伟素产品知识舒洛地特课件.ppt

单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,伟素产品知识舒洛地特,*,伟素产品知识舒洛地特,伟素,名称与性状,药品名称,商品名：伟素,VESSEL,DUE F,通用名：舒洛地特,Sulodexide,化学名称：葡糖醛酸基葡糖胺聚糖硫酸盐,性状,胶囊：砖红色软胶囊，内含白色至灰色微细颗粒的混悬物,注射剂：浅黄色或黄色澄明液体,2,伟素产品知识舒洛地特,伟素不仅仅是两种组成成份的简单组合，其出色的药效学表现主要是二者协同作用的结果。,分子量：,9000d,伟素,组成成份,80%,80%,硫酸艾杜糖葡糖胺聚糖（,IGS,）,20%,硫酸皮肤素（,DS,）,20%,3,伟素产品知识舒洛地特,糖胺聚糖,(Glycosaminoglycans,GAG),GAG,是由各种硫酸二糖直链组成的,天然多糖衍生物,GAG,与核心蛋白通过共价键连接形成复合大分子物质蛋白聚糖,GAG,广泛分布于人体及动物体内的各器官,GAG,是血管壁的主要组成成份,GAG,在体内的作用是多方面的,对于维持血管正常的生理功能至关重要,4,伟素产品知识舒洛地特,Members of the GAG family,Endogenous,肝素,皮肤素,乙酰肝素,软骨素,角质素,Exogenous,肝素,低分子量肝素,核心蛋白多糖,舒洛地特,5,伟素产品知识舒洛地特,糖胺聚糖的生理功能,组成蛋白多糖,(,构成细胞外基质,),软骨功能、关节液,胚胎生长发育,组织修复,，,增生,血管粥样硬化,对凝血的调节作用,肾过滤,6,伟素产品知识舒洛地特,更安全的抗凝作用,前纤维蛋白溶解作用,抑制血小板的粘附和聚集,降,血脂作用,血液流变学作用,抗增生作用,维持血管壁的选择通透性,伟素,血管壁糖胺聚糖,抗血栓,抗动脉粥样硬化,降低蛋白尿,具体作用机制,：,药理活性,：,7,伟素产品知识舒洛地特,双重抗血栓形成作用,舒洛地特,FXa,FIIa,FDP,At III,At III,HeCoII,纤溶酶,tPA,PAI,-,-,+,抑制循环中的凝血酶,抑制与纤维蛋白结合的凝血酶,8,伟素产品知识舒洛地特,伟素,抑制血小板的粘附和聚集,内皮细胞表面的负电荷使血小板不易粘附在血管壁上,组织蛋白酶,G,、凝血酶属于血小板活化诱导剂,组织蛋白酶,G,凝血酶,血小板,白细胞,(-),(-),(-),9,伟素产品知识舒洛地特,伟素抑制,TGF-,b,过度表达,减少肾小球硬化,糖尿病,终末期糖基化产物,(AGE),蛋白激酶,C(PKC),TGF-,b,基质蛋白过度表达,累积,激活,调节,合成,蛋白尿,伟素通过抑制,蛋白激酶,C,的激活,从而抑制,TGF-,b,的过度表达,伟素,10,伟素产品知识舒洛地特,伟素,抗增生的作用,S.D.,大鼠颈动脉内皮细胞：注射，,21,天,A:,伟素,;B:,生理盐水,Park 1997 J.Korean Med Sci,A,B,11,伟素产品知识舒洛地特,伟素,维持血管壁的选择性通透作用,伟素能够维持血管壁的选择性通透作用，防止不同高分子（如白蛋白、纤维蛋白原、脂蛋白）的常见的经血管渗漏；,大分子渗漏是动脉粥样硬化的早期症状，表现在肾脏病变就是蛋白尿。,12,伟素产品知识舒洛地特,GAG,是血管的基本组成成分,保存血管壁上的正常负电荷；,抑制细胞增殖及随后发生的血管壁基底膜和细胞外基质功能丧失。,基 底 膜,上 皮 细 胞,内 皮 细 胞,作用机制,细胞表面的蛋白多糖结构模式图,蛋白多糖带负电荷，可以阻止血管内不同高分子（也带负电荷）渗漏,13,伟素产品知识舒洛地特,伟素,药代动力学的主要特点,（口服给药）,生物利用度：,40-60%,；,吸收迅速，2小时达到峰值浓度；,分布容积大，且,90%,可快速被血管内皮选择性摄取；,56%,的伟素主要通过肾脏排泄，在,72,小时内基本完成；,降解途径：去硫酸化，主要发生在静注,3-4,小时、口服,2-3,小时以后。