章利尿药.ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,第十三章 利尿药,Diuretics,主讲：陈长中 博士,南阳师范学院化学与制药工程学院,药 理 学,Pharmacology,利尿药的概念,尿液生成的机理及利尿药的作用原理,（第一节）,分类及药物,（第二节）,高效利尿药,呋塞米,中效利尿药,氢氯噻嗪,低效利尿药,氨苯蝶啶、螺内酯,内容提要,利尿药：,直接作用于,肾脏,，增加水和电解质（,Na,+,、,Cl,-,、,K,+,、,Ca,2+,、,Mg,2+,）排泄，使,尿量增加,的药物。,临床上用于各种原因引起的,水肿,，也可用于,高血压、尿路结石等非水肿性疾病,的治疗。,利尿药的概念,肾脏解剖图,肾小球滤过（原尿）,肾小管和集合管的重吸收,肾小管和集合管的分泌（终尿）,尿的生成过程,第一节 利尿药,作用的生理学和药理学基础,（一）肾小球的滤过,180 L,12 L,动脉血,入球小动脉,肾小球,出球小动脉,肾血管外,毛细血管,静脉,静脉血,滤过,血浆中一部分水、无机盐、,葡萄糖、尿素,原尿中的大部分水、一部分无机盐、,全部葡萄糖,肾小囊,肾小管,原尿,终尿,重吸收,严重心衰或休克时，发挥利尿作用（氨茶碱、多巴胺）,近曲小管的离子转运,因以下各段对,Na,+,、,H,2,O,重吸收有代偿性增加，,HCO,3,-,排出增加易致代谢性酸中毒，,近曲小管不是利尿药产生利尿作用的主要部位,。,碳酸酐酶抑制剂,乙酰唑胺,（）,CA,：,碳酸酐酶,ATP,Na,、,K,-ATP,酶,弱效利尿,2.,髓袢降支细段,该段上皮细胞,对水通透，,对,Na,+,和尿素不通透,。,尿液流经此段至髓袢底部，管腔内,渗透压逐渐升高,。,3.,髓袢,升支粗段,重吸收原尿中的,30,35%,的,Na,+,，,不伴水的重吸收,。,存在,Na,+,-K,+,-2Cl,-,同向转运蛋白,，,Na,+,泵是同向转运的驱动力。,K,+,形成再循环。,Ca,2+,、,Mg,2+,可从细胞旁道重吸收。,髓袢,升支粗段的离子转运,S,同向转运蛋白,离子通道,肾对尿液的稀释和浓缩,肾对尿液的稀释功能：,当尿液流向肾皮质时，管腔内渗透压逐渐由,高渗变为低渗,，直至形成无溶质的净水。,肾对尿液的浓缩功能：,由于,NaCl,等重,吸收到组织间液，形成肾髓质高渗区，低渗尿流经处于高渗髓质中的集合管时，在,抗利尿激素,ADH,（加压素）,的影响下，水被重吸收，使尿液浓缩。,髓袢升支粗段：影响肾对尿液的稀释和浓缩,Ca,2+,Mg,2+,K,+,高,渗,髓,质,H,2,O,H,2,O,H,2,O,H,2,O,高渗,髓质,皮质,低渗,ADH,髓袢,升支粗段的离子转运,呋塞米,强效利尿：,肾的稀释功能,肾的浓缩功能,H O,H O,Na,Na,近曲小管,降 支,髓 袢,升 支 粗 段,NaCl,Na,远曲小管,集合管,髄质,等渗,低渗,H,2,O,H,2,O,H,+,H,+,4.,远曲,小管,重吸收原尿中的,5,10%,的,Na,+,。,存在,Na,+,-,Cl,-,同向转运蛋白,，将,Na,+,、,Cl,-,同向转运至细胞内，,对水几乎不通透,，进一步稀释尿液。,Ca,2+,在,甲状旁腺激素（,PTH,）,调节下，经钙通道至细胞内，再经,Na,+,-Ca,2+,交换转运到细胞间液。,远曲,小管初段的离子转运,噻嗪类,中效利尿,5.,集合管,重吸收滤液中,2,5%,的,Na,+,。,主细胞：,K,+,-Na,+,交换,A,型插入细胞：,H,+,-Na,+,交换，受醛固酮的调节促进,H,+,-Na,+,交换。