第3节--药物代谢动力学.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,一、药物的体内转运方式,被动转运,（,passive transport,）滤过（,filtration,）被动扩散（,passive diffusion,）,载体转运,（,carrier transport,）,主动转运（,active transport,）易化扩散（,facilitated diffusion,）,胞饮作用,（,pinocytosis,）,1.,被动转运,滤过：,药物通过亲水膜孔的转运，在流体静压或渗透压的作用下，许多小的、水溶性的极性和非极性物质的转运方式,被动扩散（简单扩散）：,一级动力学过程,特点：,药物自高浓度向低浓度方向转运；转运速度与膜两侧浓度差呈正比；不消耗细胞代谢能,大部分药物的转运方式,弱酸,（,Weak acid,）,弱碱,（,Weak base,）,H,+,HA,A,-,HA,H,+,A,-,B,BH,+,H,+,H,+,B,BH,+,*,The pH on each side of the membrane determines,the equilibrium on each side,细胞外,（,extracellular,）,pH,细胞内,（,intracellular),pH,3.,胞饮作用,胞饮,-,入胞作用、出胞作用（包括吞噬）,高分子物质如蛋白质、多肽类、脂溶性维生素和重金属等，可被肠道上皮细胞以吞噬方式吸收,新生儿胃肠道有活跃的胞饮现象，可从母乳中摄取免疫球蛋白和多肽激素,跨膜转运（,Membrane Transfer,）,ATP,ADP-Pi,passivediffusion,carrier-mediated,endocytosis,active,passive,二、药物的体内过程,指药物进入机体到药物从机体消除的全过程，包括吸、分存、生物转化及排泄,第三节：药动学,（一）药物吸收,从给药部位跨膜转运进入血循环的过程,1,、给药途径,（,1,）口服给药：常用而安全,吸收部位：主要在小肠粘膜,影响因素：药物崩解度、胃肠液,PH,值、胃排空速度、食物、首过消除,（,2,）舌下和直肠给药：与口服给药不同,口腔吸收：吸收快，无首过消除，但吸收面小，药物溶出难，如硝酸甘油,第三节：药动学,图,1-22,首过消除示意图,首关效应 （,First Pass Effect,）,药物在通过肠粘膜和肝脏时，因经过灭活代谢而进入体循环的药量减少现象。,一、药物吸收,直肠吸收：吸收面小，慢而不规则，大部份药不能完全避免首过消除，如水全氯醛,（,3,）肌内和皮下给药：是常用的胃肠外注射给药方法,吸收特点：可避免胃肠中酸、碱及消化酶的影响；可避免首过消除；给药剂量准确；药物效应快速、显著,第三节：药动学,一、药物吸收,影响因素,A,、药物在组织间液中溶解度,B,、注射部位血流量,C,、注射药物剂型,（,4,）吸入给药：适于挥发性药物和气体药物，如吸入性全身麻醉药,第三节：药动学,一、药物吸收,（,5,）经皮给药：若在制剂中加入透皮剂如氮酮等，则吸收会更快；如硝酸甘汕粘贴剂,（,6,）血管内给药：无吸收过程，可迅速起效，操作较复杂，要求无菌操作,第三章：药动学,图,1-23,给药方式与血药浓度的关系,一、药物吸收,2,、药物制剂的生物利用度：指经任何给药途径给予一定剂量的药物后到达全身血液循环内药物的百分率，即由药物的吸收程度和吸收速度所决定。,（,1,）绝对生物利用度,F=,吸收进入体循环药量,/,给药剂量,100%,（,2相对生物利用度,F=,受试制剂的,F/,参比制剂的,F 100%,（二）药物分布,指药物从血液循环跨膜转运到细胞间液及细胞内液的过程；影响因素如下：,1,、药物与血浆蛋白结合：结合与游离是一个动态平衡。,（,1,）结合型药物特点：分子量大，不能跨膜转运，暂时失去药理活性，不被肝代谢灭活，不被肾排泄；使药物分布减少、减慢，药效减弱、延长。