,Milani Br J Clin Res 1992,Busutti et al Eur J Clin Res 1991,14,伟素产品知识舒洛地特,稳态下舒洛地特浓度,-,时间外推曲线,:500LSU,每天2次，口服给药后胞浆中,IGS,与,DS,的数值,Breccia A.et al.,Eur J Clin Res 1992,2,种组成成份，药代学表现如同,1,种复合物,concentration(mg/litre),2,1,0,0,24,48,72,96,120,144,168,192,216,240,264,288,312,336,360,Time(h),IGS,DS,15,伟素产品知识舒洛地特,伟素,独特的剂量单位,LSU,或,LRU(,脂酶单位或释放脂蛋白脂酶单位,),：在一定实验条件下给,SD,大鼠注射本品，心脏取血并离心，然后在血浆中加入脂性底物，室温下反应,15,分钟后，导致血浆,/,脂性底物系统吸收度,(D.O.),值下降,50%,的本品的效价为,1,脂酶单位（LSU=,Lipasemic,Unit,）。,10,LSU,=1 mg,16,伟素产品知识舒洛地特,伟素,用法用量,用法用量（说明书）：,胶囊：每次1粒，每天2次，避开三餐时间（如早上,10,点和晚上,10,点）。,注射剂：每天肌肉或静脉注射1支,(600 LSU/2 ml),研究文献中推荐的常规治疗方案：,17,伟素产品知识舒洛地特,伟素,专利,目前在美国和欧洲多个国家拥有多项专利：,活性成份舒洛地特的研发专利；,高纯度舒洛地特提取工艺专利；,糖尿病肾病治疗专利；,糖尿病视网膜病变治疗专利；,慢性肾功能衰竭治疗专利；,腹膜透析中应用的专利。,18,伟素产品知识舒洛地特,产品定位,伟素,是具有内皮保护功能的,抗血栓药,19,伟素产品知识舒洛地特,治疗领域,动脉性病变,外周动脉阻塞性疾病,(PAD),脑血管疾病,(CVD),冠状动脉疾病,(CAD),静脉性病变,慢性静脉功能不全,(CVI),静脉性溃疡,深静脉血栓,(DVT),视网膜血管病变,视网膜血管病变,糖尿病微循环并发症,糖尿病肾病,糖尿病性视网膜病,20,伟素产品知识舒洛地特,伟素,耐受性良好、副作用少,多于4500名病人参与治疗,多于,3780,名病人同时使用注射剂和胶囊,多于,600,名病人使用注射剂,多于,250,名病人使用胶囊,仅1%病人反映有副作用（少于50人）且全部是轻微程度：,2,例注射部位肿胀还有几例有疼痛和灼烧感,25,例(0.5%)胃肠道副反应(一般为恶心和或呕吐和或上腹部痛,),7,例(0.15%)皮肤反应,在临床试验中的副作用报告,在临床应用中的,副作用,报告,在大约,5,000,000,使用舒洛地特治疗的患者中,不到,20,例报告有上述相同类型的轻微副反应发生。,21,伟素产品知识舒洛地特,伟素,血管壁糖胺聚糖,治疗有血栓形成危险的血管疾病,修复和维持血管壁的生物完整性,治疗中风,TIA,脑动脉病变,周围动脉病变,下肢静脉病变,血管性视网膜病变,糖尿病性血管病变,糖尿病性肾脏病变,新发生的心肌梗塞,22,伟素产品知识舒洛地特,舒洛地特降低,1,型和,2,型 