,促进,Na,+,通道转运蛋白合成，促进,Na,+,向细胞内转运。,激活,Na,+,泵，促进,K,+,-Na,+,交换。,只有在,抗利尿激素,存在下，集合管才对水通透（通过水通道蛋白）。,5.,集合管,H,+,Na,+,HCO,3,H,2,CO,3,CO,2,+H,2,O,CO,2,H,+,+,NH,3,NH,4,+,低效利尿,(,三）利尿药的分类,高效利尿药,作用于髓袢升支粗段,，干扰,Na,+,-K,+,-2Cl,-,同向转运。常用药物：,呋噻米、布美它尼、拖拉塞米、依他尼酸、阿佐塞米,等。,中效利尿药,低效利尿药,作用于远曲小管,，抑制,Na,+,-Cl,-,同向转运。主要的药物有,噻嗪类（氢氯噻嗪等）,和,噻嗪样利尿药（氯噻酮、吲哒帕胺等）,。,作用于远曲小管末端和集合管,，抑制,K,+,、,Na,+,交换而产生弱的利尿作用。包括,Na,+,通道阻滞药（氨苯蝶啶、阿米洛利）,和,醛固酮受体拮抗药（螺内酯）；,抑制近曲小管碳酸酐酶,（乙酰唑胺）,利尿药作用部位,高效,中效,低效,低效,低效,（一）高效利尿药,第二节 影响电解质转运的利尿药,呋噻米（速尿）,布美它尼,（作用强，毒性小）,托拉塞米,依他尼酸（毒性大，少用）,阿佐塞米,吡咯他尼,作用快而短暂，口服约,30,分钟起效，,1,2,小时达高峰，作用维持约,6,8,小时；,静脉注射约,510,分钟起效，,0.5,1.5,小时达高峰，维持,4-6,小时。,t,1/2,约,1h,，肝肾功能不全时可达,10h,。,血浆蛋白结合率大。,个体差异大。,呋塞米（,Furosemide,，,呋喃苯胺酸、速尿）,药动学,呋塞米,药理作用与机制,作用于,Na,+,-K,+,-2Cl,-,同向转运蛋白，抑制,NaCl,的重吸收，使尿液的稀释功能受到抑制。,使尿液的浓缩功能受到抑制。,尿中,H,+,及,K,+,排出增加，致低血钾及低盐综合征。,Cl,-,的排出大于,Na,+,的排出，易致低氯性碱中毒。,尿中,Mg,2+,排出增加，产生低镁血症。,较少发生低钙血症。,1.,利尿,作用：,迅速、强大而短暂,2.,扩血管作用,扩张小动脉，增加肾血流量，肾衰时尤明显。,扩张小静脉，减轻心脏负荷，减轻肺水肿。,呋塞米,药理作用与机制,严重水肿：,因易引起电解质紊乱，用于其它利尿药无效的顽固性水肿和严重水肿。,急性肺水肿和脑水肿：,静注呋塞米扩张静脉，降低心脏负荷，消除左心衰竭，用于急性肺水肿。能使血液浓缩，血浆渗透压增高，有利于消除脑水肿。,呋塞米,临床应用,急性肾功能衰竭：,增加肾血流量，对急性肾衰早期的少尿及肾缺血有明显改善作用。,加速有毒物质的排泄：,用于苯巴比妥、水杨酸类、溴化物等急性中毒的解毒。,呋塞米,临床应用,呋塞米,不良反应,水电解质紊乱：,可引起低血容量、低血钾、低血钠、低血镁、低氯性碱血症等。低血钾最常见，要注意及时补充钾、镁。,耳毒性：,表现为眩晕、耳鸣、听力减退及暂时性耳聋。应避免与其他可导致耳聋的药物（如氨基糖苷类）合用。,高尿酸血症：,呋塞米和尿酸竞争肾小管上的有机酸分泌系统，减少尿酸的排泄，并能增强近曲小管对尿酸的重吸收。,其他：,胃肠道反应、白细胞、血小板减少、过敏反应等。,呋塞米与,药物相互作用,增加,强心苷,对心脏的毒性,与,氨基糖苷类,合用可加重耳毒性,与,第一、二代头孢菌素,合用，加重肾毒性,与,阿司匹林,、,双香豆素,等合用竞争血浆蛋白易致出血,与,糖皮质激素,合用易致低血钾,起效快、作用强、毒性低、用量小。,扩张血管增加肾血流量、改善肺循环。,排钾作用小于呋塞米。,同类药物还有,托拉塞米,。