肺动脉高压的治疗.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,肺高压,分类,肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension,PAH）,左心疾病相关肺高压,呼吸系统疾病和（或）低氧引起的肺高压,慢性血栓栓塞性肺高压,其他不明原因或多因素引起的肺高压,2008年第四届世界肺高压峰会Dana分类,肺动脉高压（PAH）诊断标准,在海平面静息状态下，,经右心导管检查，,肺动脉收缩压30mmHg，,和/或肺动脉平均压（MPAP）25mmHg（20？），,或运动时MPAP30mmHg。,PAH的分级,按照MPAP：2535 mmHg为轻度，3550 mmHg为中度，50mmHg为重度；,按照肺血管阻力：560dyns/cm3为轻度，560800dyns/cm3为中度，800dyns/cm3为重度；,按照肺动脉收缩压与体动脉收缩压比值：0.45为轻度，0.450.75为中度，0.75为重度。,PAH的病理生理学机制,肺血管收缩和血管壁重塑,肺血管内皮损伤和功能失调,肺动脉微血栓形成,离子通道异常,高粘滞血症,PAH的诊断,病史,体格检查,心电图,X线胸片,肺功能测试,超声心动图,血清学检验,MRI,运动测试,心导管检查,病史,PAH确诊前平均2年内患者已经出现临床症状,最初症状：劳累后呼吸困难、乏力,疲劳、晕厥、心悸、下肢水肿、紫绀等,无特异性症状,体格检查,原发疾病的体征,肺动脉瓣区第二心音亢进，固定分裂,右心衰体征：,颈静脉怒张、肝颈静脉回流征等,紫绀,杵状指：,少见于原发性PAH，多见于先心病或肺静脉阻塞性疾病,心电图,敏感性低，可重复性高，是有效的筛选工具,右室高电压，心电轴右偏提示阻力型,左室高电压，心电轴左偏提示动力型,若V1导联R波1.2mV或R/S7，提示肺动脉收缩压90mmHg,X线胸片,缺乏敏感性和特异性，但可提供重要诊断依据,胸片变化程度与PAH程度无相关性,表现：肺动脉段突出，肺门动脉扩张而外围血管变细。,慢阻肺患者若右肺动脉直径16mm，左肺动脉直径18mm即可诊断为PAH。,肺功能测试,所有患者均需进行肺功能测试,肺总容量和用力呼气量下降,二氧化碳弥散能力下降,超声心动图,无创、可表明PAH的存在，但不能确诊,无法测量肺毛细血管楔压或左房压,肺动脉压力在50100mmHg区间，超声与心导管相关性较好；,50mmHg或,100mmHg时相关性差。,血清学检验,在检测PAH和结缔组织疾病的相关性中起重要作用,原发性PAH 中,40%的患者抗核抗体和其他自身抗体水平升高,螺旋CT和MRI,无创,可测量通气血流比值、右室大小、形状、室壁厚度、主肺动脉直径等,运动测试,可诊断早期PAH，了解患者生存时间，观察药物疗效,6分钟走路试验：简便，可代替运动试验,3个月的正规治疗后，6min走路长度,380m，高峰耗氧量,10.4mL/(min.kg)则说明预后差,心导管检查,右心导管检查是诊断PAH的,金标准,压力测量、心血管造影,吸氧试验：,100%氧气吸入1520min，肺血管阻力下降6.57.0wood单位多为动力性,药物扩张试验：,常用肺动脉内注射硝酸甘油（5ug）,NO、前列环素（2ng）、腺苷(50ug/kg.min X 15min)。阳性标准：MPAP下降绝对值,10mmHg;,MPAP下降到,40,mmHg；,心排血量无变化或上升。阳性提示动力性PAH.,PAH的治疗,一般治疗,靶向治疗,联合靶向治疗,其他治疗,一般治疗,吸氧,利尿,抗凝：,2008年Dana分类及2009年美国心脏病学会推荐所有PAH患者进行华法令抗凝，但有些指南对非特发性PAH患者抗凝治疗比较保守。,钙通道阻滞剂（CCB）：,可提高急性血管反应阳性患者的5年生存率，但只对6.8%的患者具有长期疗效。但对LV舒张末期压力增高的 患者急性血管反应测试可加重病情，故不宜采用CCB治疗。,靶向治疗,NO,内皮素受体拮抗剂,前列环素,磷酸二酯酶抑制剂,一氧化氮（NO）,NO,是一种内源性的血管舒张剂，,可以通过激活鸟苷酸环化酶-环磷酸鸟苷信号通路，舒张血管，抑制肺动脉平滑肌细胞的增殖。