糖尿病患者微量或大量白蛋白尿的随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验,J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625,23,伟素产品知识舒洛地特,Di.N.A.S.,研究简介,随机、双盲、多中心、安慰剂对照、剂量寻找试验,来自,13,个中心、总计,223,名,1,型和,2,型糖尿病患者，伴有微量白蛋白尿或大量白蛋白尿,随机分为,4,组：伟素,500LSU,组,(,每天,2,粒,),、,1000LSU,组,(,每天,4,粒,),、,2000LSU,组,(,每天,8,粒,),和安慰剂组，疗程,4,个月，并进行随后,4,个月的随访,J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625,24,伟素产品知识舒洛地特,2,粒,/,天，口服,跟踪观察,4,月,4,月,舒洛地特组：,安慰剂组：,跟踪观察,4,月,4,月,8,粒,/,天，口服,跟踪观察,4,月,4,月,跟踪观察,4,月,4,月,治疗方案,粒,/,天，口服,25,伟素产品知识舒洛地特,舒洛地特,可明显减少尿蛋白的排泄,白蛋白排泄率（,AER%,）,J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625,26,伟素产品知识舒洛地特,白蛋白排泄率（,AER,）显著降低,1,个月,2,个月,3,个月,4,个月,Sulodexide 2,粒,13%,15%,11%,30%,Sulodexide 4,粒,25%,26%,27%49%,Sulodexide 8,粒,47%,57%,59%,74%,不同观察时期,AER,的降低比例：对照组,vs,治疗组,J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625,27,伟素产品知识舒洛地特,62%*,74%,Sulodexide,8,粒,29%,49%,Sulodexide,4,粒,2%,30%,Sulodexide,2,粒,8,个月,4,个月,跟踪期,AER,的降低比例：对照组,vs,治疗组,舒洛地特降低,AER,的效果是长期的,J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625,28,伟素产品知识舒洛地特,对,1,型和,2,型糖尿病的治疗效果是一致的,DM1,DM2,4,个月,8,个月,4,个月,8,个月,Sulodexide,2,粒,16%,0%,47%*,12%,Sulodexide,4,粒,48%*,38%,52%*,18%,Sulodexide,8,粒,70%*,62%,77%*,63%*,不同亚组,(DM1&DM2)AER,的降低比例：对照组,vs,治疗组,*,p,0.05,J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625,29,伟素产品知识舒洛地特,对微量和大量蛋白尿的疗效一致,微量蛋白尿组,大量蛋白尿组,4,个月,8,个月,4,个月,8,个月,Sulodexide,2,粒,30%,0%,3520%,Sulodexide,4,粒,50%*,25%,49%*,42%*,Sulodexide,8,粒,74%*,65%*,74%*,62%*,*,p,0.05;*p,0.01 vs.placebo,不同亚组,(,微量蛋白尿组,&,大量蛋白尿组,)AER,的降低比例：对照组,vs,治疗组,J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625,30,伟素产品知识舒洛地特,舒洛地特,可以与,ACEI,类药物合用,不同亚组,(,与,ACEI,合用组,&,不与,ACEI,合用组,)AER,的降低比例：对照组,vs,治疗组,J Am Soc Nephrol 