第二十章解热镇痛抗炎药..ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第,20,章 解热镇痛抗炎药,Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs,目标要求,1,2,3,掌握阿司匹林的药理作用、临床应用及常见不良反应。,熟悉解热镇痛抗炎药的共同作用及作用机制,了解解热镇痛抗炎药的分类及各类代表药物。,解热镇痛抗炎药,一类在化学结构方面很不相同，但却具有相似的解热、镇痛、抗炎作用和一些共同不良反应的药物,其抗炎作用与肾上腺皮质激素（甾类化合物）有相似之处，又称为,非甾体抗炎药,(,non-steroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDs,),学习要点,水杨苷,水杨酸,乙酰水杨酸,1899年aspirin上市,1898 Dr.Felix Hoffmann,1853 Gerhardt,5世纪前,醋酐,+,发展过程,：,20世纪50年代,吡唑酮类药物如,保泰松,，抗炎和止痛作用强,曾风行20余年；副作用多且重，提议慎用或不用。,60年代,消炎痛类,解热、镇痛、抗炎作用很强，且价廉，是治疗强直性脊柱炎的首选药，因不良反应,尤其对胃肠道、肝、肾的损害,已被同类的阿西美辛等替代。,70年代以后的,布洛芬、双氯芬酸、吡罗昔康,等，均以疗效较好和不良反应较少而被广泛采用。,80年代,舒林酸、阿西美辛等。,90年代,选择性环氧化酶-2(COX-2)抑制剂,的发展，将本类药物的研究推向了一个新的高潮。主要有,尼美舒利、塞来昔布,等。,解热镇痛抗炎药的共同作用,解热作用,镇痛作用,抗炎作用,抑制,COX活性,，减少体内前列腺素,(PG)合成,损伤因子 细胞因子IL-1,/IL-6/IL-8/TNF COX-,2,PGs,解热镇痛抗炎药分类,1,2,水杨酸类：,乙酰水杨酸,水杨酸钠,苯胺类：对乙酰氨基酚 非那西汀,吡唑酮类：保泰松 羟基保泰松,其他有机酸类：吲哚美辛 布洛芬,二芳基吡唑类：塞来昔布,二芳基呋喃酮类：罗非昔布,非选择性COX抑制药,选择性的COX抑制药,战栗,肌紧张,肌肉运动,内分泌腺活动,基础代谢,糖类,蛋白,脂类,不感蒸发,出汗,皮肤血流,体表面积,换衣着,环境条件,传导、辐射,蒸发,36,37,38,39,35,产热,散热,下丘脑的体温调节中枢,调定点学说,解热作用,高热,、,持久发热,精细调节,产热,散热,病原体,毒素,刺激,中性粒细胞,产生,内热原,进入,作用于,产热,散热,2,调定点,调节中枢使,升高,此类药物,调定点,散热,体温,恢复正常,PGE,2,生成减少,下丘脑体温调节中枢,解热作用,解热机制：,是抑制下丘脑体温调节中枢,环氧酶活性,从而抑制PG的合成,散热,体温调定点恢复正常水平。,特点：1.仅使高热体温降至正常,对正常体温无影响。(,注意与氯丙嗪相比较,）,2.仅影响散热过程,不影响产热过程。,解热药与氯丙嗪对体温的影响,解热 正常体温 散热产热 作用机制,解热药 +-抑制PGs,合成,氯丙嗪 +阻断DA,受体,发热,是机体的防御反应，热型是诊断疾病的重要依据。,应用解热药应注意：,1.一般性发热尽量不用，热度过高或持久发热者可使用解热药。,2.不可用量过大，尤其是对老人和小儿。,3.,发热原因不明，慎用解热药,。,4.解热药的应用是对症治疗，,退热的同时强调加强对因治疗,。,镇痛作用,不成瘾，不(-)呼吸。