第三十八章抗菌药物概论.ppt

单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,Fast forward 73 yearsantibiotic development is dying,1,83,-87,2,3,consumption,Usage,rate,Ministry of health data,Surgical,patients,prophylaxis of,aseptic operation,6,一、抗菌药物的常用术语,7,Chemotherapy,化学治疗,对所有病原体（包括细菌和其他微生物、寄生虫）及肿瘤细胞所致疾病的药物治疗,Antimicrobial drug,抗微生物药,概念,用于治疗病原微生物所致感染性疾病的药物，抑制或杀灭病原体,而对人体细胞几乎没有损害，,包括抗菌药、抗真菌药、抗病毒药,8,Antibacterial drugs,抗菌药,术语,由微生物（细菌、真菌、放线菌属）产生的能杀灭或抑制其他微生物的物质，包括天然抗生素和人工半合成抗生素,Antibiotics,抗生素,能抑制或杀灭细菌的药物，包括抗生素、人工合成药物,9,病原体,抗菌药,抗病原体作用,耐药性,抗病能力,致病作用,不良反应,体内过程,机 体,10,理想的药物,对细菌高度选择性,对人体无毒或毒性低,不易产生耐药性,很好的药代动力学特点,强效、速效、长效,使用方便、便宜,11,抗菌作用（,Antibacterial action,）,抗菌谱,（,Antibacterical spectrum,）,抗菌范围,窄谱,(narrow spectrum),：谱窄，如异烟肼,广谱,(broad spectrum),：谱广，如四环素、氯霉素,G+,G-,Tub,衣,支,立,12,药物的抑菌与杀菌还,和药物的浓度及作用时间,等因素有关,抑菌药（,bacteriostatics,）,四环素、红霉素等,杀菌药,(bactericidals),青霉素类、头孢菌素类、,氨基苷类、氟喹诺酮类等,13,抗菌活性：,药物抑制或杀灭微生物的能力,测定方法：,体外：,MIC,能抑制培养基内细菌的最低浓度,MBC,能杀灭培养基内细菌的最低浓度,体内：,化学实验性治疗,14,化疗指数,(chemotherapeutic index,CI),LD,50,/ED,50,或,LD,5,/ED,95,临床价值,CI,药物治疗效果,对机体的毒性,安 全 度,15,定义,将细菌暴露于浓度高于,MIC,的某种抗菌药后,再去除培养基中的抗菌药,去除抗菌药后的一定时间范围内,(,常以小时计,),细菌繁殖不能恢复正常,这种现象称为抗菌后效应或抗生素后效应,浓度依赖性,抗菌后效应（,post-antibiotic effect,PAE),16,首次接触效应（,first expose effect),定义,抗菌药物初次与细菌接触时有强大的抗菌效应，再度或连续接触时效应减弱或不明显增强，一定时间间隔后会再出现,氨基糖苷类,17,二、抗菌药作用机制,(Mechanism of antibacterial agents),18,抗菌药物的作用机制,19,N-,乙酰胞壁酸前体,N-,乙酰胞壁酸,消旋酶,合成酶 粘肽合成酶,N-,乙酰胞壁酸 直链十肽 粘肽,五肽复合物,脂载体,二糖复合物,抑制细菌细胞壁的合成,胞浆内 胞浆膜 细胞壁,磷霉素,环丝氨酸,万古霉素,杆菌肽,-,内酰胺类,20,影响胞浆膜通透性,氨基苷,类抗菌药,多粘菌素,多烯类,抗真菌药,咪唑类,抗真菌药,通过,离子吸附,作用,与,G,-,菌,胞浆膜,磷脂,结合,与,真菌,胞浆膜,固醇,类物质结合,抑制,真菌,胞浆膜麦角,固醇,合成,21,人与细菌的核蛋白体不同：,细菌：,70S 50S,（原核细胞）,30S,人：,80S 60S,（真核细胞）,40S,细菌蛋白质的合成：起始复合物的形成,肽链延伸,终止、释放,抑制蛋白质合成,22,氨基苷类,氨基苷类,氨基苷类,四环素类,大环内酯类,氯霉素类,林可霉素类,氨基糖苷类：,抑核蛋白体,70S,始动复合物,的生成,与核蛋白体,30S,的,P10,蛋白结合,翻译错误,阻止释放因子与核糖体结合,抑制蛋白质的释放,23,氨基苷类 影响蛋白质合成全过程,四环素类 通过与,30S,核糖体亚基结合,氯霉素类,林可霉素类 通过与,50S,核糖体亚基结合,大环内酯类 抑制移位,24,谷氨酸 食物,+,二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶,二氢蝶啶 二氢叶酸 四氢叶酸,+,对氨苯甲酸 一碳单位,(PABA),核酸合成,影响叶酸代谢,磺胺,砜类,对氨水杨酸,甲氧苄啶,甲氨蝶啶,乙胺嘧啶,25,喹诺酮类,抑制,DNA,回旋酶 复制受阻,DNA,合成,利福平,抑制依赖,DNA,的,RNA,多聚酶转录受阻,mRNA,抑制核酸合成,26,三,.,耐药性,(resistance),27,Why so much,r,esistance?,How to correctly use these