2002;13:1615-1625,31,伟素产品知识舒洛地特,眼血管疾病:,网膜静脉阻塞,糖尿病眼病,微循环受损,32,伟素产品知识舒洛地特,伟素,作用于糖尿病微循环,肾 眼,基膜,增厚,GAG,减少,胶原蛋白增加,电荷变化,选择性蛋白尿,微量,-,大量蛋白尿,增厚,GAG,减少,胶原蛋白,IV,增加,电荷变化,血浆渗出：,硬渗出物,水肿,33,伟素产品知识舒洛地特,视网膜血管,血管通透性增加,水肿,硬渗出物,血管破裂,出血,血管阻塞,缺血,-“,梗死,”,软渗出物,血管死亡,畸形新血管增生,34,伟素产品知识舒洛地特,GAG,治疗糖尿病眼病的机制,糖尿病眼病是视网膜微循环受损的主要结果,糖尿病肾病和糖尿病眼病都可以认为是代谢途径的异常表达而影响到靶器官的结果，如内皮和基膜。,GAG,治疗可以从多方面维持内皮和基膜的正常功能,GAG,被证明可以有效治疗糖尿病肾病,35,伟素产品知识舒洛地特,适度抗凝,减少血管渗漏,维持视网膜毛细血管的正常通透性,血小板黏附聚集,纤维蛋白原血症,伟素活性,36,伟素产品知识舒洛地特,伟素对糖尿病眼病的作用,Flavia Rubbi,Dipartimento di Discipline Chirurgiche,Rianimatorie e dei Trapianti,Clinica Oculistica II,Universit degli Studi di Bologna,37,伟素产品知识舒洛地特,伟素治疗糖尿病视网膜病变的疗效,30名,I/II,型糖尿病人,60,0LSU(1,支)肌注3星期，10,00LSU,口服13星期(2粒50,0LSUBid),分别在治疗前（,T0），8,周（,T1）,，16周（,T2）,评估,结果显示：,伟素显著降低病人出血，,IRMA，,渗出物，提高视力。,38,伟素产品知识舒洛地特,t0,t2,黄斑部位渗出物变化,39,伟素产品知识舒洛地特,t0,t2,荧光素泄漏,40,伟素产品知识舒洛地特,t0,t2,眼球,后极部位出血,41,伟素产品知识舒洛地特,伟素的治疗显示，它显著地降低了早期糖尿病眼病病人的硬渗出物，,IRMA,和出血，并且对动脉压和代谢无影响,伟素显示可以恢复,I,型和,II,型糖尿病人的视网膜内皮基膜的代谢和功能。,42,伟素产品知识舒洛地特,外周动脉阻塞性疾病（,PAOD,）,43,伟素产品知识舒洛地特,PAOD,的分期,I,期无症状,II,期,间歇性跛行,III,期,安静痛,IV,期,营养不良性溃疡,Leriche-Fontaine,分类,44,伟素产品知识舒洛地特,伟素治疗,PAOD,的药物作用机理,适度抗凝作用,前纤维蛋白溶解作用,血液流变学作用,内皮保护作用,抗血小板聚集作用,Peripheral arterial diseases,纤维蛋白原,降脂作用,45,伟素产品知识舒洛地特,外周动脉阻塞性疾病PAOD,1218名病人使用舒洛地特,38个研究,46,伟素产品知识舒洛地特,伟素治疗外周阻塞性疾病的部分临床研究结果的,Meta,分析,Gaddi A.et al.J Int Med Res 1996,47,伟素产品知识舒洛地特,Gaddi A.et al.,Int Med Res,1996,*,p=0,006,对比,t=0,p=0,009 S,对比,P,0,20,90,时间，天,无痛行走距离,PFWD,，米,*,375,350,325,300,275,250,225,200,175,150,伟素,安慰剂,伟素组和安慰剂组患者无痛行走距离的平均值,48,伟素产品知识舒洛地特,治疗前后纤维蛋白原的平均值,(mg/dl),及其,95%Cl,Gaddi A.et al.,Int Med Res,1996,时间，天,95%IC,平均值,纤维蛋白原,mg/dl,a,p 