,损伤发炎,产生,释放,致痛物质,(+),痛觉感受器疼痛,慢性钝痛-有效，剧痛、绞痛-无效,缓激肽,组织胺,5-HA,PGs,痛觉感受器敏感性放大疼痛,此类药物,（-）,Aspirin,和,Morphine,在镇痛作用方面的比较,Aspirin,Morphine,作用部位,主要在外周 中枢,作用机制,抑制PG合成 激活阿片受体,作用强度,中等 强大,临床应用,慢性钝痛 剧烈疼痛,成瘾性,无 易产生,镇痛作用的特点,受体,受体,受体,吗啡,中枢性镇痛药,松弛内脏平滑肌，,解痉止痛,解热镇痛药,阿托品,M受体阻断药,阿司匹林,锐痛,、绞痛,，具有耐受性,、依赖性、呼吸,抑制,慢性钝痛，非成瘾性镇痛药，无欣快感,、依赖性和呼吸抑制,抗炎作用,解热镇痛药,协同作用,（）,组织胺、缓激肽等释放,PG合成增加,致炎物质和抗原,扩张血管、毛细血管通透性增加,致痛,扩张血管、毛细血管通透性增加,痛觉增敏,炎症,（红、肿、热、痛）,抑制COX,抗炎、抗风湿作用,具有消炎、抗风湿作用，对控制风湿性和类风湿性关节炎的症状有肯定的疗效。,除,苯胺类,外，其他药均有此作用，能抑制局部G合成,使炎症缓解或消失,。,药物作用特点,：,控制症状，不能根治,。,乙酰水杨酸,ASPIRIN,阿司匹林,第一节 水杨酸类,一、体内过程,：,小肠上部吸收,水解,水杨酸,肝代谢,1g,一级动力学,1g-,零级动力学,肾排泄：,pH值影响,二.药理作用与临床应用,*,1.解热、镇痛和抗风湿,解热镇痛作用迅速可靠,，主要用于感冒发热，,对头痛、神经痛、牙痛、关节痛、月经痛等（多为伴有PG的增多的,炎性疼痛,）均有良好的止痛效果。,阿司匹林类药物的镇痛效果不如吗啡类，,对创伤性剧痛及内脏绞痛无效。,但是具有成瘾性小，不抑制呼吸等优点，故应用广泛。,较大剂量（成人每天35g）治疗急性风湿性关节炎疗效迅速确切，,为首选药，并有鉴别诊断价值。,对类风湿性关节炎也有较好作用。,血栓形成与血小板的激活密切相关；,血小板聚集取决于血管内皮损伤与血小板的激活；,PGI,2,可防止血管内皮损伤，具有,抗血小板聚集作用,；,TXA,2,则具有强大的,诱导血小板聚集,活性。,2、对血小板的影响,膜磷脂,花生四烯酸,环内过氧化物,PGI,2,扩张血管、,抑制血小板聚集,PGF,2,收缩血管,收缩支气管,PGE,2,诱发炎症,发热致痛,扩张血管,TXA,2,收缩血管,促血小板聚集,PLA,2,环加氧酶,解热镇痛抗炎药,（,）,PGI,2,合成酶,（血管内皮）,大剂量,TXA,2,合成酶,小剂量,（血小板）,临床常用小剂量（,50-100mg),防止血栓形成,用于缺血性心脏病（冠心病、心梗）,其他：一过性脑,缺血发作；人工心脏瓣膜；血管成型术及旁路移植术等,风险下降68%,不良反应,胃肠道反应：,最常见凝血障碍：过敏反应水杨酸反应,瑞夷（Reye）综合征,不良反应,1.胃肠反应：,上腹部不适、恶心、,上腹部痛等，长期大量应用可诱发或加重溃疡病及胃出血，35g/日26天,胃肠出血310ml/日,正常胃粘膜,胃粘膜溃疡,胃肠道反应,原因,：,较大剂量直接刺激胃粘膜,抑制,PGs,合成，消除其对胃粘膜的保护作用,PGs,：,抑制胃酸分泌，促进胃粘液分泌，,胃粘膜血流,预防：,1,饭后服,2,同服抗酸药及,PGE,衍生物米索前列醇,3,改用肠溶片,2.凝血障碍：,引起出血,原因：,抑制血小板聚集,注意：,严重肝损害、低凝血酶原血症、,VitK,缺乏症忌用。,术前12周停用,。,3.水杨酸反应,：大量(5g以上/日)引起,一般症状：,头痛、头晕、耳鸣、视、听力、恶心、呕吐,严重：,过度呼吸、酸碱平衡失调、精神失常,处理：,1.症状明显可先减量，后再增加剂量 2.严重时，即停药，给NaHCO,3,ivgtt,（酸性尿：排5%；碱性尿：排85%,）,4.过敏反应：,皮疹，血管神经性水肿等,阿司匹林哮喘,：花生四烯酸通过,脂氧酶合成 LTs，,用肾上腺,素无效。,糖皮质激素,吸入效果好。哮喘、鼻息肉、慢性荨麻疹禁用,。,膜磷脂,花生四烯酸,环内过氧化物,PGI,2,扩张血管、抑制血小板聚集,PGF,2,收缩血管,收缩支气管,PGE,2,诱发炎症,发热致痛,扩张血管,扩张,支气管,TXA,2,收缩血管,促血小板聚集,PLA,2,环氧酶,PGI,2,合成酶,（血管内皮）,TXA,2,合成酶,（血小板）,(,+,)脂氧酶,合成白三烯等脂氧酶代谢产物增多,收缩支气管,诱发,阿司匹林哮喘.,Aspirin,5、雷耶(Reye)综合征,：,患病毒感染发热的青少年：,严重肝功能+急性脑水肿。