,第三节：药动学,（二）药物分布,（,2,）结合率具有饱和性：当血药浓度过高，血浆蛋白结合率达饱和时，血浆内游离药物突然增多，甚至出现毒性反应。,第三节：药动学,（二）药物分布,（,3,）结合点药物置换：许多理化性质相似的药物可发生竞争性置换，被置换出来的药物，效应增强或毒性增大；如华法林和双氯芬酸同时应用，可能导致自发性出血；香豆素类抗凝血药及口服降血糖药易受阿斯匹林等解热镇痛药置换而分别产生出血和降血糖反应。,第三节：药动学,（二）药物分布,2,、体液,PH,值：如果改变体液,PH,值，则能改变药物分布的方向；如碳酸氢钠能碱化血液和尿液，促进弱酸类药如巴比妥类药由脑细胞向血液再向尿液分布，然后随尿排出；提高血液,pH,值可使弱酸性药物向细胞外液转移，弱碱性药物向细胞内转移，反之亦然。,第三节：药动学,（二）药物分布,3,、器官血流量：组织或器官血流量多、血流快，则药物分布也越多越快，反之亦然；如高灌注量的心、肝、肺、肾和脑分布快且药量多，而低灌注量的肌肉、皮肤、脂肪和大多数内脏分布慢且药量少，而且受药物脂溶性影响；如脂肪组织血流量虽少，但脂肪组织面积很大，它是脂溶性药物的巨大贮库，早期分布的药还可再分布如硫喷妥（钠）。,第三节：药动学,（二）药物分布,4,、药物与组织的亲合力：若药物与某些组织有特殊亲和力，则在该组织中浓度明显高于其它组织。如碘在甲状腺组织中浓度高于其它组织,1,万倍，故放射性碘可作为诊断和治疗甲状腺功能亢进的一种手段；氯喹在肝组织中浓度高于血浆,700,倍，适用于治疗阿米巴病。但有些药物分布区域与作用部位不一致如强心甙 类肝组织中浓度更高但作用于心脏,。,第三节：药动学,（二）药物分布,5,、特殊屏障：表明组织对药物通透有特殊的选取择性。,（,1,）脑屏障：包括血,脑屏障、血,脑脊液屏障和脑脊液,脑屏障，小分子、低解离度、低蛋白结合率的脂溶性药物容易通过，脑屏障临床意义较大。,（,2,）胎盘屏障：与细胞膜相似。,（,3,）眼屏障：包括血,-,房水屏障和血,视网膜 屏障。,第三节：药动学,血脑屏障,Blood Brain Barrier,胎盘屏障,胎儿与母体循环系统之间的屏障称为,胎盘屏障（,Placental barriers,）,孕妇服药应非常慎重,（三）药物生物转化,进入机体的药物在药酶影响下发生化学结构变化，称为药物生物转化。,1,、药物转化方式，可分两类：,（,1,）一相反应：即氧化、还原或水解反应；大部分药会被灭活，小部分药的代谢产物仍有活性，少数无药理活性的前药会被活化，少数药转化为毒性代谢物。,（,2,）二相反：即结合反应。,第三节：药动学,（三）药物生物转化,2,、药物转化酶系,（,1,）微粒体酶：简称肝药酶，是促进药物转化的主要酶系统，特点是：专一性低、变异性大和活性可变。,（,2,）非微粒体酶系：布在于肝、肠、肾部位；如胆碱脂酶和单胺氧化酶。,第三节：药动学,图,1-24,细胞色素,P450,单氧化酶系示意图,（三）药物生物转化,3,、药酶诱导与抑制：联合用药时要注意。,（,1,）酶诱导：指肝药酶活性增强。,酶诱导药：凡能增强肝药酶活性或增加药酶生成的药物；如苯巴比妥、利福平、苯妥英钠、卡马西平和双香豆素类药等。,（,2,）酶抑制：指肝药酶活性减低。,酶抑制药：凡能减弱肝药酶活性或减少其生成的药物；如氯霉素和异烟肼等。,第三节：药动学,（四）药物排泄,药物及其代谢产物经排泄器官或分泌器官排出体外的过程，称为药物排泄。,1,、肾排泄：大多数药经肾小球过滤排出，少数药在近曲小管经载体主动分泌排出。,（,1,）肾排泄药物的特点：,A,、尿药浓度高：如青霉素、庆大霉素等。,B,、尿药重吸收：如洋地黄毒苷。,C,、竞争性抑制：如青霉素与丙磺舒。,第三节：药动学,1,肾排泄,肾脏是最重要的排泄器官,（四）药物排泄,（,2,）影响肾排泄的因素：,A,、肾功能：肾清除率和肾小球滤过率成正比，肾功能不全或减退时，主要经肾排泄的药物消除减慢、血浆半衰期延长、可导致蓄积中毒。,B,、尿液,PH,值：治疗中改变尿液,PH,值可改变弱酸性与弱碱性药物的解离度和排泄速度；如静滴氯化铵加快氨茶碱排泄。