,吸入NO被认为是治疗新生儿持续性PAH的有效方法。,实验证实NO的前体L-精氨酸可以减轻内毒素导致的肺血管内皮损伤，减少肺内中性粒细胞聚集，减轻急性肺损伤，保护内皮功能。,但,有,研究显示吸入NO可导致肺损伤，并且只对小部分患者有效。,内皮素受体拮抗剂,内皮素-1是导致肺血管收缩的重要物质之一，可促进PASMC增殖、肺间质纤维化及肺血管炎症反应。两种受体：内皮素A、内皮素B。,目前批准上市的有三种：,波生坦,为非选择性拮抗剂，安倍生坦和西他生坦为选择性内皮素A受体拮抗剂。,2003年美国FDA批准波生坦口服制剂用于治疗心功能、级的PAH。Humbert等61的研究表明波生坦口服可有较降低肺动脉压力，并且其耐受性和安全性较好。,目前口服,波生坦,已在我国批准应用。商品名：全可利，西班牙Actelion制药公司前列环素,（,PG,I,2,）,PG,I,2,具有舒张肺血管及抗肺血管重塑的作用。,目前应用于临床的主要有依前列醇、伊洛前列素、曲前列环素、贝前列环素等。,依前列醇、伊洛前列素等,静脉注射,不良反应较大，可表现为面部潮红、头痛、眩晕、腹痛、心动过速等。,随机对照临床研究表明曲前列环素作为,吸入制剂,，具有良好的安全性及耐受性，可提高患者的运动耐量及生活质量。,在日本人群中进行的一项多中心临床研究结果显示，目前唯一的,口服制剂,贝前列环素可显著提高患者的运动耐量，降低肺动脉压力。,磷酸二酯酶（,PDE,）抑制剂,PDE-5可使NO激活的环磷酸鸟苷很快失活，因此，高选择性的PDE-5抑制剂可用于对PAH的治疗。,目前口服PDE-5抑制剂西地那非与他达那非已获美国FDA批准应用于临床，可以提高患者的运动耐量，延缓病情的进展,。,目前国内已有采用,西地那非,治疗儿童PAH及婴幼儿先心病合并重度PAH的报道。,联合靶向治疗,循证医学证据充分表明内皮素受体拮抗剂、,前列环素,类药物、磷酸二酯酶 抑制剂治疗PAH的安全性和有效性，可使全因死亡率降低43%。,联合靶向治疗,常用方案,前列环素,类药物+内皮素受体拮抗剂,依前列醇+波生坦,伊洛前列素+波生坦,曲前列素+波生坦,口服贝前列素+波生坦,内皮素受体拮抗剂+磷酸二酯酶 抑制剂,西地那非+波生坦：目前临床应用最广泛,他达那非,+波生坦,前列环素,类药物+磷酸二酯酶 抑制剂,依前列醇+西地那非,伊洛前列素+西地那非,曲前列素+西地那非,贝前列素+西地那非,联合靶向治疗,三药联合治疗,波生坦+伊洛前列环素（静脉或吸入）+西地那非,其他治疗,干细胞治疗,Haynesworth等的研究证明，对采用野百合碱处理2周的大鼠经支气管注入BMSCs，可以降低实验大鼠的肺动脉压力及减轻肺血管的病变；并且免疫组化分析发现，在肺组织切片中被免疫标记的BMSCs在气道周围的肺实质中被检测到，而不是在肺血管壁中，因此，肺血管内皮功能的改善是得益于肺实质内BMSCs的旁分泌作用。,我们,采取腹腔注射MCT法建立PAH大鼠模型，用静脉注射方法将BMSCs移植入PAH大鼠体内，3周后观察。,发现,：,肺动脉高压组右心室/体重比值和RVSP、MRVP、MPAP与对照组相比均明显增加，而BMSCs移植组能降低右心室/体重比值及RVSP、MRVP、MPAP增加程度。,PAH组动物肺组织有明显的损伤和病理改变，肺小动脉管壁增厚，管腔缩小，而在BMSCs组中大部分上皮细胞形态学和结构完整。,以上实验结果均证实BMSCs移植能改善MCT诱导的PAH造成的肺脏和右心室损伤，起到治疗作用。,干细胞治疗,问题和争议,Wagers等的研究中，以肺表面活性物质蛋白C-GFP转移基因鼠的HSC为供体，移植入实验大鼠体内，采用多种技术手段检测，包括免疫组化、流式细胞仪、PCR和逆转录PCR等，均未发现受体大鼠肺内有GFP表达，故他们认为干细胞并不能在肺内定植分化。,Grigg等的研究发现异体骨髓干细胞移植治疗恶性婴儿骨硬化症常并发急性重度PAH，并且行异体骨髓干细胞移植的患者的移植物抗宿主反应可导致迟发性PAH。这似乎表明骨髓干细胞参与了PAH的发病过程。,所以，对于BMSCs 移植的效果、安全性、定向迁移和分化等尚需要进行更深入的实验研究。,谢谢！,