07 有机合成中的保护基 有机合成化学课件.ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,LOGO,*,单击此处编辑母版标题样式,第六章,有机合成中的保护基,Protecting Groups in Organic Synthesis,将不希望发生反应的部位保护起来成为衍生物形式，待达到目的后再恢复到原来的官能团。,下列情况考虑应用保护基团：,保护一些基团后能控制反应的区域选择性,保护某些基团后有利于多种产物的分离,保护某些基团后能提高反应的立体选择性,保护基团（,Protecting Groups,）：,选择性地、容易地与被保护的基团反应，达到,高的转化率,。,与保护基反应后所生成的结构部分在其他官能团的反应过程中是,稳定的,，保护基不会受破坏。,当反应结束后，可以,方便地裂解脱去,，脱去的保护基易于从反应物中,分离除去,。,同时需要考虑到所用的保护基是容易得到的，反应易操作，少污染等因素。,理想的保护基的条件,Contents,羧基的保护,4.,氨基的保护,3.,酮或醛的保护,2.,羟基的保护,1.,其他基团的保护,5.,核苷、糖类、甾体、氨基酸或多肽等带羟基的化合物,进行,氧化,、,酰化,、,卤化,、,水解,等反应时，需要对羟基加以保护。,7.1,羟基的保护,孤立羟基的保护：,可将其转化成醚、缩醛或缩酮，以及酯。,1,，,2-,二醇或,1,，,3-,二醇的保护：,可将其转化成环醚或环酯。,脱保护：,烷基醚、醛缩或缩酮类化合物可以用酸水解，酯类化合物可用碱水解，苄基醚可催化氢解。,7.1.1,醚类保护基,甲醚,Me,OR,I.,保护,（,1,）,Me,2,SO,4,MeOH,Bu,4,N,+,I,-,，有机溶剂,产率,6090%,；,（,2,）,MeI,碱；,（,3,）,CH,2,N,2,硅胶,/HBF,4,定量的转化,甲醚在,pH=1-14,范围是稳定的，强碱、亲核试剂、氧化剂、有机金属试剂、催化氢化、氢化物还原剂等均不受影响。,II.,稳定性,去保护,(1)Me,3,SiI/CHCl,3,，,(2)Lewis,酸，如，,BBr,3,，,CH,2,Cl,2,。,(3),浓,HI,2.,苄醚,BnOR,PhCH,2,OR,保护,氯苄或溴苄与羟基经烷基化反应制备,II.,稳定性,pH=1-14,范围是稳定的,对于碳正离子、亲核试剂、有机金属试剂、氢化物还原剂以及部分氧化剂是稳定的,III.,去保护,氢解的方法：催化氢解或可溶金属（钠，钾液氨）氢解,3.,取代苄醚,三苯甲基醚,TrO,R,Ph,3,CO,R,主要用于糖类、核苷和核酸类化合物中的羟基的保护，对碱性条件和亲核试剂稳定，在酸性条件下脱除,优点：位阻较大，比较容易与羟基反应也容易脱除,I.,保护,三苯基氯甲烷在弱碱性条件下与伯醇或仲醇反应,II.,去保护,酸性条件下,（,1,）,80%,HOAc,（,2,）,20%CF,3,COOH,，,CH,2,Cl,2,（,3,）,HCOOH,，,Et,2,O,4.,甲氧基甲醚（,MeOCH,2,OR,，,MOM,OR,）,甲氧基取代的甲基醚，保护后,缩甲醛的结构,保护,氯甲基甲醚或甲醛缩二甲醇将羟基甲基化,II.,稳定性,在,pH=4-12,稳定，,对于亲核试剂、有机金属试剂、氢化物还原剂，催化氢化，以及氧化剂是稳定的,III.,去保护,HCl/MeOH,;,HCl,/THF;H,2,SO,4,/HOAc,5.,硅烷基醚（,R,3,Si,OR,）,是一类重要的保护基，含有,活泼氢基团,都可以用硅烷化保护,反应活性顺序：,ROH,ArOH,COOHNHCONHSH,去 