药物如静脉麻醉药硫喷妥钠(pentothal sodium)先向血流量大的脑组织分布，药物浓度迅速升高而产生麻醉效应，但脑组织中的药物很快随血流再向脂肪组织转移，浓度迅速下降而麻醉效应消失。药物先分布于血流量大的组织器官，随后向其他组织器官转移的这种现象称为,再分布,。,药物在体内的分布,受到药物的理化性质和跨膜转运性质的影响，大多数药物在体内的分布是不均匀的，并呈现一定的器官选择性。如链霉素主要分布在细胞外液。,在给药后血液与各组织器官中的浓度达到动态平衡时，血药浓度与分布在靶器官的药物浓度成一定的比例。由于药物与靶位结合的比例决定药效强弱，因此,在治疗浓度下，血药浓度与药物效应强弱呈正相关的量效关系。,药物分布的屏障,药物在体内的分布的不均匀性还表现在某些器官组织特殊解剖结构限制药物转运而形成特殊的屏障，如,血脑屏障,(,blood-brain barrier)，,血眼屏障,(,blood-ocular barrier)，,胎盘屏障,(,placental barrier),等。,血脑屏障,在组织学上由血-脑、血-脑脊液及脑脊液-脑三种屏障组成。,高脂溶性药物可通过脂质膜转运进入中枢神经系统在脑膜炎或脑炎时，对药物通透性可增加。,治疗流行性脑膜炎和其他中枢神经系统疾病时，应选用脂溶性高的药物；相反把药物季胺化,可阻止其进入中枢神经系统,减少药物的中枢神经系统副作用。,血眼屏障,血眼屏障是指循环血液与眼球内组织液之间的屏障。,血眼屏障包括血房水屏障、血视网膜屏障等结构，它使全身给药时药物在眼球内难以达到有效浓度，因此大部分眼病的有效药物治疗是局部给药。,胎盘屏障,胎盘屏障是指胎儿胎盘绒毛与孕妇子宫血窦间的屏障。所有药物均能从孕妇体内通过胎盘进入胎儿体内，只是程度、快慢差异。由于胎盘屏障作用弱和新生儿血脑屏障发育尚不健全，所以在妊娠期禁止使用对胎儿生长发育有影响的药物。,不少的药物有致畸胎的危险,故在妊娠期应尽量避免用药,尤其对胎儿有影响的药物,以策安全。,(三)生物转化,(,biotransformation),生物转化 药物作为外源性物质在体内发生化学结构的改变称为转化或生物转化,。,药物发生转化的器官主要是肝脏，此外肠黏膜、肾、肺、体液和血液等组织的酶参与某些递质和药物的转化或灭活作用。,生物转化本质上是药物在体内温和环境中经酶促作用产生生物化学反应形成新的化合物。,生物转化,过程,生物转化分为两个时相：,相包括氧化,(,oxidation),、,还原,(,reduction),、,水解,(,hydrolysis),，,主要由肝药酶,(,cytochrome P450,CYP),和其他酶使药物分子结构中引入或暴露出极性基团，如产生羟基、羧基、巯基、氨基等；,相为结合,(,conjugation),使药物分子结构中的极性基团与体内的化学成分如葡萄糖醛酸,(,glucuronic acid),、谷氨酰胺、谷胱甘肽、乙酰基等经共价键结合，生成水溶性强、极性高的代谢物易于从肾排出体外。,Metabolism of drugs,Metabolism or biotransformation of drugs mainly occurs in liver where most enzyme systems responsible for drug metabolism are found,although extrahepatic tissues examined have some metabolic activities.,In general,biotransformation of drugs generates more polar and inactive metabolites which are more easily eliminated from the body.,生物转化后其药理活性的改变,药物经过生物转化后其药理活性发生改变。大多数药物代谢产物的药理活性减弱或无活性，称为灭活,(,inactivation)，,少数药物经生物转化后可以被活化(,activation),而出现药理活性。脂溶性强的抗结核药经肝脏生物转化的代谢产物可引起肝损害。,原形药物经过生物转化后生成的代谢产物有多种形式，有的活性减弱或消失、活性增强或转化成活性物质，甚至有毒性代谢物(,toxicity metabolite),产生。因此，将药物的转化称之为“解毒”(,detoxication),是,不确切的。,Metabolites of drug,However,in some cases,metabolites with potent pharmacological activities or toxic properties may be produced.Many drugs can induce the hepatic microsomal enzymes to increase the metabolism of drugs,while other agents can inhibit the enzymes.,前体药物(pro-drug),前体药物,(,pro-drug),是需经生物转化活化后才能产生药理效应的药物，制成前体药物给药常可避免口服给药时的首过消除对药物的灭活。,酶催化反应类型,药物的生物转化是酶的催化反应，催化酶有专一性酶和非专一性酶两大类。