0,001(,组内,对比,t=o),b,p 0,01(,组间,),400,375,350,325,300,275,250,0,安慰剂,伟素,70,a,b,49,伟素产品知识舒洛地特,SUAVIS,SUAVIS,研究的动脉研究部分,(SULODEXIDE ARTERIAL VENOUS ITALIAN STUDY),伟素治疗间歇性跛行,随机、双盲、多中心、安慰剂对照研究,S.Coccheri,及意大利协作组,50,伟素产品知识舒洛地特,伟素,相匹配安慰剂,肌注,600 LSU/,天，,20,天,随后口服,1000 LSU/,天,6,个月,双盲条件下,药物治疗方案,51,伟素产品知识舒洛地特,主要中止点,治疗结束时无痛行走距离是基线的,2,倍,52,伟素产品知识舒洛地特,次要中止点,最大行走距离增加到,2,倍,无痛和最大行走距离的持续时间也延长到,2,倍,53,伟素产品知识舒洛地特,无痛行走,(PFWD),和最大行走距离,(MWD),增长到,2,倍的病人比例,(,95%CI),ITT,人群,pp,人群,23.8%,9.1%,29.0%,6.5%,10.2%,26.2%,25.9%,6.3%,54,伟素产品知识舒洛地特,p=0.001,100,150,200,250,300,350,400,0,1,2,3,4,5,6,7,治疗时间（月）,伟素,安慰剂,无痛行走距离,PFWD,伟素组,PFWD,平均增加了,83.2 8.6,米,(,比基线增加,+64.7%),安慰剂组平均增加了,36.7 6.2,米,(,比基线增加,+29.9%),距离（米）,55,伟素产品知识舒洛地特,最大行走距离,MWD,伟素组,MWD,平均增加了,142.315.8,米,(,比基线增加,+76.0%),安慰剂组平均增加了,54.58.4,米,(,比基线增加,+27.9%),p=0.001,距离（米）,治疗时间（月）,56,伟素产品知识舒洛地特,血浆纤维蛋白原,伟素组治疗结束后纤维蛋白原平均降低了,31.9,8.8 mg/dl,安慰剂组平均上升了,30.2,10.0 mg/dl,p=0.001,57,伟素产品知识舒洛地特,研究总结,随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验,286名,PAOD,病人，伟素组143名，安慰剂组143名,60,0LSU（1,支）肌注20天，100,0 LSU,口服6个月（2粒,500 LSU Bid）,达到无痛行走治疗率，伟素组23.8%，安慰剂组9.1%，,P=0.001,无痛行走距离，伟素组增加了,83.28.6,米，安慰剂组增加了,36.76.2,米，,P=0.001,总行走距离，伟素组增加了,142.3 15.8,米，安慰剂组增加了,54.58.4,米，,P 350,mg/dl),参数 因子,VII,抗原,=,临床,GBS,运动恢复=,参数智力恢复=,情感恢复=,统计学显著降低,2,个月治疗后,4,个月治疗后,伟素,己酮可可碱,*,*,*,*,急性感染性多发性神经炎（吉兰-巴雷综合征，,GBS）,75,伟素产品知识舒洛地特,伟素,和,己酮可可碱,治疗血管性痴呆,4个月及6个月神经心理评分(平均值,SEM),Sdx=46,名,伟素组,Ptx=40,名,己酮可可碱,*,对比,t0，P 0.01,简易智力状态检查,MMSESdx 17.6 0.4 -20 0.6,Ptx 18 04 -20 0.4,t,0,t,4,G.B.S.,评分,运动恢复,Sdx 1.64 0.14 1.58*0.14 1.54*0.16,Ptx 1.59 0.13 1.53 0.14 1.46 0.17,t,6,智力恢复,Sdx 2.06 0.09 1.88*0.09 