,布美他尼,bumetanide,（丁苯氧酸）,（二）中效利尿药,2.,噻嗪样利尿药,氯噻酮、吲达帕胺等无噻嗪环结构，但其作用及作用机制与上相似，称噻嗪样作用利尿药。,1.,噻嗪类利尿药,氯噻嗪,氢氯噻嗪,氢氟噻嗪,苄氟噻嗪,环戊噻嗪,1.,噻嗪类利尿药,口服吸收良好，在体内不被代谢，大部分以原形从肾排出，与血浆蛋白结合率高。,苄氟噻嗪、三氯噻嗪、环戊噻嗪脂溶性较大，氯噻嗪脂溶性低，口服吸收不良。,氢氯噻嗪,是临床较常用的利尿药。,药动学,噻嗪类利尿药,药理作用,1.,利尿作用,中等强度利尿,作用,远曲小管近端,，干扰,Na,+,-Cl,-同向转运系统,影响尿的稀释功能而利尿,，不影响尿的浓缩过程,轻度抑制碳酸酐酶，抑制,H,+,-Na,+,交换,促进,K,+,排出，致,低血钾,促进,Mg,2+,排出，致,低血镁,促进,Ca,2+,重吸收，产生,高钙血症,2.,降压作用,用药早期：利尿作用引起血容量下降而,降压,。,长期用药：通过排钠作用，降低血管对儿茶酚胺的敏感性发挥降压作用，还可诱导动脉壁产生肌肽、前列腺素等扩血管物质，松弛血管平滑肌，但作用较弱。,噻嗪类利尿药,药理作用,3.,抗尿崩症,尿崩症是由于抗利尿激素（,ADH,）分泌不足（中枢性或垂体性尿崩症），或肾脏对,ADH,反应缺陷（又称肾性尿崩症）而引起的症候群，其,特点是多尿、烦渴、低比重尿和低渗尿,抑制磷酸二酯酶，使水通透性增加,噻嗪类利尿药,药理作用,噻嗪类利尿药,临床应用,1.,水肿：,是,轻中度心源性水肿首选利尿药,。肾性水肿肾功能损害较轻者效果较好，肾功能不全者慎用。对肝性水肿与螺内酯合用效果好，但易致血氨升高。,2.,高血压：,单用治疗轻度高血压，也可作为基础降压药，与其他降压药合用治疗中、重度高血压，减少后者的剂量，减少副作用,3.,尿崩症：,轻型，减少尿崩患者的尿量，重型疗效差。,4.,其他：,高尿钙症和骨质疏松。,噻嗪类利尿药,不良反应,1.,电解质紊乱：,低血钾、低血钠、低血氯，其中低血钾较常见，与强心苷类或氢化可的松合用应及时补钾，还引起高血氨，肝硬化患者慎用。,2.,高尿酸血症和高尿素氮血症：,噻嗪类与尿酸竞争同一分泌机制，较少尿酸的排出，痛风患者慎用。,3.,降低肾,小球滤过率,，加重肾功能不全，,禁用于严重肾功能不全者,4.,高血糖：糖尿病患者慎用。,5.,脂质代谢紊乱：,男性尤为明显。,6.,过敏反应：,粒细胞及血小板减少，与磺胺类有交叉过敏反应。,噻嗪类利尿药,不良反应,2.,噻嗪样利尿药,氯噻酮,chlortalidone,利尿强度与氢氯噻嗪相当，但维持时间长，对碳酸酐酶抑制作用强。可致畸胎，还可引起男性性功能减弱。,吲达帕胺,indapamide,利尿作用较氢氯噻嗪强，丢钾作用弱，对糖耐量及血脂无影响，是相对安全、不良反应较少的中效利尿药。,（三）低效利尿药,醛固酮受体拮抗药：,螺内酯,：作用于远曲小管远端和集合管。,Na,+,通道阻滞药：,氨苯蝶啶,、,阿米洛利,：阻断,Na,+,通道，减少,Na,+,的重吸收。,近曲小管碳酸酐酶抑制药,乙酰唑胺,有明显的,首关效应和肝肠循环,，血浆蛋白结合率高，代谢产物仍有活性，极少从尿中排出。,作用弱，起效慢而维持久，属留钾性利尿剂。,药动学,螺内酯,spironolactone(,安体,舒通）,利尿作用较弱，,较少单用,，常与丢钾利尿药合用。,用于伴醛固酮升高的顽固性水肿，如充血性心力衰竭、肝硬化腹水及肾病综合症。,螺内酯,作用与用途,螺内酯结构与醛固酮相似，,与醛固酮竞争受体,，拮抗醛固酮的排钾保钠作用，,促进,Na,+,和水的排出,，减少,K,+,的排出。,螺内酯,不良反应,1.,高血钾,，常表现为嗜睡、嫉妒疲乏、心率减慢及心率失常等。