,专一性酶是指催化作用选择性很强、活性很高的酶，如胆碱酯酶,(,cholinesterase),灭活乙酰胆碱,(,acetylcholine，ACh,、,单胺氧化酶,monoamine oxidase，MAO),转化单胺类药物。适度抑制某专一性酶活性的物质可以延缓递质或药物的灭活速度，成为具有临床用途的药物，如胆碱酯酶抑制药新斯的明。,非专一性酶主要是指肝细胞的微粒体混合功能氧化酶系统,(,hepatic microsomal mixed-function oxidase system,，,也称为肝药酶,),。,肝药酶,肝药酶由许多结构和功能类似的细胞色素,P450同工酶,(,cytochrome P450 isozyme，CYP),组成。,研究发现，,CYP的基因和同工酶的多态性现象（,polymorphism）,很普遍，如迄今发现人体对药物代谢重要的,P450,酶系统的组成的等多种亚型，它们主要参与药物代谢的第相反应。它们的代谢底物(药物)各有差异，酶的变异也较大，如对,CYP2D6,研究发现，其亚型的变异已达50多种，对药物代谢有显著的影响，其代谢活性的个体差异（,individual difference）,可达1万倍以上。,肝药酶催化的总反应式和步骤,在酶促反应中底物,RH,2,在,NADPH,2,(还原型辅酶,II),为供氢体和,O,2,参与下。催化反应后底物,RH,2,由单加氧作用使其羟化为,RHOH，,剩下的一个氧原子接受,NADPH,2,供氢体的,H,2,生成水。上述反应式本质上是底物,RH,2,经单加氧反应形成羟化产物，故又称肝药酶为细胞色素,P450,单加氧酶系统,R,H,2,+NADP,H,2,+,O,R,HOH,+NADP+,H,2,O,Fig.3-5 Cytochrome P450 cycle in drug oxidations.In the figure,O2:oxygen RH2:parent drug;RHOH:product.,肝药酶的特性,选择性低，能催化多种药物转化；,变异性较大，常因遗传、年龄、营养和疾病等机体状态的影响而存在明显的个体差异；,酶活性易受外界因素影响而出现增强或减弱现象。,影响药物生物转化的因素,1药酶的诱导。,2药酶的抑制。,3遗传的多态性。,酶诱导和酶抑制,细胞色素,P450,同工酶受药物等因素的影响可引起活性的改变。,能够增强酶活性的药物称为酶诱导剂,(,enzyme inducer),，,而能够减弱,CYP,酶活性的药物称为酶抑制剂,(,enzyme inhibiter),。,酶诱导剂和酶抑制剂可增强或减弱自身的转化导致效应强弱变化。,酶诱导和酶抑制,长期应用苯巴比妥,(,barbiphenyl),后出现的耐受性,(,tolerance),与酶诱导作用,(,induction),使血浓度降低有关。,当合用药物时酶诱导剂可使合用药物的效应减弱，而酶抑制剂可使合用药物效应增强。,其临床意义在于,CYP,酶活性改变引起药物代谢动力学的改变，导致血浓度和药物效应的改变，也因代谢减少或毒性代谢物生成增多而增加药物毒性，以及导致其他药物间的相互作用。,Michaelos-Meuten 动力学,细胞色素,P450同工酶催化反应遵循,Michaelos-Meuten,动力学,，药物在临床常用剂量下酶促反应极快，只有极个别药物,（如阿司匹林(,aspirin)、,苯妥英）,在用量很大时会出现酶代谢饱和现象。,肝脏转化速率（提取率）,药物在肝脏转化时首先是药物随血流经过肝脏时被,提取,进入肝细胞，在酶的催化下发生转化。,当药物的经过肝脏时转化速率非常高（如,提取率0.7）时，其代谢快慢依赖于肝血流量的大小而改变，称为肝血流依赖性药物,(,hepatic blood flow dependent drug),，,它们的首过消除现象明显。,反之，当药物的经过肝脏时转化速率较低(如,提取率,24,h；,肝肾功能不良者，如影响到药物消除速率常数,K,e,值变小，药物的,t,1/2,将相应延长，此时应依据患者肝肾功能调整用药剂量或给药间隔。,零级速率,根据零级速率公式(2)：,积分得,：,当C,t,=C,0,/2,时，,t,1/2,(12),因此按零级速率消除的药物，,t,1/2,不是固定值，可随药物浓度的变化而改变。,（四）生物利用度,生物利用度(bioavailability，F)是指药物经血管外(extravascular,ev)给药后能被吸收进入体循环的百分数。因为时量曲线下面积（AUC）与药物吸收的总量成正比，因此用血管外给药的AUC(ev)与静脉给药的AUC(iv)的比值的百分数表示绝对生物利用度。而相对生物利用度以相同给药途径比较测试药物AUC(test)与标准药物AUC(standard)比值的百分数，可用于评价不同厂家同一种制剂或同一厂家的不同批号药品间的吸收率，如吸收率差异较大将导致血药浓度及药物效应的改变。,四、,生物利用度 bioavailability,F为血管外给药时，制剂中药物被吸收进入体循环的程度（相对量）和速度。