1.79*0.10,Ptx 1.98 0.08 1.95 0.10 1.87 0.12,情感恢复,Sdx 2.10 0.12 1.88*0.12 1.76*0.12,Ptx 1.89 0.10 1.90 0.10 1.75 0.11,76,伟素产品知识舒洛地特,急性心梗发生后1年内伟素预防,心血管疾病,前瞻性，多中心，随机对照试验,Condorelli M.et al.J Am Coll Cardiol 1994,伟素,组,+,常规治疗,600 LSU i.m./,天,口服,1000 LSU/,天,1,个月,11,个月,常规治疗,伟素,组,S,对照组,C,77,伟素产品知识舒洛地特,死亡、心梗复发、左心室栓塞试验结果,死亡 140 (7.1)97 (4.8)320.05(0.0022),心梗复发 90 4.6 66 3.3 280.05(0.0351),左心室栓塞 25 1.3 12 0.6 530.05(0.0266),因子,对照组,(n=1,970),No.(%),伟素组,(n=2,016),No.(%),危险降低,%PP(,值),78,伟素产品知识舒洛地特,主要目标科室及适应症,肾内科,内分泌科,老干科,血管外科,其他：心内科、神经科,糖尿病肾病,糖尿病视网膜病变,糖尿病足,下肢动脉闭塞性疾病,静脉功能不全,深静脉血栓,膜性肾病,眩晕症,下肢静脉曲张,79,伟素产品知识舒洛地特,肾内科的推广,推广要点,关键信息,伟素因为独特的降蛋白尿及抗血栓形成机制，全面改善糖尿病微血管病变进展，有效改善糖尿病肾病及非糖尿病肾病引起的蛋白尿,伟素可以修复肾小球基底膜的结构及电荷屏障,降低蛋白尿的排泄,伟素抑制,TGFB,的过度表达，减轻肾小球硬化,伟素通过全面安全的抗血栓作用，改善糖尿病肾病的高凝状态，延缓疾病的进展,80,伟素产品知识舒洛地特,内分泌科的主要推广要点,推广要点,关键信息,伟素是具有血管内皮保护作用的药物，可以针对糖尿病微循环并发症的病因学进行治疗的药物，因此是治疗的首选药物。,伟素可以修复肾小球基底膜的结构及电荷屏障,降低蛋白尿的排泄,伟素抑制,TGFB,的过度表达，减轻肾小球硬化及视网膜血管硬化，减少渗出,伟素通过全面安全的抗血栓作用，改善糖尿病肾病的高凝状态，延缓疾病的进展,改善血液流变学，降低纤维蛋白元水平,81,伟素产品知识舒洛地特,血管外科推广要点,推广要点,关键信息,伟素是第一种能够同时针对血栓形成的多个环节，进行病因学治疗的药物，适用于有血栓形成危险的所有血管疾病，是长期抗血栓治疗的首选药物,伟素的成分就是组成血管内皮的,GAG,；,针剂能够尽快提高药物在靶组织的浓度，胶囊方便患者长期治疗；,无需监测凝血指标，使用安全；没有药物相互作用，方便患者长期治疗。,推广要点,关键信息,伟素是第一种能够同时针对血栓形成的多个环节，进行病因学治疗的药物，适用于有血栓形成危险的所有血管疾病，是长期抗血栓治疗的首选药物,伟素的成分就是组成血管内皮的,GAG,；,针剂能够尽快提高药物在靶组织的浓度，胶囊方便患者长期治疗；,无需监测凝血指标，使用安全；没有药物相互作用，方便患者长期治疗。,82,伟素产品知识舒洛地特,正在进行中的适应症,PAOD,CVI,DVT,DF,DR,DN,TIA,PULMONARY EMBOLISM,CVD,VERTIGO,Retinal vein occlusion,Cechia,Filippine,Italy-riccardint,Korea,Malaysia,Nolonia,Portogallo,Romania,Russia,Slovacchia,Tailand,Tunisia,Venezuela,CHINA,83,伟素产品知识舒洛地特,谢谢！,84,伟素产品知识舒洛地特,