,2.,胃肠道反应：,消化道溃疡患者禁用。,3.,中枢神经系统反应,4.,性激素样作用,5.,其他：,口渴、皮疹、粒细胞,缺乏及肌痉挛。,氨苯蝶啶、阿米洛利,二者结构不同但作用相同。,作用于远曲小管远端及集合管上的,Na,+,通道，阻滞,Na,+,的再吸收，抑制,K,+,-Na,+,交换，使,Na,+,和水排出增加，同时伴有血钾升高。,单用疗效较差,，常与噻嗪类合用，疗效较好。,作用和用途,常见消化系统症状；长期服用可引起,高血钾症,；,氨苯蝶啶可致叶酸缺乏，肝硬化患者服用后可发生,巨幼红细胞性贫血,。,不良反应,氨苯蝶啶、阿米洛利,乙酰唑胺,acetazolamide,作用于近曲小管，,抑制碳酸酐酶,，,临床较少,作为利尿药用。,抑制眼睫状体上皮细胞和中枢神经细胞中的碳酸酐酶，减少房水和脑脊液的生成，降低眼内压。用于,青光眼和脑水肿,的治疗。,作用及机制,嗜睡、面部和四肢麻木感，低血钾、代谢性酸中毒，并易形成肾结石。肝、肾功能不全患者慎用。,不良反应,药 物,抑制,Na,+,-K,+,-2Cl,-,共同转运系统,髓袢升支粗段,呋噻米,布美他尼依他尼酸,噻嗪类,吲哒帕胺,远曲小管近端,螺内酯,氨苯喋啶,阿米洛利,远曲小管,及集合管,竞争醛固酮受体或阻滞,Na,+,通道，抑制,K,+,-Na,+,交换,抑制,Na,+,Cl,-,共同转运系统,主要作用部位,作用机制,四、临床应用原则,1.,心源性水肿：,轻、中度宜选用噻嗪类；,重症选用高效利尿药，注意补钾或加服留钾利尿药。,2.,肾源性水肿：,急性肾炎水肿：低钠膳食卧床休息,慢性肾炎水肿：补充血蛋白及限食氯化钠；,重度水肿加服氢氯噻嗪并补充钾盐，无效时改用高效利尿药并补钾。,3.,肝性水肿：,宜先用醛固酮受体拮抗剂（螺内酯）和氨苯蝶啶，疗效不佳时，合用噻嗪类或高效利尿药。,4.,急性肺水肿和脑水肿：,静注呋塞米等高效利尿药减轻心脏负荷，消除肺水肿，但对伴有心源性休克的患者禁用。,对脑水肿与甘露醇合用，可明显降低颅内压。,临床应用原则,临床应用原则,5.,急性肾衰竭：,急性肾衰早期应用高效利尿药，通过利尿及增加肾血流量及流速而防止肾小管萎缩和坏死。,急性肾衰少尿期：噻嗪类,严重肾衰（无尿期）：禁用高效类,第三节 渗透性利尿药,具备如下特点：,药理作用主要,依赖于药物分子在溶液中产生的渗透压,。,多采用大剂量,静脉注射给药,。,除葡萄糖外，大多在体内不易被代谢，以原形从肾小球滤过，不易被肾小管再吸收，提高血浆及肾小管腔渗透压，产生渗透性利尿作用,脱水药（,dehydrant,agents,）：,又称渗透性利尿药,(osmotic diuretics),，代表药有甘露醇、山梨醇、高渗葡萄糖等。,甘露醇,mannitol,药理作用,1.,脱水作用：,迅速提高血浆渗透压，使组织间液水分向血浆转移。,2.,利尿作用：,增加血容量、肾小球滤过率,减少髓袢升支对,Na,+,、,Cl,-,重吸收，干扰髓质高渗的形成,增加肾髓质血流量,甘露醇,临床应用,1.,脑水肿及青光眼：,脑水肿首选药。,2.,预防急性肾功能衰竭：,维持足够的尿流量,肾小管内有害物质被稀释,改善早期的血流动力学变化,注射太快引起一过性头痛，头晕、视力模糊。,禁用心功能不全、活动性颅内出血、尿闭者。,静注时切勿漏出血管外，否则可引起局部组织肿胀，严重时可致组织坏死。,甘露醇,不良反应,山梨醇,是甘露醇的同分异构体。作用相似甘露醇，但较弱。价格便宜，故常被选用。,高渗葡萄糖,可部分地从血管弥散进入组织中，并易被代谢利用，故作用弱而不持久，与甘露醇合用，用于脑水肿或青光眼,其他脱水药,End,