第四节抗肿瘤植物有效成分及其衍生物.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药物化学,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,药物化学,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,精 品 课 程 建 设,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第四节抗肿瘤的植物药有效成分及其衍生物,Anticancer Compounds from Plants and their Derivatives,简介,从植物中寻找抗肿瘤药物，在国内外已成为抗癌药物研究的重要组成部分,属于天然药物化学的内容,简介,在天然药有效成分上进行结构修饰,半合成一些衍生物,寻找疗效更好的药物,近年来发展较快,已成为抗肿瘤药物研究的一个重要组成部分,由于天然药物极其丰富多样,从中寻找抗肿瘤药物有着广阔的资源优势和应用前景,研究重点,1)对现有药物进行结构改造；,2)以新的作用机制或作用靶点为指导寻找新的活性物质作为先导化合物；,3)发现新的作用靶点；,4)加强天然药物,构效关系的研究,寻找,药效基团,建立药效基团分子模型以指导药物设计,有助于寻找更为有效的衍生物。,随着癌细胞分子生物学、癌病理生理学、癌治疗药理学与免疫学等方面的研究进展,提出了寻找抗肿瘤药物的新设想与新途径,建立了各种靶标,并建立相应的模型和方法。,喜树碱和羟基喜树碱,Camptothecin,喜树,珙桐科植物,构效关系,A环小基团取代有活性，大基团取代活性降低,取代有活性，乙基取代活性最大,羟基、乙基、乙酰基取代无活性,药效必需基团开环无活性,-型、酰化、-H、-Cl取代无活性,苄基、烯丙基、炔丙基取代有活性,被还原无活性,被氧化活性降低,结构改造,P251,目标：高效、低毒、水溶性较好,如：羟基喜树碱、伊立体康长春碱和长春新碱,Vinblastin,Vincristine,长春花,马达加斯加,硫酸长春碱,Vinblastine Sulfate,分子式,：,C,46,H,56,NO,10,H,2,SO,4,分子量：923.04,长春瑞滨(vinorelbine，Navelbine)由Pierre Fabre公司开发,Discovery,R.L.Nobel and C.T.Beer（Canada）,1949年，长春花叶子治疗糖尿病,兔子实验：口服 未观察到血糖水平改变,注射：大部分细菌感染死亡,进一步分析：白细胞数量急剧减少，抵抗力下降,联系：癌症的一个特征为白细胞不正常快速增生,肿瘤动物实验,1958年，分离 收率0.00025%,药理作用：,长春新碱为夹竹桃科植物长春花中提取的有效成分。,抗肿瘤作用靶点是,微管,，,主要抑制微管蛋白的聚合而影响纺锤体微管的形成,。使有丝分裂停止于中期，从而阻止癌细胞分裂繁殖。,周期特异性,【,适应症,】,急性白血病,恶性淋巴瘤,生殖细胞肿瘤,小细胞肺癌,乳腺癌、慢性淋巴细胞白血病、消化道癌、黑色素瘤及多发性骨髓瘤等。,紫杉醇（Taxol）,分子式：,C,47,H,51,NO,14,分子量：853.92,红豆杉,红豆杉,Discovery,1962年，A.Barclay 太平洋紫杉 样品采集,NCI，发现提取物具细胞毒性,1967年，三角地研究所，M.EWall分离得到白色晶体,1971年，结构鉴定（X-ray+NMR）,1979年，全新的作用机理（稳定微管）,1984年，期临床，卵巢癌有效,1992年，FDA批准上市,1993年，施贵宝，侧链安装 半合成,药理作用,：,通过诱导和促使微管蛋白聚合成微管,，变性的微管可阻碍细胞正常有丝分裂，从而对肿瘤细胞有杀伤或抑制作用,【适应症】,卵巢癌和乳腺癌的一线和二线治疗。