,第三节：药动学,药物经肾小球滤过后部分在肾小管重吸收，尿液的,pH,可影响重吸收,（四）药物排泄,2,、胆汁排泄，具有以下特点：,（,1,）胆汁药物浓度高：红霉素、利福平。,（,2,）肝肠循环：从肝细胞经胆汁排入肠腔的药物，再由肠吸收入血的过程；肝肠循环多，半衰期长，药效持久，如洋地黄毒苷和地高辛等。,第三节：药动学,肝肠循环,肝,胆,十二指肠,小肠,血液,（四）药物排泄,3,乳汁排泄：哺乳期妇女用药应注意，尤其是毒性较大的药物如吗啡、氯霉素和甲巯咪唑等。,4,、其它排泄途径：挥发性药主要从肺排出如异氟烷、氧化亚氮等；很多药可从唾液排出；胃肠也能排泄药物等。,第三节：药动学,三、血浆药物浓度的动态变化,（一）时量关系与时效关系,1,、药,时曲线，是指在给药后不同时间采集血样，测定血药浓度，并以血药浓度为纵座标、时间为横座标所绘制的血药浓度随时间变化而升降的曲线。,（,1,）潜伏期,（,2,）持续期,（,3,）残留期,第三节：药动学,第三节：药动学,图,1-25,药时曲线,（二）药物消除与蓄积,1,、恒比消除：指单位时间内消除恒定比例的药物。表明消除速率与血药浓度相关，公式：,dc/dt=-kC,，图,18,。,2,、恒量消除：指单位时间内消除恒定数量的药物。表明消除速率与血药浓度无关，公式：,dc/dt=-k,，图,19,。,第三节：药动学,第三章：药动学,血药浓度,(C),血药浓度（,C,）,图,1-28,恒比消除,第三章：药动学,图,1-29,恒量消除,（三）某些药代动力学参数,1,、半衰期：指血浆药物浓度下降一半所需时间。公式：半衰期,=0,。,693/K,（,1,）半衰期的特点：每一种恒比消除的药物，其半衰期是一恒定值；肝功能不全可使经肝转化的药物半衰期延长；肾功能不全可使经肾排泄的药物半衰期延长,（,2,）半衰期的意义：药物分类的依据；确定给药间隔时间；预测达到稳态血药浓度的时间；预测药物基本消除的时间,第三节：药动学,（三）某些药代动力学参数,2,、表观分布容积：是假定药物均匀分布于机体所需要的理论容积，公式：,Vd=D/C,（,1,）影响因素：药物脂溶性低、与血浆蛋白结合率高及与组织蛋白结合率低，则药物的表观分布容积小；反之亦然,（,2,）临床意义：可反映药物分布的广泛程度或与组织中生物大分子结合的程度，可用于：推测药物分布范围；推测药物排泄速度；推测体内药物总存量或达某一有效血药浓度时的剂量,第三节：药动学,（三）某些药代动力学参数,3,、清除率：指单位时间内从体内所清除的药物表观分布容积数，即单位时间内有多少容积体液中的药物被清除，公式：,CL=kVd,清除率主要反映肝肾的功能，肾排泄多的药物易受肾功能影响，肝转化多的药物易受肝功能影响；故肝肾功能不全的病人，应适当调整剂量或延长给药间隔时间，免得过量蓄积而中毒,第三节：药动学,（三）某些药代动力学参数,4,、坪值：恒比消除的药物在连续恒速给药或分次恒量给药的地过程中，初始吸收快于消除，血药浓度会逐渐增高，消除速度也逐渐增大，当吸收等于消除时，血药浓度维持在一个基本稳定的水平,（,1,）坪值的特点：,凡属恒比消除的药物，恒量给药时达到稳态浓度所需的时间均为,5,个半衰期。当单位时间内给药总量不变时，延长或缩短给药间隔，并不影响达到稳态浓度的时间,第三节：药动学,三）某些药代动力学参数,静脉恒速滴注能维持稳态血药浓度而无明显的波动；分次肌注或口服稳态浓度有波动，而且，给药间隔时间越长波动幅度越大,稳态浓度的高低取决于恒量给药时的剂量，剂量大则稳态浓度高图,1-11,第三节：药动学,第三节：药动学,图,1-31,连续给药的药时曲线,（三）某些药代动力学参数,（,2,）坪值的意义,调整给药剂量的依据,确定负荷剂量的依据,负荷量：首次剂量就能达到稳态浓度的剂量。恒量分次肌注或口服时可采用首剂加倍；静脉滴注可采用第一个半衰期滴注剂量的,1.44,倍静脉注射给药,制定理想给药方案的依据：除恒量消除、治疗指数太小及半衰期特长或特短的药物外，宜每隔一个半衰期给半个有效剂量并首剂,加倍,第三节：药动学,