,1、少见，但后果严重2、慎用：水痘，流行性感冒等病毒感染者,镇痛,解热,抗血小板聚集,抗炎,抗风湿,致死,严重,轻微,毒性反应,血浆浓度mg/dl,0,10,50,100,150,血管舒缩减弱,昏迷,脱水,死亡,水杨酸类药物的剂量依赖效应,第二节：苯胺类-,对乙酰氨基酚,(,扑热息痛,),非那西丁,对乙酰氨基酚,代谢物,1.药理作用及应用：,解热，镇痛：作用缓而持久aspirin,抗炎作用弱,2.不良反应:治疗量少,对胃刺激性小,大量肝损害,主要是作为解热镇痛药用于感冒发热、神经痛，肌肉痛。,吲哚美辛indomethacin(消炎痛),解热、镇痛、抗炎、较强,用于急性风湿、类风湿关节炎；强直性脊椎炎、骨关节炎；恶性肿瘤引起的发热及其他难治性发热。,不良反应：多,，发生率3050%，停药率：20%胃肠反应、中枢症状、造血系统抑制、过敏等,布洛芬（ibuprofen,异丁苯丙酸),解热、镇痛、抗炎略弱于乙酰水杨酸,在骨膜腔浓度高,主要治疗风湿、类风湿关节炎,胃肠道反应小，易于耐受,。其缓释胶囊称“芬必得”,COX,COX-1:抑制,不良反应,COX-2,与疼痛、发热、炎症有关,高度选择性的COX-2抑制剂是提供高效低毒的新型解热镇痛抗炎药物的关键所在。第五节 选择性环氧酶-2抑制剂,塞来昔布,（celecoxib）,抑制,COX-2较抑制COX-1高出375倍,尼美舒利,（nimesulide),对COX-2有高度的选择性抑制作用。,临床用于治疗风湿性关节炎、骨关节炎及其他炎症性疼痛。,初步显示出此类药物疗效确实、胃肠道反应较轻而且少等优点。,但这类药物临床应用的,远期疗效及不良反应,有待进一步验证。,环氧酶-2应用中所出现的问题,心血管危险性,发生率与疗程有关,COX-2抑制药暂时措施：,缺血性心脏病、脑卒中禁用,心脏病危险因素、外周血管疾病慎用,建议最低有效量、短疗程,使用解热镇痛药应注意的问题,（1）诊断不明确的患者应避免使用。因为这类药物多属对症治疗，随便使用易掩盖症状而影响诊断。,原因不明的发热、疼痛不宜使用。因为引起高热或长期低热及头痛的病因很复杂，如果滥用解热镇痛药，便会掩盖病情，影响诊断，延误病情。,（2）适用于高热（39以上），尤其是小儿高热惊厥或昏迷患者；持续发热不退者；伴有头痛、意识障碍、谵妄的中度发热（39以下）；病因明确的长期发热性疾病，如癌性发热等。,（3）老年体弱，幼儿及体温在40以上的发热病人，剂量宜小。宜选用退热作用缓和的药物，如阿司匹林、扑热息痛等，以免高热骤降，大量出汗等而引起虚脱。,儿童忌用阿司匹林，因该药有可能引起Reye综合征。,（4）,避免长期使用,。除用于风湿热及风湿性或类风湿性关节炎外，一般疗程以不超过一周为宜。非处方药规定用于退热不超过3日，用于镇痛不超过5日，症状不见缓解，应仔细查找原因。,（5）解热镇痛药仅对头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、神经痛及月经痛等慢性钝痛有效，而对创伤剧痛、平滑肌痉挛引起的疼痛几乎不起止痛作用。,（6）这类药物对消化道有明显的刺激作用，易诱发或加重溃疡和出血。故,消化道溃疡患者应避免使用或慎用,。,（7）本类药物之间有交叉过敏反应，对肝肾有不同程度的毒性。故肝肾功能不全者应慎用或禁用，尤其是扑热息痛可引起急性肝坏死。,（8）阿司匹林、水杨酸盐、消炎痛等易透过胎盘诱发畸胎，故,孕妇应禁用,1.解热镇痛药与氯丙嗪对体温影响的比较有何不同？2.解热镇痛药与镇痛药镇痛作用及临床应用的比较有何不同？3.阿司匹林作用、用途、不良反应及作用机制？4.阿司匹林过量中毒时碱化尿液机理是什么？5.阿司匹林引起胃肠道反应的机理及防治？,