,面临的问题,：,1、水溶性差，生物利用度低。,2、天然植物中含量少，资源减少。,3、价格高。300万美元/公斤,解决方法,：,1、化学修饰，提高利用度；,2、生物转化和化学半合成；,3、植物组织和细胞培养以及利用内生真菌生产紫杉醇。25-40万美元/公斤。,多烯紫杉醇,罗纳普朗克罗尔公司(RPR),治疗乳腺癌及非小细胞肺癌,Formula:C,43,H,53,NO,14,Molecular eight:807.9,市场前景,：多烯紫杉醇是,目前世界上最优良的广谱抗癌药品,，1995年在英国首次上市，1999年10月在美国上市。2000年销售额达到了3.67亿欧元。2001年销售额比2000年上升了41%。1997年我国批准进口。紫杉醇抗癌药目前在国内市场的年销售额大约在3亿人民币规模。,前 景,1、各种恶性肿瘤的治疗：肺癌、乳腺癌、卵巢癌、胃癌都有较好疗效,2、同时紫杉醇对头颈部癌、食管癌、淋巴癌、膀胱癌、前列腺癌等均有一定疗效,3、非癌性疾病的应用方面也得到扩展：紫杉醇支架已经广泛用于冠心病的治疗，其他非癌性疾病（如类风湿性关节炎、早老性痴呆、多囊肾病等）的活性报道,高三尖杉酯碱,本品化学名称为：高三尖杉酯碱,本品为从粗榧科植物三尖杉Cephalotaxus fortunei Hook.f.或其同属植物提取得到的一种生物碱。,分子式：,C,29,H,39,NO,9,分子量：545.63,三尖杉,【药理毒理】,本品是从三尖杉属植物提出有抗癌作用的生物酯碱，,能抑制真核细胞蛋白质的合成，使多聚核糖体解聚，干扰蛋白核体糖功能,。本品对细胞内,DNA的合成,亦有抑制作用。有体外实验显示，本品对G1、G2期细胞杀伤作用最强，而对S期细胞作用较小。本品与阿糖胞苷、巯嘌呤等无交叉耐药性。,【适应症】,适用于各型急性非淋巴细胞白血病，对骨髓增生异常综合征（MDS）、慢性粒细胞性白血病及真性红细胞增多症等亦有一定疗效。,日本研究出用双歧杆菌治疗癌症的技术,日本信州大学和东京药科大学，最近开发出利用转基因的双歧杆菌,切断癌细胞的营养供应,、进而抑制肿瘤组织生长的新技术，它将来可用于治疗癌症。,双歧杆菌是人体肠道中的常见细菌，易在,缺氧环境生存,，而乳房和肺部癌症的癌组织内部就属于缺氧状态。日本研究人员首先利用转基因技术，使双歧杆菌能分泌一种可切断癌组织供养途径、抑制血管生长的物质，进而抑制肿瘤组织生长。,埃皮霉素,埃皮霉素原是非洲土壤中的一种叫做纤维堆嗉囊菌分泌出的物质，具有强烈的杀伤癌细胞的功能。,日前在中国科学院上海有机化学研究所成功合成。这意味着全世界癌症患者翘首以待的“救星”不久的将来可望降临。,国际首创抗癌增敏药物甘氨双唑钠投产,由我国研制具有自主知识产权的国家一类抗癌新药在广州正式投产。,甘氨双唑钠是国际首创的低毒高效放化疗增敏剂，将硝基咪唑类化合物与具有亲水性和亲肿瘤细胞的化学结构相连，形成一桥式结构，提高了增敏活性，解决了硝基咪唑类化合物神经毒副作用大、难用于临床的一大难题。,是目前世界上唯一的低毒高效放化疗增敏剂。,美登木,嘌呤,嘧啶,核苷酸,脱氧核苷酸,DNA,RNA,蛋白,酶,微管,巯嘌呤,甲氨蝶呤,氟尿嘧啶,羟基脲,阿糖胞苷,烷化剂,顺铂,丝裂霉素,博莱霉素,喜树碱,放线菌D,阿霉素,柔红霉素,三尖杉酯碱,L-门东酰胺酶,长春碱类,紫杉醇,1）抗代谢药作用于DNA合成前，阻碍DNA的合成；,2）烷化剂与DNA共价结合，使其失去功能,3）抗生素多是插入DNA，影响其转录,4）天然抗癌成分多是周期特异性药物，作用于细胞的有丝分裂期,综述：XX药物研究进展,论文要求：,1、选择一个或一类2005-2011年内开发的新药，通过查阅文献，对其进行综述，内容可选择其研发过程、合成方法、药理作用等方面的进展。,2、字数不少于3000字。,3、格式：正规综述格式，包括题目、摘要、关键词、前言、正文、结论、参考文献。,4、交卷要求：综述纸质版本一份；综述（word格式）及查阅文献电子版本一份。,