保 护：,酸或碱都可以去保护,水解速度：一级硅醚,二级硅醚,脂肪醇硅醚,芳香醇硅醚,水解活性顺序：,COOSiR,3,NHSiR,3,CONHSiR,3,SSiR,3,（,1,）三甲基硅醚（,Me,3,Si,OR,，,TMS,OR,）,最简单的硅醚保护基,保护,Me,3,SiCl,(Me,3,Si),2,NH,(Me,3,Si),2,O,(NHSiMe,3,),2,C=O,等试剂进行硅烷化反应,注意：,1.,三甲基硅醚不稳定，遇水即分解，所以制,备时要保持无水环境,2.,亲核试剂，氢化反应，氢化物还原有影响,3.,只是用于,暂时性,的保护。,II.,稳定性,遇水即分解；亲核试剂，氢化反应，氢化物还原有影响III.,去保护,遇水即分解，一般用酸或碱水解。,氟化钾、甲醇,-,水,四丁基氟化铵,/,THF,非质子体系,(2),三异丙基硅醚，,TIPS,OR,I.,保护：,由,(i-Pr),3,SiCl,烷硅烷化羟基制得,II.,稳定性：,比三甲基硅醚稳定的多，可用于亲核反应，,有机金属试剂，氢化还原以及氧化反应,III.,去保护：氟化试剂：氟化氢水溶液，氟化四丁胺,特点：体积比较大，可选择性的保护羟基,（,3,）叔丁基二甲基硅醚（,TBDMS,OR,）,I.,保护：,t-,BuMe,2,SiCl,或,t-,BuMe,2,SiOTf,，,碱性条件下,与醇反应,特点：,体积大，选择性保护伯羟基,II.稳定性：,PH=4-12,稳定，亲核试剂，有机金属试剂，氢化还原和氧化,III.,去保护：,氟化试剂,:,氟化氢水溶液，氟化四丁胺（,TBAF,）,TBS=TBDMS=,t-,BuMe,2,Si-,7.1.2,酯类保护基,主要保护基：,乙酸酯、苯甲酸酯和,2,4,6-,三甲基苯甲酸酯等,优点：,酸性条件下比醚类保护基稳定,缺点：,由于引入羰基，而羰基易发生亲核，水解以及还原等,保护：,用酸酐或酰氯在碱性条件下与醇反应制得,去保护：,碱水解或碱醇解法，或氨的醇溶液氨解,稳定性：,pH=1-8,稳定。对有机金属试剂，催化氢化，硼氢化物，路易斯酸，氧化反应等稳定,乙酸酯（,Ac,OR,）,乙酰化：用醋酸酐与醇反应制得,去保护：甲醇钠,/,甲醇或氨,/,甲醇,苯甲酸酯（,PhCO,OR,）,保护：,苯甲酰氯,在碱性条件下与羟基反应制得,稳定性：比乙酸酯稳定，,去保护：酸或碱水解，或氢化铝锂还原法,伯胺存在下，醇能选择性地苯甲酰化,7.1.3,二醇的保护,保护：,酸性催化下,与醛或酮形成环状缩醛或缩酮,常用的醛酮：丙酮，环己酮，苯甲醛，缩二醇等,稳定性：,碱性稳定，氢化铝锂还原，钠,-,汞齐还原 催化氢化，以及一般氧化剂，,CrO,3,/py NaIO,4,Pb(OAc),4,KMO,4,稳定,去保护,：酸催化：盐酸,/,乙醇，,TFA/,水,7.2,醛、酮的保护,醛酮的反应性很强，容易与亲核试剂，还原,试剂，氧化试剂反应,保护剂原则：改变羰基碳的正电性和不饱和度,同时要考虑保护基团的易离去,选择保护方法：与醇、二醇生成缩醛，缩酮,7.2.1,缩醛，缩酮,醛,酮在酸催化下与两分子的醇反应，失去一分子水得到缩醛、缩酮，常用催化剂有：对甲苯磺酸和氯化氢,稳定性：,pH=4-12,稳定 