,1)生物利用度的程度:,血管外给药时A=FD,绝对生物利用度:,相对生物利用度:,Fig.3-10,Fig.3-10 The theoretical plasma concentrations resulting over a period of time after the oral adimistration of three different formulations of the same dose of the same drug.Each drug has a different speed of absorption but has the same AUC.,AUC of curve A,AUC of curve B,AUC of curve C,生物利用度的速度,但是利用上述公式计算生物利用度时在理论上有一定的局限性，因为它未能反映生物利用度的速率因素。有些药物的不同制剂即使其曲线下面积,（AUC）相等，但曲线形状不同，表现为峰浓度(peak conentration,Cmax)及达峰时间(peak time,Tmax)不同，这些差异主要是,由于药物的,吸收速率不同,造成的，它,足以影响疗效，甚至产生毒性,，见图,3-10,。,bioavailability,The term“bioavailability”is used to describe the fractional extent to which a dose of a drug given orally reaches the systemic circulation.However,when absorbed drugs pass through the liver,significant metabolism and biliary excretion may occur before the drugs reach the blood circulation.Thus,bioavailability may be substantially reduced.This phenomenon is called“first-pass effect”.,五、一级速率消除与多次用药,临床治疗都是在规定疗程中，重复多次给药维持有效血药浓度来达到治疗目的的。,按表3-2数据和图3-,11,，在恒量恒速重复多次给药5个,t,1/2,后，给药量与消除量达到动态平衡，体内药物累积量可基本达到稳态浓度(,steady state concentration，Css)，,血药浓度不再升高，曲线趋向平稳故,Css,也称为坪值(,plateau)。,在达到,Css,时，血药浓度随着给药途径不同可有程度不同的波动幅度，其最高值称峰浓度(,Css,max,)，,最低值称谷浓度(,Css,min,)静脉滴注给药血药浓度上升最为平稳而且无波动；静脉注射给药或其他途径给药在药物吸收速度很快时，血药浓度波动幅度最大，在给药间隔为,t,1/2,时，可达到,Css,max,的一半。,Fig.3-11 Schematic representation of fundamental pharmacokinitic relationships for repeated administration of drugs.In the figure:(A)a drug is adiminstered in one dose at interval of,t1/2,and(B)a drug is given in two doses firstly and then added in one dose at intervals of t1/2.,峰浓度(Cssmax),谷浓度(Cssmin),负荷剂量(loading dose)给药法,对安全性大的药物如磺胺类抗菌素常采用“首剂加倍”可迅速达到,Css，,此给药方式称为负荷剂量(,loading dose),给药法，在需要立即使血药浓度达到,Css,而快速起效时采用。其实际上是将,Css,时的体内药物的累计量加上每次给药量当作负荷剂量一次性给药，再按每次给药量维持，每次给药量恰好等于,Css,时的体内药物消除量。,负荷剂量(loading dose)给药法,在静脉滴注给药的,Css,的血药浓度值时，体内药量的累计量为：,(13),式中,SS,为负荷剂量；,R,为静脉滴注速度；,A,为滴注药物浓度。,同理，如将作为负荷剂量缓慢静注，然后以静脉滴注速度 和滴注药物浓度 （即单位时间给药量 ）维持，即可在静注后达到,Css，,并在后续的静脉滴注给药期间内保持此浓度。,达到Css的时间和浓度,理论上，达到Css的时间都为5个,t,1/2,，值得注意的是：如给药间隔不变，剂量减半时Css减半，达到Css时间不因剂量改变而变化，即给药方案无论如何中途改变，达到新的Css时间也必定为新给药方案实施后的5个,t,1/2,。,复习思考题,试述药物,biotransformation,的过程及结果。,何为,hepatic,microsomal,mixed-function,oxidase,system,？,其在药物代谢过程中的作用与意义是什么？,本章参考及推荐阅读文献：,1.Wilkinson G.2001.Pharmacokinetics:The dynamics of drug absorption,distribution,and elimination.In Hardman JGLimbird LE.Goodman Gillmans the pharmacological basis of therapeutics.(10th ed.)New York:McGraw-Hill.pp3-30,第 3 章学习结束,END！,下一章,主菜单,前一章,