antibacterial?Give the newest?,-No matter anything.Give the most expensive?,Economy push.,New medicines still can,t catch up with the resistance,28,MRSA,methicillin resistant staphylococcus aureus,29,定义：细菌对抗生素不敏感的表现,分类：,天然（固有）：青霉素对,G,肠道杆菌无效,获得：金葡菌对青霉素耐药,突变耐药性垂直传播,质粒介导，改变代谢途径的耐药性,耐药性（,Resistance,）,30,机 制：,1,产生灭活酶,（,1,）,水解酶,：,b,-,内酰胺酶水解青霉素或头孢菌素的,b,-,内酰胺环,（,2,）,钝化酶,：,催化某些基团,结合,到抗生素的,OH,、,NH,2,上，使之失去抗菌活性，如,G,杆菌对氨基苷类耐药,31,灭活酶,32,机 制：,2,抗菌药物作用靶位改变：,（,1,）由于改变了细胞内膜上,与抗生素结合部位的靶蛋白,-,药物与靶位亲和力：,肺炎球菌,（,2,）细菌与抗生素接触之后,产生一种新靶蛋白：不能识别,耐甲氧西林的金葡菌产生,PBP2a,（,MRSA,）,（,3,）靶蛋白数量的增加：,即使药物存在时仍有足够量的靶蛋白可以维持细菌的正常形态和功能，导致细菌继续生长、繁殖，对抗菌药物产生耐药性,多重耐药性：肠球菌对,b,-,内酰胺类,33,机 制：,3,改变,细菌外膜通透性：,细菌细胞膜存在特异通道与非特异通道，当通道的通透性耐药。,（,1,）细菌孔道蛋白质数目、组成、功能改变：,如,G,杆菌对氨基苷类耐药,（,2,）产生新的蛋白质堵塞孔道：,如细菌对四环素耐药,4,主动流出系统活性,34,耐药基因的转移方式,1,突变（,mutation,）：,使蛋白质的结构变化，改变靶位、转运蛋白、灭活酶的表达，产生耐药性。,2,转导（,transduction,）：,噬菌体上带有耐药基因，,转染其它细菌，并传递给后代,。,3,转化（,transformation,）：,细菌将环境中的,游离,DNA,（来自其它细菌）掺进敏感细菌的,DNA,中，使其表达的蛋白质发生部分的改变。,肺炎球菌耐青霉素，产生不同的青霉素结合蛋白，使亲和力降低。,4,接合（,conjugation,）：,细胞间通过性菌毛或,桥接进行基因传递,的过程。,是,耐药扩散的极其重要的机制,之一,35,第四节 抗菌药物合理应用原则,正确地诊断,是合理应用抗菌药地基础,分析病原与抗菌药物的相互关系,分析病原与机体的相互关系,分析抗菌药与机体的关系,根据感染疾病发生发展规律和致病菌耐药地可能性，制定方案,疾病,感染,病毒和真菌,细菌,那些（种）细菌,原因不明,药敏试验,选用敏感药,严重,按经验治疗,36,抗菌药物的联合应用,目的,1,疗效,2,延迟或耐药菌出现,3,扩大抗菌范围,4,各药剂量不良反应,适应症,1.,病因未明的严重感染,扩大抗菌谱,2.,单一药物不能控制的混合感染,扩大抗菌谱,3.,单一药物不能控制的严重感染,提高疗效,4.,为了减少各药单独使用剂量,减轻不良反应,5.,当需要长期用药,防耐药性,37,抗菌药物的联合应用,联合用药的可能效果,第,I,类繁殖期杀菌剂,:,青霉素类和头,孢,菌素类,第,类静止期杀菌剂,:,氨基糖,苷,类和多粘菌素类,第,类速效抑菌剂,:,四环素类、大环内,酯,类和氯霉素,第,类慢效抑菌剂,:,磺,胺,类,协同,(I+,),拮抗,(I+,),相加,(,十,),十,),无关或相加,(I+,),38,病毒感染,：,除非继发感染，否则不应该使用抗菌药物,病因或发热原因不明,：,除非继发感染，否则不宜使用，,抗菌药物可以掩盖典型的临床症状，,难以检测病原体，从而延误诊断和治疗,局部应用：,除非局部感染，必须用药，否则会引起细菌耐药和变态反应的发生,剂量过小，时间过长，容易产生耐药性；,剂量过大，易产生严重的不良反应；,疗程过短，会导致疾病复发或转为慢性感染,常规性使用,广谱,抗菌药或新上市的药物：,易产生耐药,抗菌药物的,不合理应用,39,肾功能减退：,避免使用经肾排泄,避免使用,:,两性霉素,B,、万古霉素、环丝氨酸、氟胞嘧啶、氨基糖苷类和多粘菌素类等,必须应用时,:,根据肾功能减退,减量,或,延长给药间隔,肝功能减退,肝功能严重受损时,：,避免使用经肝脏代谢的药物,减量慎用,:,-,内,酰胺,类、,喹,诺,酮,类,克林霉素、林可霉素等,尽量避免使用,:,红霉素,酯,化物、氨,苄,西林,酯,化物、氯霉素,四环素类、磺,胺,类、利福平、异烟,肼,两性霉素,B,、,酮,康,唑,和咪康,唑,等,其他因素与抗菌药物应用,40,其他,新生儿,:,禁用,氯霉素,灰婴综合征,呋,喃类和磺,胺,类,溶血和核黄瘟,儿童,:,避免使用影响生长发,育,的药物,四环素、氟,喹,诺,酮,类,孕妇及哺乳期妇女,:,应十分谨慎,孕妇禁用,:,四环素类、氯霉素、依托红霉素、氨基糖,苷,类、氟,喹,诺,酮,、磺,胺,类等。,其他因素与抗菌药物应用,41,谢谢！,