酸性下不稳定,碱，氧化剂，还原剂稳定,去保护：,稀酸水溶液或稀酸，水,/THF,等,缩二甲醇,优点：结构易鉴定，在核磁氢谱中甲基的单峰易于辨认,脱保护后，甲醇易从体系中分离出去,1,，,2-,二醇，,1,，,3-,二醇,与醛或酮形成五元环或六元环，比较稳定,在氢化铝锂还原条件下稳定,酸性条件下去保护,二硫代缩醛、缩酮,保护：醛酮在酸催化下与两分子的硫醇反应，硫代缩醛、缩酮，,常用催化剂：三氟化硼,-,乙醚，氯化锌，三氟醋酸锌,稳定性：对酸稳定性好，,pH=1-12,稳定，耐金属试剂、亲核试剂和部分氧化剂，但容易使金属催化剂中毒，不宜用于催化氢化反应中,去保护：氯化汞水溶液，银盐，铜盐，钛盐等催化水解，,N-,溴带丁二酰亚胺，,I,2,/DMSO,7.3,氨基的保护,氨基活性：,1.,伯胺或仲胺的活泼氢,2.,氮上的孤对电子的亲核性,保护方法：,1.,转化成叔胺，常用苄基，三甲基硅保护,2.,转成酰胺或氨基甲酸酯,7.3.1,N-,烷基化和,N-,三烷基化保护,烃化保护：,苄基氯，苄溴,条件氢氧化钾（钠），碳酸钾。,稳定性：,强碱，亲核试剂，氢化物,去保护：,Pd-C/,甲酸铵还原,硅烷胺（,N-SiR,3,）,比如：三甲基硅基,条件：三甲基氯硅烷在三乙胺（吡啶）存在下与胺反应。,稳定性：遇水，醇分解。,7.3.2,N-,酰化保护,乙酰基，,Ac-,保护,：乙酸酐（乙酰氯）,+,无机碱（碳酸钾，氢氧化钠等）,或有机弱碱（三乙胺等）或,DCC,脱水等,稳定性：,pH=1-12,，对亲核试剂稳定,去保护：,酸 碱 催化水解,三氟乙酰基，,CF,3,CO-,上保护：三氟醋酸酐,+,有机碱（三乙胺，吡啶）,脱保护：容易，在碳酸钾水,/,甲醇溶液,苯甲酰基，,PhCO,-,保 护：苯甲酰氯,+,有机碱（三乙胺，吡啶）,+,胺,去保护：,6N,盐酸（溴化氢的乙酸溶液）,氢氧化钠浓碱溶液,稳定性：,pH=1-14,亲核试剂，有机金属试剂（有机锂除外）,催化氢化，氢化物还原,7.3.3,氨基甲酸酯,(CH,3,),3,OC(O)NR,2,R,2,NBoc,一类重要的氨基保护基,最具代表性的：氨基甲酸叔丁酯和氨基甲酸苄酯,上保护：叔丁氧基甲酸酐,碱性条件下与氨基反应,稳定性：,pH=1-12,范围内稳定。亲核试剂，有机金属试剂，非酸性条件下的催化氢化，氢化物还原和氧化反应等条件下稳定,脱保护：强酸催化，如：浓,HCl,，,TFA,等,基本方法：,形成酯,保护基团,：叔丁基，苄基，甲基，乙基，三甲硅基,保 护：,1.,酸和醇共沸脱水,2.,酰氯和醇反应,3.,酸盐和卤代烷,4.,使用脱水剂，如,DCC,去保护：,1.,甲酯：酸、碱水解；,2.,叔丁基：酸水解,3.,苄酯：催化氢化；,4.,三甲硅脂：酸、碱水解,7.4,羧基的保护,7.4,其他基团的保护,保护原因：炔氢具有明显的酸性，可以与活泼金属,强碱，强氧化剂以及金属有机试剂反应,1.,乙炔衍生物活泼氢,保护：三烷基硅烷基,(Me,3,Si-,，,Et,3,Si-),脱保护：,银盐，,碱性水解,